BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA

BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA 1

VETENSKAPLIG SAMMANFATTNING ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV Bifril/Teoula/Zofepril/Zopranol (se bilaga II) - Effekt CPMP ansåg att en restriktiv indikation för akut framväggsinfarkt inte förefaller lämplig eftersom det i huvudsak är en sjukdom och det kommer att vara svårt och ovanligt för den som skriver ut läkemedel att välja läkemedel avhängigt av den akuta hjärtinfarktens lokalisation.. Bortsett från detta, bör indikationen spegla den population som undersökts, dvs. hemodynamiskt stabila patienter, men som inte lämpar sig för trombolys. I avdelningen Farmakodynamiska egenskaper i produktresumén (del 5.1) skall de uppgifter som stöder denna indikation sammanfattas och det skall nämnas att de erhållits från patienter med framväggsinfarkt som inte fått trombolysbehandling. Således ansåg CPMP att uppgifterna tyder på att tidig behandling med zofenopril efter en akut myokardinfarkt hos patienter med akut myokardinfarkt med eller utan tecken och symptom på hjärtsvikt och som är hemodynamiskt stabila, men inte lämpar sig för trombolys, är säker och ger följande fördelar: - Den minskar allvarlig hjärtsvikt och/eller död på kort sikt. - Den förbättrar överlevnaden på ett år. SKÄL FÖR ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA Med beaktande av följande: - Indikationen skall inte begränsas till ett visst topografiskt läge hos hjärtinfarkten. - Utöver ovanstående skall indikationen spegla tillgängliga uppgifter som skall sammanfattas i del 5.1 i produktresumén. CPMP har förordat ändringen i produktresuméerna. Produktresumén för Bifril/Teoula/Zofepril/Zopranol återfinns i bilaga III (se bilaga II). 2

BILAGA II LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES 3

BILAGA II Medlemsst at Innehavare av godkännande för försäljning Namn Styrk a Österrike M.I.O.L. S.A. 6 Bifril 7,5 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Läkemedelsf orm Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Administreringssä tt Förpackning (PVDC/PVC/aluminiu (PVDC/PVC/aluminiu (PVDC/PVC/aluminiu (PVDC/PVC/aluminiu Förpacknin gsstorlek 12 48 14 28 12 14 28 14 28 6 M.I.O.L. S.A.: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1 Avenue de la Gare L-1611 Luxemburg 4

Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Österrike M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 5 56 14 28 56 14 28 48 14 28 14 28

Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 56 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 14 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 28 Belgien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 56 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 12 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 48 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 14 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 28 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 15 12 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 15 14 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 15 28 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 30 14 6

Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Danmark M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 28 56 14 28 56 12 48 14 28 12 14 7

Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Finland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 8 28 14 28 56 14 28 56 12 48 14 28

Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 15 12 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 15 14 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 15 28 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 30 14 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 30 28 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 30 56 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 60 14 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 60 28 Frankrike M.I.O.L. S.A. Teoula 60 56 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 30 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 50 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 100 9

Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 50 (enhetsdos) 30 50 100 50 (enhetsdos) 30 50 100 50 (enhetsdos) 30 50 10

Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Tyskland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Menarini Hellas S.A. 7 Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 Zofepril Zofepril Zofepril Zofepril 15 15 15 30 100 50 (enhetsdos) 12 48 14 28 12 14 28 14 7 Menarini Hellas S.A.: Constantinoupoleos & Dambergis, 7 GR-10455, Aten, Grekland 11

Grekland Menarini Hellas Zofepril 30 28 S.A. Grekland Menarini Hellas Zofepril 30 56 S.A. Grekland Menarini Hellas Zofepril 60 14 S.A. Grekland Menarini Hellas Zofepril 60 28 S.A. Grekland Menarini Hellas Zofepril 60 56 S.A. Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 12 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 48 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 14 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 28 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 12 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 14 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 15 28 12

Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Irland M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Italien Italien Italien Italien Menarini Industrie Sud Srl 8 Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 Zofepril 7,5 14 28 56 14 28 56 12 48 14 28 8 Menarini Industrie Sud Srl: Via Campo di Pile, IT-67100, L Aquila, Italien 13

Italien Menarini Zofepril 15 12 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 15 14 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 15 28 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 30 14 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 30 28 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 30 56 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 60 14 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 60 28 Industrie Sud Srl Italien Menarini Zofepril 60 56 Industrie Sud Srl Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 14 Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 28 Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 48 14

Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Zopranol 15 Zopranol 15 Zopranol 15 Zopranol 30 Zopranol 30 Zopranol 30 Zopranol 30 Zopranol 60 56 56 (enhetsdos) 14 28 56 56 (enhetsdos) 14 28 56 56 (enhetsdos) 14 15

Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Luxemburg M.I.O.L. S.A. Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 Zopranol 60 Zopranol 60 Zopranol 60 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 16 28 56 56 (enhetsdos) 12 48 14 28 12 14 28 14

Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 28 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 56 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 14 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 28 Portugal M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 56 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 12 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 48 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 14 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 28 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 12 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 14 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 28 17

Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 Spanien M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 15 14 28 56 14 28 56 12 48 14 28 12 18

Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 15 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 30 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Sverige M.I.O.L. S.A. Bifril 60 Nederländer na Nederländer na Nederländer na M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 19 14 28 14 28 56 14 28 56 15 30 50 (enhetsdos)

Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Nederländer na Förenade kungariket Förenade kungariket M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 20 Förenade M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 14 15 30 50 (enhetsdos) 15 30 50 (enhetsdos) 15 30 50 (enhetsdos) 12 48

kungariket Förenade kungariket M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket Förenade kungariket M.I.O.L. S.A. Bifril 15 M.I.O.L. S.A. Bifril 15 M.I.O.L. S.A. Bifril 15 M.I.O.L. S.A. Bifril 30 M.I.O.L. S.A. Bifril 30 M.I.O.L. S.A. Bifril 30 M.I.O.L. S.A. Bifril 60 M.I.O.L. S.A. Bifril 60 M.I.O.L. S.A. Bifril 60 28 12 14 28 14 28 56 14 28 56 21

BILAGA III ÄNDRAD PRODUKTRESUMÉ FÖR REFERENSMEDLEMSSTATEN 22

1. LÄKEMEDLETS NAMN BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 filmdragerad 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 tablett innehåller 7,2 zofenopril som 7,5 zofenoprilkalcium. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 : Vita runda filmdragerade tablettter med konvexa ytor 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. Terapeutiska indikationer Hypertoni BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL är indicerat för behandling av mild till måttlig essentiell hypertoni. Akut hjärtinfarkt BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL är indicerat för behandling, initierad inom de första 24 timmarna, av patienter med akut hjärtinfarkt med eller utan tecken eller symptom på hjärtsvikt och som är hemodynamiskt stabila och ej har fått trombolysbehandling. 4.2. Dosering och administreringssätt BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL kan tas före, tillsammans med eller efter måltid. Dosen måste justeras efter terapisvar. Hypertoni Behovet av dostitrering ska bestämmas genom blodtrycksmätning strax före nästa dos. Dosjustering bör ske med fyra veckors intervall. Patienter utan hypovolemi eller saltdepletion: Behandling ska inledas med 15 en gång dagligen och titreras upp för att nå optimal blodtryckskontroll. Normal underhållsdos är 30 en gång dagligen. Den maximala dosen är 60 dagligen, fördelat på en eller två doser. Om tillfredställande effekt ej uppnås kan andra blodtryckssänkande medel, som t ex diuretika, läggas till. 23

Patienter med misstänkt hypovolemi eller saltdepletion: Blodtrycksfall kan inträffa vid första dosen hos högriskpatienter (se varningar och försiktighetsmått). Då terapi med ACE-hämmare inleds krävs korrigering av salt- och/eller vätskebrist, utsättande av pågående diuretikabehandling 2-3 dagar i förväg och en startdos på 15 dagligen. Om detta ej är möjligt ska startdosen vara 7,5 dagligen. Patienter med hög risk för allvarlig akut hypotension ska övervakas noggrant, helst inneliggande, ända tills den maximala effekten av en given startdos kan förväntas och vid varje dosökning av ACE-hämmare och/eller diuretika. Detta gäller även patienter med angina pectoris eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett alltför kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär insult. Dosering för patienter med nedsatt njurfunktion och dialys: Hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance >45 ml/min) kan samma doseringsregim användas som för patienter med normal njurfunktion. Patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <45 ml/min) ska ges halva den terapeutiska dosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL, men dosen kan fortfarande administreras en gång dagligen. Startdosen och doseringsregimen för BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL för hypertonipatienter med dialys ska motsvara en fjärdedel av dosen för patienter med normal njurfunktion. Nya kliniska fynd visar en hög incidens av anafylaktoida reaktioner hos patienter som står på ACE-hämmare under hemodialys med high-flux dialysmembran eller under LDL-aferes (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). Dosering för äldre: För äldre med normal kreatininclearance krävs ingen dosreduktion. För äldre med reducerad kreatininclearance (mindre än 45 ml/min) rekommenderas halva den dagliga dosen. Kreatininclearance kan uppskattas utifrån serumkreatinin med hjälp av följande formel: Clearance Kreatinin (ml/min) = (140 - ålder) x vikt (kg) Serumkreatinin (/dl) x 72 Ovanstående metod ger kreatininclearance för män. För kvinnor multipliceras det framräknade resultatet med 0.85. Dosering vid nedsatt leverfunktion: För hypertonipatienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning ska startdosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vara hälften av dosen för patienter med normal leverfunktion. Hos hypertonipatienter med svår leverfunktionsnedsättning är BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL kontraindicerat. Barn: Säker och effektiv av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL hos barn är ej dokumenterad. Därför ska BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ej ges till barn. Akut hjärtinfarkt Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör inledas inom 24 timmar efter att symptom på akut hjärtinfarkt först uppträder. Behandlingen bör fortsätta i sex veckor. 24

Rekommenderad dosering: Dag 1 och 2: 7,5 var 12:e timme. Dag 3 och 4: 15 var 12:e timme. Från dag 5: 30 var 12:e timme. Om det systoliska blodtrycket är lågt ( 120 mmhg) vid behandlingsstart eller under de första 3 dagarna efter hjärtinfarkten bör den dagliga dosen ej ökas. Vid hypotension ( 100 mmhg) kan behandlingen fortsätta med den dos som tidigare tolererats. Vid allvarlig hypotension (systoliskt blodtryck lägre än 90 mmhg vid två på varandra följande mättillfällen med minst 1 timme emellan) ska behandlingen med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL avbrytas. Efter 6 veckors behandling måste re-evaluering ske och behandlingen bör avbrytas hos patienter utan tecken på vänsterkammardysfunktion eller hjärtsvikt. Om tecken på detta föreligger kan behandlingen fortsätta under längre tid. Patienterna bör också ges lämplig standardterapi såsom nitrater, acetylsalicylsyra eller betareceptorblockerare. Dosering till äldre patienter: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör användas med försiktighet vid hjärtinfarkt hos patienter över 75 års ålder. Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion eller dialys: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller som undergår dialys har inte fastställts. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör därför inte ges till dessa patienter. Dosering till patienter med nedsatt leverfunktion: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts och läkemedlet bör därför inte ges till dessa patienter. 4.3. Kontraindikationer Överkänslighet mot zofenoprilkalcium eller andra ACE-hämmare. Angioneurotiskt ödem vid tidigare behandling med ACE-hämmare. Ärftligt/idiopatiskt angioödem. Svår leverfunktionsnedsättning. Graviditet. Amning. Fertila kvinnor såvida inte effektivt antikonceptionsmedel används. Bilaterala njurartärstenoser eller unilateral njurartärstenos vid endast en njure. 4.4. Varningar och försiktighetsmått Hypotension: Liksom andra ACE-hämmare kan BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL orsaka ett betydande blodtrycksfall framför allt efter första dosen. Symptomatisk hypotension är ovanlig hos patienter med okomplicerad hypertoni. Sannolikheten är större hos patienter med hypovolemi på grund av diuretikaterapi, saltfattig kost, dialys, diarré eller kräkningar. Denna typ av reaktion har huvudsakligen rapporterats hos patienter med svår hjärtsvikt med eller 25

