Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/ traumatisk artrit hos häst

Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/ traumatisk artrit hos häst ny rekommendation Inledning Under vintern 2010 genomförde ett expertmöte med kliniskt verksamma hästveterinärer, farmakologer och forskare med målsättningen att utarbeta en rekommendation för behandling av aseptisk artrit hos häst. Följande dokument redogör för de rekommendationer expertgruppen enats om vad gäller användning av olika typer av läkemedel för såväl lokal som systemisk behandling. Rekommendationen berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, där den vetenskapliga dokumentationen avseende effekt och säkerhet generellt är god, men även läkemedel som för närvarande har en mer begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. I dessa fall grundar sig de rekommendationer som anges på beprövad erfarenhet från användning under svenska förhållanden enligt den uppfattning som expertgruppen gett uttryck för ( konsensus ). Förutom godkända läkemedel berörs också olika fodertillskott och vissa medicintekniska produkter som används i samband med ledsjukdom hos häst. Förutsättningar för behandling Vid användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt i Sverige ska de doseringsanvisningar och karenstider som anges i produktinformationen (se Fass vet eller s hemsida www.lakemedelsverket.se/hälso och Sjukvård/Veterinära Läkemedel A-Ö) följas, om inte särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger, såsom annan samtidig sjukdom och/eller behandling. Förutom karenstiden för slakt måste veterinären även beakta de regler om karenstid inför start i tävling som finns i Djurskyddslagens dopningsföreskrifter samt i hästsportorganisationernas regelverk om dopning och medicinering. I de fall ett lämpligt godkänt veterinärläkemedel saknas (vilket för närvarande är fallet vad gäller glukokortikoidberedning för intraartikulär administrering) kan ett godkänt humanmedicinskt läkemedel användas enligt de förutsättningar som anges i Faktaruta 1 (Kaskadprincipen). Användning av läkemedel enligt kaskadprincipen sker på den enskilde veterinärens eget ansvar vad gäller såväl säkerhet som effekt. En korrekt karenstid för slakt och start i tävling måste också anges. Substanser som saknar MRL-värde kan användas under förutsättning att hästen därmed undantas från livsmedelsproduktion och att detta anges i hästpasset. I sexmånaderslistan för häst anges substanser som kan användas till häst med tillämpande av sex månaders karenstid för slakt, trots att de saknar MRL-värde (se www.jordbruksverket.se för mer information). Karenstider för slakt för godkända läkemedel är samlade i en lista som finns tillgänglig på s hemsida. Medicintekniska produkter kan användas till djur men regelverket avseende krav på sådana produkters funktion, användning, utsläppande på marknaden m.m. omfattar endast användning på människa. Någon utvärdering har inte skett av tillverkaren avseende dessa produkters effekt och sä- Faktaruta 1. Kaskadprincipen. I Jordbruksverkets föreskrift om läkemedel och läkemedelsanvändning (D9) ingår den så kallade kaskadprincipen. Enligt denna princip får godkända läkemedel förskrivas till andra djurslag eller andra tillstånd än dem som godkännandet omfattar, förutsatt att följande villkor är uppfyllda: Godkänt läkemedel till det aktuella tillståndet och djurslaget saknas. Det får endast ske i undantagsfall och för att undvika att djuret i fråga vållas otillbörligt lidande. När läkemedel används utöver de godkända syftena sker det på veterinärens ansvar. Om godkänt läkemedel för djur saknas kan veterinären på samma villkor välja att använda ett godkänt humanmedicinskt läkemedel, alternativt söka licens hos för användning av läkemedel som inte är godkänt i Sverige. Vid användning av läkemedel som inte är godkända skall veterinären kontrollera läkemedlets karenstid. Endast läkemedel innehållande farmakologiskt aktiva substanser som anges som tillåtna i kommissionens förordning (EEG) 37/2010 får användas till livsmedelsproducerande djur. Om ingen karenstid finns angiven för det aktuella djurslaget eller behandlingssättet tillämpas generella karenstider enligt livsmedelsverkets föreskrifter LIVSFS 2009:3 (H65). Vid slakt är denna karenstid minst 28 dygn och för tillvaratagande av mjölk minst sju dygn. Den sista paragrafen skall tolkas så att i det fall en karenstid finns fastställd för det aktuella djurslaget men behandlingen sker av annan än godkänd indikation så kan den fastställda karenstiden användas. Det är dock viktigt att notera att om en högre dos används än den som är godkänd så skall karenstiden förlängas proportionellt mot den ökade dosen. 4 Information från supplement 1:2010