utan samtidig njurfunktionsnedsättning. Detta gäller även patienter som använder loopdiuretika i hög dos, och patienter med hyponatremi eller funktionell njurfunktionsnedsättning. Behandling av dessa patienter bör inledas under noggrann medicinsk övervakning, helst inneliggande, med låga doser och försiktig dostitrering. Om möjligt ska diuretikabehandling tillfälligt utsättas då terapi med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL inleds. Denna försiktighetsåtgärd gäller även för patienter med angina pectoris eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan resultera i hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär insult. Vid ett eventuellt blodtrycksfall ska patienten placeras i liggande ställning. Vätsketillförsel med intravenös koksaltlösning kan erfordras. Om blodtrycksfall inträffar efter första dosen utesluter detta ej fortsatt försiktig dostitrering av läkemedlet efter adekvat behandling. Hypotension vid akut hjärtinfarkt: Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL får inte initieras vid akut hjärtinfarkt om risk för ytterligare allvarlig cirkulatorisk nedsättning föreligger vid behandling med vasodilaterande medel. Detta gäller patienter med systoliskt blodtryck på <100 mmhg eller kardiogen shock. Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL av patienter med akut hjärtinfarkt kan leda till allvarlig hypotension. Vid bestående hypotension (systoliskt blodtryck <90 mmhg i mer än 1 timme) bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL sättas ut. Hos patienter med allvarlig hjärtsvikt efter en akut hjärtinfarkt bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ges endast om patienten är hemodynamiskt stabil. Hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Läkemedlet bör därför inte ges till dessa patienter. Äldre: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör användas med försiktighet vid hjärtinfarkt hos patienter över 75 års ålder. Patienter med renovaskulär hypertoni: Behandling med ACE-hämmare av patienter med renovaskulär hypertoni och samtidig bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos, om endast en njure föreligger, innebär ökad risk för svår hypotension och njursvikt. Diuretikabehandling kan vara en bidragande faktor. Försämring av njurfunktionen kan ske vid små förändringar i serumkreatinin även hos patienter med unilateral njurartärstenos. Om behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL anses absolut nödvändig bör denna inledas på sjukhus under noggrann medicinsk övervakning med låga doser och försiktig dostitrering. Diuretikabehandling bör utsättas temporärt då terapi med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL inleds och njurfunktionen bör noggrant följas under de första behandlingsveckorna. Patienter med nedsatt njurfunktion: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom de kräver reducerade doser. Noggrann kontroll av njurfunktionen under behandling bör utföras efter behov. Njursvikt har rapporterats i samband med ACE-hämmare, huvudsakligen hos patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom inklusive njurartärstenos. Vissa patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom har 26

utvecklat ökade koncentrationer av urea och kreatinin i blodet speciellt vid samtidig diuretikabehandling. Det kan bli nödvändigt att reducera dosen av ACE-hämmaren och/eller sätta ut diuretikabehandlingen. Noggrann kontroll av njurfunktionen under de första behandlingsveckorna rekommenderas. Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts. Om hjärtinfarkt och njurfunktionsnedsättning föreligger (serumkreatinin 2,1 /dl och proteinuri 500 /dag) bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL inte användas. Dialyspatienter: Patienter som genoår dialys med high-flux polyakrylnitrilmembran och behandlas med ACE-hämmare utvecklar ofta anafylaktoida reaktioner, som t ex ansiktssvullnad, flush, hypotension och dyspné, inom några minuter efter start av hemodialys. Därför rekommenderas av alternativa dialysmembraner eller ett alternativt antihypertensivt läkemedel. Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter som undergår hemodialys har inte fastställts. Läkemedlet bör därför inte användas till dessa patienter. Patienter med LDL-aferes: Patienter som behandlas med en ACE-hämmare och genoår LDL-aferes med dextransulfat kan utveckla anafylaktoida reaktioner liknande dem hos patienter som genoår hemodialys med high-flux membran (se ovan). Därför rekommenderas att ett preparat från en annan klass av antihypertensiva läkemedel används hos dessa patienter. Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering eller efter insektsbett: I sällsynta fall har patienter som behandlats med ACE-hämmare under desensibilisering eller efter insektsbett utvecklat livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom att temporärt sätta ut ACE-hämmaren inför varje desensibilisering. Njurtransplantation: Erfarenhet av behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL hos patienter som nyligen genoått njurtransplantation saknas. Primär aldosteronism: Patienter med primär aldosteronism kan generellt sett inte förväntas svara på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte av denna produkt. Angioödem: Angioödem som omfattar ansikte, extremiteter, läppar, slemhinnor, tunga, glottis och/eller larynx kan inträffa hos patienter behandlade med ACE-hämmare. Detta är vanligast under de första behandlingsveckorna. Allvarligt angioödem kan dock i sällsynta fall utvecklas efter långtidsbehandling med ACE-hämmare. Behandling med ACE-hämmare ska i dessa fall omedelbart utsättas och ersättas med en annan typ av läkemedel. Angioödem som omfattar tunga, glottis eller larynx kan orsaka dödsfall. Akut behandling bör ges, inklusive, men ej nödvändigtvis begränsat till, omedelbar subkutan injektion av adrenalin i lösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml) eller långsam intravenös injektion av adrenalin 1 /ml (vilken ska spädas enligt instruktion) med noggrann kontroll av EKG och blodtryck. Patienten 27