kerhet vid användning på djur. Användningen sker helt på den enskilde veterinärens eget ansvar och en förutsättning är att användningen är förenlig med den lagstiftning som reglerar veterinärers behandling och hantering av djur. En eventuell prövning av användningen i ett enskilt fall görs av ansvarsnämnden för djurhälsopersonal. Medicintekniska produkter får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom hos djur, om inte den som marknadsför produkten kan visa att påståendet är sant. En eventuell prövning av påståenden i marknadsföringen görs av Konsumentverket som vid behov kan föra ärendet till Marknadsdomstolen. Vissa substanser är registrerade hos Jordbruksverket för att säljas som fodertillskott till häst. Samma regler som för medicintekniska produkter gäller för dessa avseende användning och marknadsföring. Aseptisk artrit hos häst Aseptisk artrit eller osteoartrit/osteoartros (OA) definieras som en patologisk obalans mellan nedbrytande och uppbyggande processer i leden. Detta inkluderar alla vävnadskomponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkapsel och ledvätska. Ekvin OA eller posttraumatisk artrit är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller frekvent upprepad belastning av leden. De morfologiska förändringarna som ses vid ekvin OA är en degeneration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrakturer och aseptisk synovit. Vid vävnadsskada förekommer alltid inflammation. Patoanatomiskt ses vid låggradig (tidig) OA en akut synovit med fysiologisk subkondral skleros och mild ledbroskdegeneration. Detta är inte påvisbart radiologiskt. Vid höggradig OA ses destruktion av ledbrosket med brosksår, patologisk benskleros, osteofytformationer och kronisk synovit. Benförändringarna är då radiologiskt påvisbara. Kliniskt kännetecknas en höggradig skada av en kraftig hälta, eventuellt förkortad steglängd, ofta ökad ledfyllnad och/eller periartikulär svullnad och reaktion vid böjprov av den aktuella leden. Bilddiagnostiskt ses vid en höggradig, akut skada ibland frakturfragment, skador i kollateralligament eller en akut synovit. Vid höggradig skada av kronisk karaktär kan istället osteofyter och/entesiofyter eller kroniska mjukdelsförändringar ses. En låggradig skada kännetecknas av mildare kliniska symtom låggradig hälta eller kanske bara hälta vid provokation av leden. Bilddiagnostiskt är ofta både skelett och mjukdelar utan anmärkning vid en låggradig skada. Två tredjedelar av hältorna på häst anses bero på ledsjukdom, där den viktigaste patologiska förändringen är ledbroskskada. Ledproblem behandlas ofta med ett antiinflammatoriskt läkemedel. Målet är att minska smärta och inflammation, bromsa katabola processer och stimulera syntes av friskt ledbrosk. I Tabell I presenteras expertgruppens rekommendationer avseende behandling av aseptisk artrit med olika typer av läkemedel och andra produkter som idag används i anslutning till detta sjukdomstillstånd. En förutsättning för adekvat behandling av aseptisk artrit är en korrekt diagnos. Aseptisk artrit diagnostiseras med hältutredning inklusive diagnostiska ledbedövningar och eventuellt bilddiagnostik. För att den medicinska behandlingen ska bli framgångsrik och vara meningsfull är det viktigt att hästen bereds tillräcklig tid för avläkning och rehabilitering innan den sätts i arbete. En dynamisk belastning av ledbrosket främjar läkningsprocessen, varför den medicinska behandlingen vid okomplicerad aseptisk artrit bör kombineras med aktiv skrittmotion under konvalescensperioden. Behandlingsrekommendation Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG) PSGAG är en semisyntetisk substans med ursprung från bovin trachea. Den består huvudsakligen av kondroitinsulfat och har antiinflammatoriska egenskaper. PSGAG är kemiskt besläktad med heparin och har därför koagulationshämmande egenskaper vilka måste beaktas vid behandling. Substansen finns godkänd för intraartikulär behandling av häst (Adequanin vet). Natriumpentosanpolysulfat (PPS) är en närbesläktad substans som i Sverige är godkänd för behandling av hund (Cartrophen vet), men inte för häst. Ytterligare en PSGAG Kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) finns registrerad utomlands, för behandling av häst intramuskulärt eller intraartikulärt. Den exakta verkningsmekanismen för PSGAG är inte fastställd, men tros involvera inhibition av brosknedbrytande enzymer (metalloproteinaser) och prostaglandiner. Dessa effekter samt stimulering av proteoglykansyntesen i kondrocyter har visats in vitro i studier på ekvina celler. Flera av egenskaperna har kunnat verifieras in vivo på inducerad karpit, där också positiva effekter på ledens mjukdelar samt histologiska förbättringar i synovialmembranet påvisats vid intraartikulär behandling. Dock antyder vissa studier att PSGAG kan fördröja mognaden av läkningsvävnaden i brosket och PSGAG givet intramuskulärt har ej kunnat bevisas vara effektivt. Rapporter finns om kliniska förbättringar samt förbättrad synoviakvalitet efter behandling med PSGAG intraartikulärt. Även förbättring av spontan hälta har noterats. Intraartikulär behandling med PSGAG är ett alternativ till behandling med andra antiinflammatoriska läkemedel. Kliniska tillstånd för vilka behandling med PSGAG är indicerad En korrekt diagnostiserad aseptisk artrit där ingen infektiös process misstänks kan behandlas intraartikulärt med PSGAG. Speciellt lämpligt kan läkemedlet vara om broskskador finns verifierade eller misstänks. Behandlingsstrategi Då det inte finns några vetenskapliga bevis för effekt av systemisk (intramuskulär) administrering av PSGAG rekommenderas endast intraartikulär administrering. Information från supplement 1:2010 5