bör observeras inneliggande i minst 12-24 timmar, och bör ej skrivas ut förrän symptomen fullständigt har försvunnit. Hosta: Under behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL kan en torr och ickeproduktiv hosta förekomma. Hostan försvinner då BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL utsätts. Hyperkalemi: Hyperkalemi kan uppträda under behandling med ACE-hämmare, framför allt då nedsatt njurfunktion och/eller hjärtsvikt föreligger. Kaliumtillskott eller kaliumsparande diuretika kan generellt ej rekommenderas då de leder till signifikanta ökningar av plasmakalium. Om en dylik kombination anses nödvändig ska serumkalium följas regelbundet. Kirurgi/anestesi: ACE-hämmare kan orsaka hypotension och även hypotensiv chock hos patienter som genoår omfattande kirurgi eller under anestesi. Om det ej är möjligt att sätta ut ACEhämmaren bör det noggrant kontrolleras att plasmavolymen upprätthålls. Aortastenos/hypertrofisk kardiomyopati: ACE-hämmare bör användas med försiktighet hos patienter med obstruktion av vänster kammares utflöde. Neutropeni/Agranulocytos: Risken för neutropeni verkar vara dos- och typrelaterad och är beroende av patientens kliniska status. Neutropeni förekommer sällan i okomplicerade fall men kan inträffa hos patienter med någon grad av njurfunktionsnedsättning framför allt i samband med vaskulär bindvävssjukdom (t ex systemisk lupus erythematosus, sklerodermi) och terapi med immunosupprimerande medel. Neutropenin är reversibel efter utsättande av ACE-hämmaren. Psoriasis: ACE-hämmare ska användas med försiktighet hos patienter med psoriasis. Proteinuri: Proteinuri kan förekomma, särskilt hos patienter med en redan nedsatt njurfunktion eller vid relativt höga doser av ACE-hämmare. 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Undvik samtidigt intag Kaliumsparande diuretika eller kaliumtillskott: ACE-hämmare minskar diuretikaindicerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till signifikanta ökningar av serumkalium. Om samtidig är indicerad på grund av konstaterad hypokalemi bör försiktighet iakttagas och serumkalium följas regelbundet. Iaktta försiktighet Diuretika: Patienter som står på diuretika, särskilt vid samtidig hypovolemi och/eller saltdepletion, kan riskera ett kraftigt blodtrycksfall då terapi med ACE-hämmare inleds. 28

Risken för hypotensiva reaktioner kan minskas genom att inleda terapin med lägre doser av ACE-hämmaren. Dosökningar ska göras med försiktighet. Litium: Samtidig behandling med ACE-hämmare kan minska utsöndringen av litium. Litiumnivåer i serum bör följas regelbundet. Anestetika: ACE-hämmare kan förstärka den hypotensiva effekten av vissa anestetika. Narkotiska läkemedel / Antipsykotika: Postural hypotension kan förekomma. Antihypertensiv behandling: Betablockerare, alfablockerare och diuretika kan öka ACEhämmarens hypotensiva effekt. Cimetidin: Kan ge ökad risk för hypotensiv reaktion. Ciklosporin: Ökad risk för njurfunktionsnedsättning då ACE-hämmare används samtidigt. Allopurinol: Ökad risk för överkänslighetsreaktioner då ACE-hämmare används samtidigt. Data från andra ACE-hämmare indikerar en ökad risk för leukopeni vid samtidig. Insulin eller orala antidiabetika: Ökad risk för hypoglykemi då ACE-hämmare används samtidigt. Hemodialys med high-flux dialysmembran: Ökad risk för anafylaktoida reaktioner då ACEhämmare används samtidigt. Cytostatiska eller immunosuppressiva läkemedel, systemiska kortikosteroider eller prokainamid: Samtidig med ACE-hämmare kan öka risken för leukopeni. 29

Att beakta NSAID: NSAID kan minska ACE-hämmarens blodtryckssänkande effekt. Dessutom har en additiv effekt av NSAID och ACE-hämmare på ökningen av serumkalium, under det att njurfunktionen kan försämras, visats. Dessa effekter är i princip reversibla, och uppkommer framför allt hos patienter med försämrad njurfunktion. Antacida: Minskar ACE-hämmarens biotillgänglighet. Sympatikomimetika: Kan minska ACE-hämmarens antihypertensiva effekt. Alkohol: Ökar den blodtryckssänkande effekten. Föda: Kan minska absorptionshastigheten, men ej den totala absorptionen, av zofenoprilkalcium. Övriga läkemedelsinteraktioner Inga direkta kliniska data på interaktioner mellan zofenopril och andra läkemedel som metaboliseras av CYP-enzymer finns tillgängliga. Metaboliska in vitro-studier med zofenopril visar dock inte på någon potentiell interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYPenzymer. 4.6. Graviditet och amning BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL är kontraindicerat vid graviditet och bör ej användas av fertila kvinnor såvida de inte använder effektiv antikonceptionsmetod. Exponering av foster för ACE-hämmare under andra och tredje trimestern har förknippats med neonatal hypotension, njursvikt, missbildningar i ansikte eller skalle och/eller neonatal mortalitet. Oligohydramnios har också rapporterats som tecken på nedsatt njurfunktion hos fostret. Extremitetskontrakturer, kranofaciala missbildningar, hypoplastisk lungutveckling och intrauterin tillväxthämning har rapporterats i samband med oligohydramnios. Spädbarn exponerade in utero för ACE-hämmare ska observeras med avseende på hypotension, oliguri och hyperkalemi. Vid behandling av oliguri måste blodtryck och renal perfusion upprätthållas. Det är okänt om exponering begränsad till första trimestern har negativ inverkan på fosterutvecklingen. Kvinnor som blir gravida under behandling med ACE-hämmare ska informeras om potentiell risk för fostret. Användning under amning: Eftersom zenofrilkalcium utsöndras i bröstmjölk bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ej användas av ammande mödrar. 4.7. Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Det finns inga studier avseende eventuell påverkan av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL på förmågan att framföra motorfordon. Vid bilkörning eller hantering av maskiner bör beaktas att sömnighet, yrsel och trötthet kan förekomma. 30

4.8. Biverkningar De vanligaste biverkningarna, typiska för ACE-hämmare, som uppträdde i kliniska prövningar med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL var följande: Vanliga: Yrsel 3,9%, trötthet 2,6%, huvudvärk 2,4%, hosta 1,2%, illamående/kräkningar 1,2%. Ovanliga: Hudutslag 0,8%, muskelkramper 0,8%, svaghet 0,5%. Följande biverkningar har observerats i samband med behandling med ACE-hämmare: Kardiovaskulära: Svår hypotension har förekommit efter behandlingsstart eller dosökning. Detta förekommer framför allt i vissa riskgrupper (se Varningar och försiktighetsmått). Symptom som yrsel, svaghetskänsla, nedsatt syn, i sällsynta fall med medvetandestörning (synkope), kan förekomma. Enstaka fall av takykardi, palpitationer, arrytmier, angina pectoris, hjärtinfarkt, TIA och cerebral blödning har rapporterats för ACE-hämmare i samband med hypotension. Mycket sällsynta fall av perifera ödem, ortostatisk hypotension och bröstsmärtor har rapporterats. Muskuloskeletala: Sporadiska fall av myalgi och muskelkramper kan inträffa. Njurar: Njurfunktionsnedsättning kan uppstå eller förvärras. Akut njursvikt har rapporterats (se Varningar och försiktighetsmått). Luftvägar: Hosta framkallad av ACE-hämmare har dokumenterats hos ett betydande antal patienter. Sällsynta fall av dyspné, sinuit, rinit, glossit, bronkit och bronkospasm har rapporterats. Behandling med ACE-hämmare har associerats med uppkomst av angioneurotiskt ödem, omfattande ansiktet och orofaryngeala vävnader, hos ett mindre antal patienter. I sällsynta fall har angioneurotiskt ödem omfattande övre luftvägarna orsakat luftvägsobstruktion med dödlig utgång. Gastrointestinala: Sporadiska fall av illamående, buksmärtor, magsmältningsbesvär, kräkningar, diarré, förstoppning och muntorrhet kan förekomma. Enstaka fall av kolestatisk ikterus, hepatit, pankreatit och ileus har beskrivits i samband med ACE-hämmare. Hud: Sporadiska fall av överkänslighets- och allergiska reaktioner kan förekomma, såsom utslag, klåda, urtikaria, erythema multiforme, Steven Johnson s syndrom, toxisk epidermal nekrolys, psoriasisliknande utslag eller håravfall. Dessa reaktioner kan åtföljas av feber, myalgi, artralgi, eosinofili och/eller ökad ANF-titer. Neurologiska: Sporadiska fall av huvudvärk, yrsel, trötthet, i sällsynta fall depression, humörförändringar, sömnbesvär, parestesier, impotens, balansrubbningar, förvirring, öronsusningar, dimsyn och smakrubbningar. Laboratorievärden: Reversibla ökningar av urea i blod och plasmakreatininvärden kan förekomma, framför allt i närvaro av nedsatt njurfunktion, svår hjärtsvikt och renovaskulär hypertoni. Hos ett fåtal patienter har minskningar i hemoglobin, hematokrit, trombocyter och antalet vita blodkroppar rapporterats. Detta inkluderar agranulocytos och pancytopeni. 31