I en studie har PSGAG visats öka infektionsrisken vid intraartikulär behandling (se under Biverkningar). Detta motverkades av samtidig intraartikulär administrering av amikacin (aminoglykosid). Behandling med PSGAG kan kombineras med amikacin, men klinisk erfarenhet avseende behandling med PSGAG utan samtidig antibiotika talar för att infektionsrisken är låg förutsatt att goda hygieniska rutiner tilllämpas vid injektionen. I enlighet med ambitionen om en ändamålsenlig och restriktiv antibiotikaanvändning är det inte önskvärt att rutinmässigt kombinera PSGAG med amikacin utan endast när särskilda skäl för antibiotikabehandling föreligger. Rekommenderad behandling är den som anges i produktinformationen (se Fass vet eller s webbplats): Adequanin vet. 250 mg/ml, 1 ml/led, 1 gång per vecka i maximalt fem veckor. Det finns klinisk erfarenhet som talar för att natriumpentosanpolysulfat (Cartrophen vet) kan vara effektivt vid intramuskulär behandling av häst i en dos av 3 mg/kg en gång i veckan i maximalt fyra veckor. Läkemedlet är emellertid endast godkänt för behandling av hund i Sverige. Vad gäller kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) finns kliniska studier publicerade som talar för en positiv effekt av i.m. behandling till häst med aseptisk artrit. Tabell I. Substanser, läkemedel och medicintekniska produkter som används vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Substans Godkända läkemedel för häst Övriga produkter Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG) Adequanin vet Natriumpentosanpolysulfat (PPS) Cartrophen vet. (för hund) Calciumpentosanpolysulfat Hyaluronsyra Pentosan equine (ej godkänt i Sverige) Hylartil vet. Hyonate vet. Hy-50 vet. NSAID Acetylsalicylsyra Compagel vet. Equiparin vet Fenylbutazon Flunixin Meglumin Fenylbutazon vet. Cronyxin vet. Finadyne vet. Flunixin N-vet Ketoprofen Comforion vet. Rifen vet. Romefen vet. Meloxikam Vedaprofen Metacam Quadrisol Glukokortikoider Dexametasonnatriumfosfat Dexadreson vet. Dexametason isonikotinat Vorenvet vet. Betametasonsulfat/ acetat Celeston bifas* Triamcinolonacetonid Kenacort T* Metylprednisolonacetat Depo-Medrol* Tiludronat Tildren (ej godkänt i Sverige) DMSO Ex tempore Calcitonin IL-1 receptoragonist-protein (IRAP) / autologt konditionerat serum (ACS) (Detta är medicinteknisk produkt) *Godkänt humanmedicinskt läkemedel i Sverige. 6 Information från supplement 1:2010

Biverkningar PSGAG kan förlänga blödningstiden och bör inte användas i samband med operation. Lokal, övergående reaktion kan ses vid intramuskulär injektion. Allvarliga fall av hemartros har noterats i anslutning till intraartikulär injektion. I en experimentell studie där Stafylococcus aureus injicerades i leder som samtidigt behandlades antingen med koksaltlösning eller Adequanin utvecklades en septisk artrit hos dem som givits Adequanin men inte hos dem som givits koksaltlösning. Resultaten visar att Adequanin underlättar etablerandet av infektion i leden och god aseptik vid behandling är därmed av stor vikt. Klinisk erfarenhet talar för att risken för lokala biverkningar är större vid användning av Pentosan equine jämfört med Adequanin vet, framför allt vid behandling av kotled och mindre leder. Hyaluronsyra (HA) Hyaluronsyra (HA) är en naturlig beståndsdel i bindväv hos dägggdjur och består av 10 000 12 000 disackaridenheter med en likaratad kemisk struktur hos alla arter. HA syntetiseras bland annat av kondrocyter och synovialceller och finns naturligt i både ledbrosk och ledvätska, där den är en viktig beståndsdel i ledbroskets extracellulärmatrix. Tillsammans med aggrekan och kollagen typ II fibriller ansvarar HA för ledbroskets elasticitet och draghållfasthet. I ledvätskan bidrar HA till viskoelastisiteten. Intraartikulära injektioner av HA har under många år använts vid behandling av osteoartrit. Under senare år har även intravenös och peroral behandling tillkommit. Den första rapporten om intraartikulär användning av hyaluronsyra på häst publicerades redan 1976 och sedan dess har ett flertal vetenskapliga studier avseende behandling med HA visat goda resultat. Hos människa kan HA lindra smärta och öka rörligheten i OA-drabbade leder. Vetenskapliga studier visar att liknande effekter uppnås hos häst. In vitro-studier, där synovialceller utsattes för lipopolysackarider (endotoxin), med och utan HA, visade att behandling med HA, oavsett molekylvikt, minskar produktionen av inflammatoriska cytokiner och proteaser. Verkningsmekanismen vid behandling med HA är inte helt känd, men det finns flera in vitro-studier som talar för att intraartikulär injektion av HA kan hämma vävnadsdestruktionen i leden, och därmed försena utveckling av aseptisk artrit. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad Intraartikulär behandling med hyaluronsyra rekommenderas vid akut synovit utan misstanke om allvarligare ledsjukdom. De kliniska symtomen förväntas ha avklingat inom 14 dagar. Klinisk erfarenhet visar att kombination av hyaluronsyra och glukokortikoider kan ge gott behandlingsresultat. Hyaluronsyra kan även administreras intravenöst. I en kontrollerad experimentell studie har intravenös behandling med hyaluronsyra visat antiinflammatorisk effekt i skadad led. Intravenös administration av hyaluronsyra har använts i profylaktiskt syfte, men i en större studie påvisades inte någon positiv effekt. Det finns för närvarande inget godkänt läkemedel med HA för oral administrering till häst. Det vetenskapliga stödet för användning av de fodertillskott som finns på marknaden är mycket begränsat. Behandling med oral hyaluronsyra efter kirurgiskt åtgärdad OCD har i en studie visat sig minska den inflammatoriska reaktionen medan resultaten från en annan studie visar att behandling med oral hyaluronsyra utan samtidig operation av OCD inte medför någon positiv effekt. Det saknas för närvarande tillräcklig klinisk dokumentation för att kunna värdera den eventuella nyttan av användning av oral hyaluronsyra i samband med aseptisk artrit. Behandlingsstrategi Intraartikulär behandling med hyaluronsyra sker genom administrering av en engångsdos, men behandlingen kan vid behov upprepas om inte fullgod effekt uppnåtts. Lämpligt intervall vid upprepad administrering är en till tre veckor. De hyaluronsyraprodukter som för närvarande är godkända veterinärmedicinska läkemedel för försäljning i Sverige framgår av Tabell II. För närvarande är det inte helt klarlagt huruvida hyaluronsyrans molekylvikt är av betydelse för behandlingsresultatet. Säkerhet/biverkningar Övergående svullnad, smärta och hälta kan förekomma efter intraartikulär behandling med hyaluronsyra, men symtomen avklingar i regel inom 48 timmar. Om reaktionen är kraftig bör denna behandlas. Tabell II. Godkända läkemedel innehållande hyaluronsyra, administreringssätt och dosering. Produktnamn Administreringssätt Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet. Hylartil vet. Intraartikulärt 2 ml (eventuellt högre dos i stor led) Engångsdos. Upprepas vid behov. Hyonate vet. Intraartikulärt 2 ml (större dos i stor led) 1 3 behandlingar med 1 2 veckors intervall. Intravenöst 4 ml Hy-50 vet. Intraartikulärt 3 ml (1,5 ml i mindre leder) Engångsbehandling. Intravenöst 3 ml En gång per vecka i tre veckor (3 doser). Information från supplement 1:2010 7

Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) används i stor omfattning vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Behandlingen administreras vanligen systemiskt men topikala beredningsformer finns också tillgängliga. NSAID används vid akuta och långvariga inflammations- och smärttillstånd, både som enda behandling och som komplement till lokal ledbehandling med annan typ av läkemedel. Stöd för effekt baseras på kliniska, experimentella och in vitro-studier. Äldre kliniska studier är ofta inte av tillräckligt god vetenskaplig kvalitet för att klassas som evidensbaserad kunskap. Dock finns omfattande och lång erfarenhet som talar för att behandling med NSAID har effekt vid icke-infektiös ledinflammation. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad NSAID som ensam behandling kan användas som inledande terapi vid polyartrit och vid lindriga symtom från enstaka leder. Dessutom är systemisk administrering av NSAID lämpligt för att behandla smärta/inflammation i mjukdelar som uppkommer i anslutning till en artrit. Intraartikulär behandling av aseptisk artrit med annan typ av läkemedel kan kombineras med systemisk NSAID-behandling. Behandlingsstrategi Av tillverkaren rekommenderad dosering och doseringsintervall ska följas för att uppnå optimal effekt och undvika biverkningar, om inte särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger. Olika NSAID ska inte kombineras. Det saknas studier som visar att något speciellt NSAID är att föredra framför ett annat vid olika kliniska tillstånd. I Tabell III redovisas de NSAID som för närvarande är godkända i Sverige för behandling av häst, samt rekommenderad dosering. Klinisk erfarenhet visar att behandlingstiden i vissa fall kan behöva förlängas någon eller några dagar, och/eller dosen ökas något, i förhållande till den rekommenderade behandlingsstrategin och att detta kan göras utan ökad risk för biverkningar. Det gäller t.ex. vid behandling med fenylbutazon, flunixin meglumin och meloxikam. Det är dock viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är liten. Avsteg från rekommenderad dosering/behandlingstid sker på den enskilde veterinärens eget ansvar och såväl säkerheten som eventuell påverkan på karenstider för slakt och tävling måste beaktas (se bland annat LIVSFS 2009:3 [H65]). Som framgår av Tabell III finns det två topikala beredningsformer av NSAID (Compagel och dess generikum Equiparin) godkända i Sverige, vilka innehåller bland annat hydroxyietylsalicylat. Tabell III. Godkända NSAID för behandling av häst. Substans Produktnamn Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet. Acetylsalicylsyra Compagel (topikal gel) Equiparin vet. (topikal gel) Maximalt 50 g gel påstrykes skadan 1 gång per dag Till dess symtomen avklingat Fenylbutazon Fenylbutazon vet. (oralt pulver 1 g) Första dagen 10 mg/kg sedan 5 mg/kg/dag fördelat på 2 3 givor 1 2 veckor Flunixinmeglumin Cronyxin (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen im eller iv Maximalt 5 dygn Finadyne (granulat 25 mg/g) 1,1 mg/kg kroppsvikt, en gång dagligen Maximalt 5 dygn Finadyne (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång per dygn, im eller iv. Maximalt 5 dygn Flunixin N-vet (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen, iv. Maximalt 5 dygn Ketoprofen Comforion vet. Rifen vet. Romefen (injektionsvätskor 100 mg/ ml) 2,2 mg/kg en gång dagligen, iv Maximalt 3( 5) dygn Meloxikam Metacam (oral suspension 15 mg/ml) 0,6 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen Maximalt 14 dagar Metacam (injektionsvätska 20 mg/ml) 0,6 mg/kg kroppsvikt som engångsdos, iv Engångsdos (oral suspension kan ges som uppföljande behandling) Vedaprofen Quadrisol (oral gel 100 mg/ml) Initialt 2 mg/kg, sedan 1 mg/kg två gånger dagligen. Maximalt 14 dagar 8 Information från supplement 1:2010

Dessa läkemedel är godkända för behandling av lokala inflammatoriska svullnader och hematom men effekten vid behandling av aseptisk artrit är inte undersökt. Det är inte sannolikt att terapeutiska nivåer av acetylsalicylsyra uppnås i leden. Det finns andra topikala NSAID-preparat godkända internationellt för användning på häst, men effekten är oklar enligt de studier som föreligger. Säkerhet/biverkningar Det är viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är relativt liten vilket innebär att rekommenderad dosering och administreringssätt ska följas för att undvika biverkningar och för att uppnå avsedd effekt. Vid misstanke om nedsatt lever- och/eller njurfunktion bör annan behandling övervägas. Gastrointestinala biverkningar kan vara höggradiga och behandlingen ska, om sådana uppkommer, omedelbart avslutas och lämplig behandling insättas. Lokal reaktion vid intramuskulär administrering ses i enstaka fall. Den kliniska erfarenheten talar för att påverkan på njurfunktionen är ovanlig vid behandling med NSAID till vuxna hästar. Vid behandling av dehydrerade hästar finns dock rapporter om akuta njurskador i form av papillära nekroser vilket innebär att normal vätskebalans måste föreligga vid behandling med NSAID. Behandling ska inte påbörjas vid misstanke om skada som kan förvärras av smärtlindring. Behandling med NSAID medför risk för ökad blödningstendens men enligt klinisk erfarenhet är detta en ovanlig komplikation på vuxna hästar. Glukokortikoider Glukokortikoidbehandling är en av de vanligaste intraartikulära behandlingsformerna vid inflammatoriska tillstånd i hästens leder. Genom lokalbehandling minskas de negativa effekter som kan uppkomma vid systemisk exponering. Glukokortikoider har använts för att behandla ledsjukdomar hos häst i mer än 50 år och de första rapporterna om denna behandling publicerades redan i mitten av 1950-talet. Stöd för effekt vid intraartikulär behandling grundar sig på ett stort antal studier. De experimentella studier som genomförts under senare tid har varit av god kvalitet och visar att glukokortikoidbehandling har god effekt vid behandling av aseptisk artrit. Trots att behandlingsformen använts länge och är utbredd inte minst inom trav- och galoppsporten är den fortfarande omdiskuterad på grund av misstankar om att den kan ha degenerativa effekter på ledbrosket. Senare års forskning inom såväl human- som veterinärmedicinen har visat att oron för sekundära degenerativa biverkningar i lederna har varit överdrivna. Ökad risk för degenerativa skador på ledbrosk och underliggande ben föreligger framför allt vid höga doser och upprepad behandling under lång tid. Den vetenskapliga dokumentationen avseende effekten vid systemisk behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider är begränsad. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad Intraartikulär behandling med glukokortikoider har en dokumenterat uttalad anti-inflammatorisk effekt och kan användas som förstahandsval vid behandling av aseptisk artrit. Behandlingsstrategi I Sverige finns idag ingen glukokortikoid registrerad för intraartikulärt bruk inom veterinärmedicinen, vilket innebär att beredningar godkända för användning på människa får användas enligt kaskadprincipen (se Faktaruta). Dexametason är den enda glukokortikoid som för närvarande finns registrerad för systembehandling av häst i Sverige (Vorenvet im. och Dexadreson vet. im. eller iv.). Den givna dosen vid intraartikulär behandling har successivt minskats under senare år mot bakgrund av misstanke om att biverkningar i form av skador på ledbrosket varit dosrelaterade, framför allt gällande behandling med metylprednisolonacetat. Det har visat sig att lika god effekt uppnås vid lägre dosering av glukokortikoider. Flera undersökningar har visat att låg dos triamcinolonacetonid och betametason intraartikulärt kan ha ledbroskskyddande effekt. Det saknas studier där optimal dos har fastställts men de substanser och doser som idag är vanligen använda sammanfattas i Tabell IV. Metylprednisolonacetat används företrädesvis vid behandling av hasens glidleder. Angiven behandling är engångsbehandling men om symtom på ledinflammation kvarstår vid klinisk utvärdering efter två till tre veckor kan behandlingen upprepas. Nyttan och riskerna vid upprepad behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider intraartikulärt har inte utvärderats i vetenskapliga studier. Upprepad behandling av samma skada med mer än totalt två till tre doser är sannolikt inte meningsfullt. Vid senare recidiv i en tidigare behandlad led kan behandling med glukokortikoider övervägas. Den kliniska erfarenheten talar för att upprepade behandlingar med betametason och triamcinolon tolereras väl men för att undvika uppkomst av broskskador bör en låg dos användas. I de fall flera leder behandlas samtidigt med långtidsverkande glukokortikoider (framför allt vid behandling av stora leder/användning av högre doser) kan utsöndringshastigheten påverkas vilket bör beaktas vid angivande av karenstid för start i tävling. Tabell IV. Glukokortikoider och dosering vid intraartikulär behandling av häst. Substans Produktnamn Dosering Betametasonsulfat/acetat Triamcinolonacetonid Metylprednisolonacetat Celeston bifas (6 mg/ml) Kenacort T (10 mg/ ml och 40 mg/ml) Depo-Medrol (40 mg/ml) 3 18 mg/led 6 18 mg/led 40 120 mg/led Information från supplement 1:2010 9

Ledbehandling med glukokortikoider kan användas antingen ensamt eller i kombination med annat läkemedel såsom till exempel hyaluronsyra eller ledspolning med isoton lösning, vanligtvis koksaltlösning. Lokal ledbehandling med glukokortikoider kombineras ofta med uppföljande systembehandling med NSAID. Klinisk erfarenhet talar för att sådan behandling är av värde, speciellt i de fall inflammatoriska tillstånd samtidigt föreligger i andra delar av rörelseapparaten. Den vetenskapliga dokumentationen avseende såväl effekt som säkerhet vid sådan kombinationsbehandling är dock begränsad. Säkerhet/biverkningar Eftersom glukokortikoider har en generell immunosuppressiv verkan ska intraartikulär behandling inte användas vid misstanke om en infektiös process i leden. Klinisk erfarenhet talar för att behandling med glukokortikoider i höga doser kan bidra till utveckling av fång. Risken för att utveckla fång får anses vara extra stor för ponnyer och hästar med metabolt syndrom. Tiludronat Tiludronat (Tildren) tillhör läkemedelsgruppen bisfosfonater vars främsta egenskap är att hämma benresorption genom minskad osteoklastaktivitet. Bisfosfonater används för behandling av tillstånd där ökad benresorption ingår i sjukdomsbilden såsom i strålbenshälta och ossös spatt. Effekt och säkerhet vid behandling av olika tillstånd hos häst med tiludronat har undersökts i kliniska studier, men antalet studier är begränsade, och få kliniskt relevanta effekter har visats. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad I litteraturen har strålbenshälta och ossös spatt angetts som indikationer. Strålbenshälta är dock ett komplext sjukdomssyndrom och är en samlingsdiagnos för ett stort antal tillstånd med varierande patogenes där ett flertal har sitt ursprung i mjukdelsvävnader. I de publicerade kliniska studierna har strålbenshälta inte differentierats med avseende på vilken struktur som varit påverkad och det är därför inte klarlagt vilken kategori av skador som eventuellt svarar på behandling med tiludronat. I de studier där effekten vid behandling av ossös spatt undersökts förbättrades behandlade hästar i samma grad som placebokontroller över tid. Det vetenskapliga stödet för kliniskt relevant effekt av behandling med tiludronat intravenöst vid strålbenshälta och spatt är således mycket begränsat och behandling rekommenderas endast i de fall av strålbenshälta där skador med ursprung i benvävnad diagnostiserats. Det finns inget vetenskapligt stöd för intraartikulär administrering av tiludronat, varför sådan behandling inte rekommenderas. Vid andra sjukdomstillstånd med störd benmetabolism såsom skleros i tredje karpalbenet och sesamoidit skulle med tanke på tiludronats