Rapporter om hemolytisk anemi hos patienter med glukos-6-fosfat dehydrogenasbrist förekommer. Ökade serumnivåer av leverenzymer och bilirubin har också rapporterats. Allmänna: I sällsynta fall ökad svettning, flush och miktionsstörningar. 4.9. Överdosering Symptom på överdosering är svår hypotension, chock, stupor, bradycardi, elektrolytrubbningar och njursvikt. Efter intag av en överdos ska patienten noga övervakas, företrädesvis på en intensivvårdsavdelning. Serumelektrolyter och kreatinin ska kontrolleras frekvent. Terapeutiska åtgärder beror på symptomens typ och svårighetsgrad. Om intaget nyligen skett kan åtgärder för att förhindra absorption, såsom ventrikeltömning och administrering av adsorberande medel och natriumsulfat, vidtagas. Vid blodtrycksfall ska patienten placeras i chockposition och behandling med plasma expanders och/eller angiotensin II bör övervägas. Bradykardi eller uttalade vagala reaktioner bör behandlas med atropin. Pacemakerbehandling bör övervägas. ACE-hämmare kan eventuellt avlägsnas från cirkulationen genom hemodialys. Användande av high-flux polyakrylnitrilmembran ska undvikas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiska egenskaper ATC-kod: C09AA De gynnsamma effekterna av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hypertoni och akut hjärtinfarkt förefaller primärt bero på hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Hämning av ACE (Ki 0.4 nm i kaninlunga för argininsalt av zofenoprilat) resulterar i sänkt halt av angiotensin II i plasma, vilket leder till minskad vasokonstriktion och till minskad aldosteronutsöndring. Trots att den senare minskningen är liten kan små ökningar av kaliumhalten i serum förekomma, tillsammans med natrium- och vätskeförlust. Minskad negativ feedback av angiotensin II på reninutsöndringen leder till en ökning av reninaktiviteten i plasma. ACE-aktiviteten i plasma minskar med 53,4% och 74,4% 24 timmar efter enstaka orala doser på 30 respektive 60 zofenoprilkalcium. Hämning av ACE resulterar i en ökad aktivitet av cirkulerande och lokala kallikrein-kininsystem, vilket bidrar till perifer vasodilatation genom aktivering av prostaglandinsystemet. Det är möjligt att denna mekanism bidrar till zofenoprilkalciums blodtryckssänkande effekt och orsakar vissa av biverkningarna. Hos hypertonipatienter leder BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL till en sänkning av liggande och stående blodtryck i ungefär samma utsträckning utan kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen. Genomsnittligt perifert kärlmotstånd tenderar att minska efter administrering av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL. Att uppnå optimal blodtryckskontroll kan kräva flera veckors behandling hos vissa patienter. De antihypertensiva effekterna bibehålls under långtidsterapi. Även då terapin avbryts abrupt ses ingen snabb blodtrycksökning. För närvarande saknas data avseende BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLs effekter på morbiditet och mortalitet hos hypertensiva patienter. 32

Även om antihypertensiva effekter har visats i alla studerade raser så har svarta hypertonipatienter (vanligen en population med låg-reninhypertoni) lägre genomsnittligt svar på monoterapi med ACE-hämmare än icke-svarta patienter. Denna skillnad försvinner vid tillägg av diuretika. Den kliniska effekten som resulterar från tidig av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid ett infarktförlopp kan kopplas till många faktorer såsom reducerade plasmanivåer av angiotensin II (vilket begränsar den ventrikulära ombildningsprocessen som kan påverka överlevnadsprognosen negativt för infarktpatienten), och ökning av plasma/vävnadskoncentrationer av vasodilaterande substanser (prostaglandinkinin-systemet). En randomiserad, placebo-kontrollerad studie med zofenopril har utförts på 1556 patienter med framväggsinfarkt som ej hade fått trombolysterapi. Behandlingen inleddes inom 24 timmar och pågick under 6 veckor. Incidensen av primär kombinerad endpoint (allvarlig hjärtsvikt och /eller död vid 6 veckor) var reducerad hos zofenopril-behandlade patienter (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Efter ett år var överlevnaden högre i zofenopril-gruppen. 5.2. Farmakokinetiska uppgifter Zofenoprilkalcium är en prodrug, eftersom den aktiva hämmaren är den fria sulfhydrylföreningen, zofenoprilat, som bildas genom tioester-hydrolys. Absorption: Zofenoprilkalcium absorberas snabbt och fullständigt vid oral administering och genoår en nästan fullständig omvandling till zofenoprilat, som uppnår maximal plasmakoncentration efter 1,5 timmar efter en oral dos av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL. Kinetiken då enstaka doser adminstreras är linjär över doseringsintervallet 10-80 zofenoprilkalcium och ingen ackumulation sker efter 3 veckors administrering av 15-60 zofenoprilkalcium. Närvaro av föda i magtarmkanalen minskar absorptionshastigheten men ej den totala absorptionen. AUC för zofenoprilat är närmast identiskt vid fasta och efter samtidigt födointag. Distribution: Efter en radioaktivt märkt dos av zofenoprilkalcium är ungefär 88% av cirkulerande radioaktivitet, uppmätt ex vivo,bundet till plasmaprotein och distributionsvolymen vid steady state är 96 liter. Metabolism: Åtta metaboliter, motsvarande 76% av radioaktiviteten i urin, identifierades i human urin efter en radioaktivt märkt dos av zofenoprilkalcium. Huvudmetaboliten är zofenoprilat (22%) vilken sedan metaboliseras via flera vägar, inklusive glukuronidkonjugering (17%), ringslutning och glukuronidkonjugering (13%), cysteinkonjugering (9%) och S-metylering av tiolgruppen (8%). Halveringstiden för zofenoprilat är 5,5 h och dess totala clearance är 1300 ml/minut efter oralt administrerat zofenoprilkalcium. Utsöndring: Radioaktivt märkt zofenoprilat som administeras intravenöst elimineras via urin (76%) och faeces (16%) medan man efter en oral dos av radioaktivt märkt zofenoprilkalcium finner 69% och 26% av radioaktiviteten i urin respektive faeces. Detta indikerar dubbla eliminationsvägar (njure och lever). Farmakokinetik hos äldre: 33

Ingen dosjustering krävs vid normal njurfunktion. Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion: Baserat på jämförelse av farmakokinetiska nyckelparametrar för zofenopril, uppmätta efter oral administrering av radioaktivt märkt zofenoprilkalcium, elimineras zofenopril från kroppen med samma hastighet hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatinin clearance >45 och <90 ml/min) som hos normala försökspersoner (kreatinin-clearance >90 ml/min). Hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (7-44 ml/min) minskas eliminationshastigheten till ungefär 50% av den normala. Detta indikerar att dessa patienter bör få halv startdos av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL. Hos patienter med terminal njursjukdom som är beroende av hemodialys och peritonealdialys, är eliminationshastigheten minskad till 25% av den normala. Detta indikerar att dessa patienter bör få en fjärdedel av den normala startdosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL. Farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion: Hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning som fick enstaka doser av radioaktivt märkt zofenoprilkalcium var C max - och T max -värden för zofenoprilat jämförbara med värden för normala patienter. Dock var AUC-värden hos cirrospatienter ungefär de dubbla mot vad som uppnås hos normala försökspersoner, vilket indikerar att intialdosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning bör vara hälften av dosen för patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetiska data för zofenopril och zofenoprilat hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning saknas. Därför är zofenopril kontraindicerat hos dessa patienter. 5.3. Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxikologiska studier med upprepad oral dosering som genomfördes på tre däggdjursslag var de flesta behandlingsrelaterade effekterna desamma som vanligen rapporterats för ACEhämmare. Dessa effekter inkluderade minskning av erytrocytparametrar, ökning av ureakväve i serum, minskad hjärtvikt och hyperplasi av de juxta-glomerulära cellerna vilket uppträdde vid mycket högre dosnivåer än den maximala rekommenderade humandosen. I en toxikologisk studie med upprepad oral dosering på hund uppträdde speciespecifika immunologiskt medierade bloddyskrasier vid höga dosnivåer. Inga signifikanta förändringar i cytokrom-p450-enzymaktiviteter har observerats under en ettårs toxicitetsstudie med upprepad oral dosering hos apa. I reproduktionstoxikologiska studier orsakade zofenopril en dosrelaterad minskning av tillväxthastigheten hos avkomman och även nefrotoxicitet och minskad postnatal överlevnad vid dosnivåer på 90 och 270 /kg i F1-generationen. Behandling med zofenopril under dräktigheten orsakade utvecklings- och fetal toxicitet hos avkomman hos råtta och även embryo- och fetotoxicitet hos kanin men endast vid dosnivåer som var toxiska för modern. Genotoxicitetsstudier visade att zofenopril ej var mutagent eller klastogent. Cancerstudier på råtta och mus visade inga tecken på carcinogenicitet. En ökad incidens av testikelatrofi inträffade endast i musstudien. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. 34

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1. Förteckning över hjälpämnen Kärna: Mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, majsstärkelse, magnesiumstearat, vattenfri kolloidal kiseldioxid. Dragering: Hydroxipropylmetylcellulosa (hypromellos) titandioxid (E171), makrogol 400, makrogol 6000. 6.2. Blandbarhet Ej relevant. 6.3. Hållbarhet 3 år. 6.4. Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5. Förpackningstyp och innehåll 6.6. Anvisningar för och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8. GODKÄNNANDENUMMER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 35

1. LÄKEMEDLETS NAMN BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 filmdragerad 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 tablett innehåller 14,3 zofenopril som 15 zofenoprilkalcium. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 : Vita avlånga skårade filmdragerad. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. Terapeutiska indikationer Hypertoni BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL är indicerat för behandling av mild till måttlig essentiell hypertoni. Akut hjärtinfarkt BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL är indicerat för behandling, initierad inom de första 24 timmarna, av patienter med akut hjärtinfarkt med eller utan tecken eller symptom på hjärtsvikt och som är hemodynamiskt stabila och ej har fått trombolysbehandling. 4.2. Dosering och administreringssätt BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL kan tas före, tillsammans med eller efter måltid. Dosen måste justeras efter terapisvar. Hypertoni Behovet av dostitrering ska bestämmas genom blodtrycksmätning strax före nästa dos. Dosjustering bör ske med fyra veckors intervall. Patienter utan hypovolemi eller saltdepletion: Behandling ska inledas med 15 en gång dagligen och titreras upp för att nå optimal blodtryckskontroll. Normal underhållsdos är 30 en gång dagligen. Den maximala dosen är 60 dagligen, fördelat på en eller två doser. Om tillfredställande effekt ej uppnås kan andra blodtryckssänkande medel, som t ex diuretika, läggas till. 36

Patienter med misstänkt hypovolemi eller saltdepletion: Blodtrycksfall kan inträffa vid första dosen hos högriskpatienter (se varningar och försiktighetsmått). Då terapi med ACE-hämmare inleds krävs korrigering av salt- och/eller vätskebrist, utsättande av pågående diuretikabehandling 2-3 dagar i förväg och en startdos på 15 dagligen. Om detta ej är möjligt ska startdosen vara 7,5 dagligen. Patienter med hög risk för allvarlig akut hypotension ska övervakas noggrant, helst inneliggande, ända tills den maximala effekten av en given startdos kan förväntas och vid varje dosökning av ACE-hämmare och/eller diuretika. Detta gäller även patienter med angina pectoris eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett alltför kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär insult. Dosering för patienter med nedsatt njurfunktion och dialys: Hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance >45 ml/min) kan samma doseringsregim användas som för patienter med normal njurfunktion. Patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <45 ml/min) ska ges halva den terapeutiska dosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL, men dosen kan fortfarande administreras en gång dagligen. Startdosen och doseringsregimen för BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL för hypertonipatienter med dialys ska motsvara en fjärdedel av dosen för patienter med normal njurfunktion. Nya kliniska fynd visar en hög incidens av anafylaktoida reaktioner hos patienter som står på ACE-hämmare under hemodialys med high-flux dialysmembran eller under LDL-aferes (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). Dosering för äldre: För äldre med normal kreatininclearance krävs ingen dosreduktion. För äldre med reducerad kreatininclearance (mindre än 45 ml/min) rekommenderas halva den dagliga dosen. Kreatininclearance kan uppskattas utifrån serumkreatinin med hjälp av följande formel: Clearance Kreatinin (ml/min) = (140 - ålder) x vikt (kg) Serumkreatinin (/dl) x 72 Ovanstående metod ger kreatininclearance för män. För kvinnor multipliceras det framräknade resultatet med 0.85. Dosering vid nedsatt leverfunktion: För hypertonipatienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning ska startdosen av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vara hälften av dosen för patienter med normal leverfunktion. Hos hypertonipatienter med svår leverfunktionsnedsättning är BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL kontraindicerat. Barn: Säker och effektiv av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL hos barn är ej dokumenterad. Därför ska BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ej ges till barn. Akut hjärtinfarkt Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör inledas inom 24 timmar efter att symptom på akut hjärtinfarkt först uppträder. Behandlingen bör fortsätta i sex veckor. 37