farmakologiska egenskaper behandling kunna vara av värde. Behandling av sådana tillstånd rekommenderas dock inte eftersom vetenskapligt stöd i form av kliniska studier saknas. Behandlingsstrategi Tiludronat finns registrerat i andra europeiska länder för behandling av ossös spatt och strålbenshälta och kan fås på licens i Sverige. Godkänd dosering är 0,1 mg/kg dagligen i tio dagar administrerat genom långsam intravenös injektion. Administrering av den totala dosen (1mg/kg) vid ett behandlingstillfälle, genom långsam intravenös infusion under 30 40 minuter finns beskrivet. Vid denna form av administrering har dock en hög andel av behandlade hästar uppvisat koliksymtom i samband med behandling trots analgesi med alfa-2-agonist varför daglig administrering i tio dagar är att föredra. Säkerhet/biverkningar Eftersom risken för biverkningar i form av koliksymtom är påtaglig skall hästen övervakas under och efter behandlingen. Tiludronat skall inte ges till hästar med nedsatt njurfunktion. Dimetylsulfoxid (DMSO) Dimetylsulfoxid (DMSO) tycks ha antiinflammatoriska egenskaper framför allt genom att hämma de vita blodkropparnas aktivitet och genom att binda fria hydroxylradikaler. Den publicerade litteraturen ger en splittrad bild av substansens användbarhet vid behandling av ledinflammation hos häst, dels eftersom kliniska studier saknas, dels eftersom de experimentella studier av aseptisk artrit som genomförts i olika djurmodeller leder till olika slutsatser. De data som finns från häst antyder att DMSO minskar den cellulära inflammationen vid experimentellt inducerad synovit, men också att celler i brosk och synovialmembran kan påverkas negativt. Det finns inget godkänt läkemedel i Sverige som innehåller DMSO vilket innebär att eventuell användning baseras på ex-temporeberedningar. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad DMSO har i experimentella studier visat sig ha bakteriehämmande egenskaper, öka permeabiliteten hos biologiska membran, minska antalet leukocyter samt neutralisera fria radikaler. Äldre publikationer anger med stöd av dessa iakttagelser att intraartikulärt DMSO kan vara av värde i kombination med ledspolning och lokal samt allmän antibiotikaadministrering vid behandling av septisk artrit. Mot bakgrund av resultaten från de begränsade experimentella studier som genomförts och att kliniska studier saknas bedömer expertgruppen att det inte finns något vetenskapligt stöd för att behandla aseptisk artrit med DMSO. Topikal behandling med DMSO som bärarsubstans i kombination med glukokortikoider är okontroversiell men numera finns andra ur användarsynpunkt mer ofarliga alternativ. 10 Information från supplement 1:2010

Säkerhet/biverkningar Eftersom DMSO har visat sig ha mutagena effekter skall säkerheten för användaren beaktas vid behandling och överflödig lösning hanteras på ett säkert sätt. Calcitonin Calcitonin är ett endogent hormon som tillsammans med parathormon reglerar serumkoncentrationen av kalcium genom påverkan på benmetabolismen. Den huvudsakliga vekningsmekanismen är hämning av osteoklastaktiviteten. Effekten av calcitonin är därför snarlik den av bisfosfonater, och syftet med användning av calcitonin vid behandling av hälta hos häst torde vara detsamma som för tiludronat. Det finns inget vetenskapligt stöd för behandling med calcitonin vid aseptisk artrit hos häst. Fodertillskott och medicintekniska produkter Vid sidan av veterinärmedicinsk behandling med läkemedel förekommer även att fodertillskott, medicintekniska produkter och olika gråzonspreparat används vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Medicintekniska produkter I enlighet med vad som tidigare angetts i denna rekommendation kan medicinteknisk utrustning användas till djur men de får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom (se inledande stycke i behandlingsrekommendationen). En medicinteknisk produkt som under senare år fått utbredd veterinär användning är ett system för anrikning av IL-1 receptorantagonist-protein i serum (IRAP) vilket ger upphov till autologt konditionerat serum (ACS). Det finns endast två publicerade studier där effekten av IRAP undersökts i en försöksmodell av aseptisk artrit hos häst. Det finns inga publicerade kontrollerade kliniska studier utförda på häst. Förutom IRAP finns följande exempel på medicintekniska produkter som används i behandlingen av aseptisk artrit hos häst: hyaluronsyra för intraartikulärt bruk, hyaluronsyra + kondroitinsulfat + glukosamin för intravenöst eller intraartikulärt bruk (Polyglycan; marknadsförs i USA som veterinär medicinteknisk produkt för postoperativ ledsköljning). Hyaluronsyra förekommer således både som godkänt veterinärmedicinskt (och humanmedicinskt) läkemedel och som medicinteknisk produkt (avsedd för användning på människa). De senare har inte utvärderats av vad gäller effekt och säkerhet vid användning på djur. Fodertillskott Fodertillskott skall vara registrerade