Rekommenderad dosering: Dag 1 och 2: 7,5 var 12:e timme. Dag 3 och 4: 15 var 12:e timme. Från dag 5: 30 var 12:e timme. Om det systoliska blodtrycket är lågt ( 120 mmhg) vid behandlingsstart eller under de första 3 dagarna efter hjärtinfarkten bör den dagliga dosen ej ökas. Vid hypotension ( 100 mmhg) kan behandlingen fortsätta med den dos som tidigare tolererats. Vid allvarlig hypotension (systoliskt blodtryck lägre än 90 mmhg vid två på varandra följande mättillfällen med minst 1 timme emellan) ska behandlingen med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL avbrytas. Efter 6 veckors behandling måste re-evaluering ske och behandlingen bör avbrytas hos patienter utan tecken på vänsterkammardysfunktion eller hjärtsvikt. Om tecken på detta föreligger kan behandlingen fortsätta under längre tid. Patienterna bör också ges lämplig standardterapi såsom nitrater, acetylsalicylsyra eller betareceptorblockerare. Dosering till äldre patienter: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör användas med försiktighet vid hjärtinfarkt hos patienter över 75 års ålder. Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion eller dialys: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller som undergår dialys har inte fastställts. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör därför inte ges till dessa patienter. Dosering till patienter med nedsatt leverfunktion: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts och läkemedlet bör därför inte ges till dessa patienter. 4.3. Kontraindikationer Överkänslighet mot zofenoprilkalcium eller andra ACE-hämmare. Angioneurotiskt ödem vid tidigare behandling med ACE-hämmare. Ärftligt/idiopatiskt angioödem. Svår leverfunktionsnedsättning. Graviditet. Amning. Fertila kvinnor såvida inte effektivt antikonceptionsmedel används. Bilaterala njurartärstenoser eller unilateral njurartärstenos vid endast en njure. 4.4. Varningar och försiktighetsmått Hypotension: Liksom andra ACE-hämmare kan BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL orsaka ett betydande blodtrycksfall framför allt efter första dosen. Symptomatisk hypotension är ovanlig hos patienter med okomplicerad hypertoni. Sannolikheten är större hos patienter med hypovolemi på grund av diuretikaterapi, saltfattig kost, dialys, diarré eller kräkningar. Denna typ av reaktion har huvudsakligen rapporterats hos patienter med svår hjärtsvikt med eller 38

utan samtidig njurfunktionsnedsättning. Detta gäller även patienter som använder loopdiuretika i hög dos, och patienter med hyponatremi eller funktionell njurfunktionsnedsättning. Behandling av dessa patienter bör inledas under noggrann medicinsk övervakning, helst inneliggande, med låga doser och försiktig dostitrering. Om möjligt ska diuretikabehandling tillfälligt utsättas då terapi med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL inleds. Denna försiktighetsåtgärd gäller även för patienter med angina pectoris eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan resultera i hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär insult. Vid ett eventuellt blodtrycksfall ska patienten placeras i liggande ställning. Vätsketillförsel med intravenös koksaltlösning kan erfordras. Om blodtrycksfall inträffar efter första dosen utesluter detta ej fortsatt försiktig dostitrering av läkemedlet efter adekvat behandling. Hypotension vid akut hjärtinfarkt: Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL får inte initieras vid akut hjärtinfarkt om risk för ytterligare allvarlig cirkulatorisk nedsättning föreligger vid behandling med vasodilaterande medel. Detta gäller patienter med systoliskt blodtryck på <100 mmhg eller kardiogen shock. Behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL av patienter med akut hjärtinfarkt kan leda till allvarlig hypotension. Vid bestående hypotension (systoliskt blodtryck <90 mmhg i mer än 1 timme) bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL sättas ut. Hos patienter med allvarlig hjärtsvikt efter en akut hjärtinfarkt bör BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ges endast om patienten är hemodynamiskt stabil. Hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion: Effekt och säkerhet av BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL vid hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Läkemedlet bör därför inte ges till dessa patienter. Äldre: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL bör användas med försiktighet vid hjärtinfarkt hos patienter över 75 års ålder. Patienter med renovaskulär hypertoni: Behandling med ACE-hämmare av patienter med renovaskulär hypertoni och samtidig bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos, om endast en njure föreligger, innebär ökad risk för svår hypotension och njursvikt. Diuretikabehandling kan vara en bidragande faktor. Försämring av njurfunktionen kan ske vid små förändringar i serumkreatinin även hos patienter med unilateral njurartärstenos. Om behandling med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL anses absolut nödvändig bör denna inledas på sjukhus under noggrann medicinsk övervakning med låga doser och försiktig dostitrering. Diuretikabehandling bör utsättas temporärt då terapi med BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL inleds och njurfunktionen bör noggrant följas under de första behandlingsveckorna. Patienter med nedsatt njurfunktion: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom de kräver reducerade doser. Noggrann kontroll av njurfunktionen under behandling bör utföras efter behov. Njursvikt har rapporterats i samband med ACE-hämmare, huvudsakligen hos patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom inklusive njurartärstenos. Vissa patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom har 39