och listade hos Jordbruksverket (SJV). Eftersom fodertillskott inte är läkemedel får inte några påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom göras för dessa (se inledande stycke i behandlingsrekommendationen). Enligt nyare EU-direktiv regleras läkemedel i kategorierna läkemedel, naturläkemedel, växtbaserade läkemedel och traditionellt växtbaserade läkemedel. För närvarande finns inga växtbaserade läkemedel eller naturläkemedel registrerade för djur och kategorin traditionellt växtbaserade läkemedel är inte reglerad på djursidan. Tidigare fanns ett par naturmedel respektive naturläkemedel registrerade för häst, men dessa har omregistrerats till fodertillskott. För en del av de ingående substanserna har effekt demonstrerats i in vitro-studier eller genom erfarenhet från människa eller andra djurslag. Kontrollerade kliniska studier av god kvalitet på häst saknas dock i de flesta fall. Glukosamin, kondroitinsulfat och hyaluronsyra är exempel på substanser som ingår i fodertillskott vilka används vid ledproblem på häst och där det föreligger viss dokumentation från kliniska och in vitro-studier att de skulle kunna stödja ledfunktionen hos häst. Exempel på andra substanser som ingår i fodertillskott och som har en viss dokumentation till stöd för antiinflammatoriska eller ledstödjande effekt från andra djurslag och in vitro-studier, men där det saknas kontrollerade kliniska studier på häst är: djävulsklo (Harpagophytum procumbens), gurkmeja (Curcuma longa, curcumin), extrakt från avokado och sojaböna (ASU), extrakt från grönläppad mussla (Pema canaliculus) och nyponpulver (Rosa canina). Behandlingsrekommendation Behandling med ovan nämnda fodertillskott kan för närvarande inte rekommenderas på grund av bristande vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säkerhet på häst (se även under rubriken Hyaluronsyra). De positiva resultat som rapporterats i en experimentell studie och i fallbeskrivningar från olika kliniker vid användning av IRAP behöver verifieras genom kontrollerade kliniska studier. Den farmakologiska effekten behöver klarläggas, de aktiva substanserna i den färdiga beredningen karakteriseras och eventuell reproducerbarhet fastställas. På grund av dessa brister kan behandling med IRAP inte rekommenderas. Det finns veterinärmedicinska läkemedel innehållande hyaluronsyra på den svenska marknaden avsedda att användas vid aseptisk artrit. Eftersom de medicintekniska produkter i injektionsform innehållande hyaluronsyra som finns tillgängliga på marknaden är avsedda att användas till människa och inte har utvärderats avseende effekt och säkerhet vid användning på häst rekommenderas i första hand användning av veterinärmedicinska läkemedel. Information från supplement 1:2010 11

Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på s webbplats, www.lakemedelsverket.se Leg vet* Susann Adehed Institutionen för kliniska vetenskaper Box 7054 750 07 Uppsala Leg vet* Maria Conradsson ATG Hästklinikerna AB Bölevägen 92 904 34 Umeå Leg vet* Lars-Göran Dahl ATG Hästklinikerna AB Travbanan 831 48 Östersund Professor Stina Ekman Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap Patologi Box 7028 750 07 Uppsala Docent Nils Feltelius Med dr Lennart Forslund Assistent Malika Hadrati VMD Frida Hasslung Wikström DVM, MS Laura Hirvinen Regionhästsjukhuset Strömsholm Djursjukhusvägen 11 734 94 Strömsholm Docent Henrik Holst Docent Fredrik Hultén Docent Carina Ingvast-Larsson Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap Avdelningen för farmakologi och toxikologi Box 7028 750 07 Uppsala Leg vet* Bengt Johansson Hallands Djursjukhus Björkgatan 19 310 50 Slöinge VMD Peter Kallings Stiftelsen Svensk Hästforskning Hästsportens Hus 161 89 Stockholm Leg vet* Charlie Lindberg Agria Djurförsäkring Box 70306 107 23 Stockholm VMD Karl Ljungvall Mälaren hästklinik Hälgesta 1 193 91 Sigtuna Leg vet* Matts Olof Nord Hälsinglands Djurklinik AB Skördevägen 1 824 34 Hudiksvall Docent* Görel Nyman Institutionen för husdjurens miljö och hälsa Box 234 532 23 Skara Docent Birgit Ranheim Norges veterinärhögskola P.O.Box 8146 Dep No-0033 Oslo 12 Information från supplement 1:2010

VMD*# Bengt Ronéus Mälaren Hästklinik Hälgesta 1 193 91 Sigtuna VMD* Nils Ronéus Hästsjukhuset Solvalla Box 20501 161 02 Bromma Docent* Karin Roethlisberger Holm Universitetsdjursjukhuset/ Institutionen för kliniska vetenskaper Box 7070 750 07 Uppsala Leg vet* Göran Rydén Stenestads Hästklinik AB Norrevång Gård Stenestad 2505 260 23 Kågeröd Leg vet* Lena Söderberg ATG Hästklinikerna AB Kalmartravet 394 70 Kalmar Leg vet* Roland Werner ATG Hästklinikerna AB Box 123 532 22 Skara Leg vet* Ove Wattle Institutionen för kliniska vetenskaper Box 7054 750 07 Uppsala Leg vet* Flemming Winberg Regiondjursjukhuset Helsingborg Box 22097 250 23 Helsingborg * Specialistkompetens i sjukdomar hos häst enligt SJVs författning SJVFS 2001:3. # Diplomate ECVS. Information från supplement 1:2010 13