Information från. Läkemedelsverket. Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst ny rekommendation

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 21 supplement 1 september 2010 sid 4 Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst ny rekommendation Denna rekommendation för behandling av artrit hos häst berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, men även läkemedel som har en mer begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. Även olika fodertillskott och vissa medicintekniska produkter tas upp i rekommendationen. Foto: Lotta Adehed approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet Höstens första nummer av Information från Läkemedelsverket riktar sig specifikt till dig som är veterinär. Även om ni förstås får samtliga nummer av vår tidskrift, där innehållet främst berör läkemedel och behandlingar för människa, känns det viktigt att med jämna mellanrum även utarbeta rekommendationer som enbart rör veterinärmedicinska frågeställningar. Inte minst för att vi ofta får signaler från fältet om att det behövs tydligare riktlinjer för olika behandlingar där åsikter och traditioner inom veterinärkåren går isär. Hur man på bästa sätt ska behandla aseptisk artrit hos häst är just en sådan frågeställning där det inte alltid finns ett enkelt svar och där vi sett en stor efterfrågan på övergripande riktlinjer. Så i februari i år samlades kliniskt verksamma hästveterinärer, farmakologer och forskare för att tillsammans med Läkemedelsverkets experter utarbeta denna rekommendation. Och även om det fortfarande saknas enkla svar på många frågor (hur ofta finns det egentligen enkla svar på medicinska frågor?) är vår förhoppning att denna rekommendation ska kunna ge er vägledning. Om jag inte minns fel så skrev jag redan för ett år sedan i vårt förra veterinärnummer att Läkemedelsverket är en organisation i förändring. Nu börjar vår nya organisation komma på plats. Vi har till exempel bildat fyra nya utredningsenheter (att jämföra med tidigare två). Vår grupp av veterinärmedicinska specialister arbetar inom en av dessa nya enheter som benämns Effekt/Säkert ett namn som betonar vårt uppdrag att alltid, oavsett läkemedel till människa eller djur, noga utreda och bedöma såväl positiva effekter som biverkningar och andra säkerhetsaspekter när ett läkemedel ska utredas. Det gäller oavsett om det är en godkännandeansökan som ska utredas eller om det handlar om att ta fram nya behandlingsrekommendationer. Men Läkemedelsverket är fortfarande en myndighet i förändring. En av våra stora utmaningar som vi nu ser fram emot är att bygga upp ett Centrum för bättre läkemedelsanvändning (CBL). Detta nya uppdrag, som riksdagen klubbade igenom strax före sommaren, innebär att vi som myndighet får en både tyngre och tydligare roll i samhället när det gäller läkemedelsanvändning. Men även om det är vi som ska hålla i trådarna är det långt ifrån enbart vi som ska arbeta med dessa frågor. Nej, jag tror att samverkan är A och O när det gäller denna typ av stora och viktiga uppdrag. Det finns många duktiga aktörer i vårt land som på olika sätt verkar för bättre läkemedelsanvändning och syftet med CBL är just att samordna dessa nationella insatser och forskningsprojekt. Till en början kommer fokus att ligga på humanläkemedel men avsikten är att på sikt även den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen ska kunna komma med i diskussionerna. Vi ser fram emot att nu under hösten successivt bygga upp denna verksamhet som jag ser som en mycket viktigt pusselbit i vårt yttersta uppdrag att främja folk- och djurhälsan. I förändringstider kan det finnas en risk att man bara flyter med och fortsätter att hugga tag i de nya uppdrag och arbetsuppgifter som landar på ens bord. Men ibland kan det också bli nödvändigt att lyfta blicken och se lite längre framåt. Var står vi idag och var vill vi vara om några år? Läkemedelsverket är en myndighet som förändrats och vuxit mycket den senaste tiden inte bara det senaste året. Detta har gjort att vi nu sett över våra mål och vår långsiktiga vision. Läkemedelsverkets nya vision är att vi ska vara en ledande kraft i samverkan för bättre hälsa. Denna vision belyser just vikten av samverkan med andra aktörer för att nå det vi så många verkar för: Bättre hälsa hos människor och djur. Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Vetenskaplig information, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

3 Innehåll Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst Ny rekommendation... 4 Bakgrundsdokumentation Den aseptiska artritens patofysiologi Behandling med hyaluronsyre ved aseptisk artritt hos hest Farmakologiske effekter av NSAIDs ved aseptisk artritt hos hest NSAID effekt och säkerhet Glukokortikoider, farmakologi Medicinsk behandling med kortikosteroider vid ledsjukdom hos hästar Polysulfaterade glukosaminoglykaner vid behandling av aseptisk/traumatisk artrit på häst Behandling av aseptisk ledinflammation med interleukin-1 receptorantagonistprotein, IR AP Behandling av häst med tiludronat Behandling av aseptisk ledinflammation hos häst med dimetylsulfoxid (DMSO) Fodertillskott, naturläkemedel och växtbaserade läkemedel samt medicintekniska produkter vid behandling av osteoartrit hos häst Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010 3

4 ny rekommendation Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/ traumatisk artrit hos häst ny rekommendation Inledning Under vintern 2010 genomförde Läkemedelsverket ett expertmöte med kliniskt verksamma hästveterinärer, farmakologer och forskare med målsättningen att utarbeta en rekommendation för behandling av aseptisk artrit hos häst. Följande dokument redogör för de rekommendationer expertgruppen enats om vad gäller användning av olika typer av läkemedel för såväl lokal som systemisk behandling. Rekommendationen berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, där den vetenskapliga dokumentationen avseende effekt och säkerhet generellt är god, men även läkemedel som för närvarande har en mer begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. I dessa fall grundar sig de rekommendationer som anges på beprövad erfarenhet från användning under svenska förhållanden enligt den uppfattning som expertgruppen gett uttryck för ( konsensus ). Förutom godkända läkemedel berörs också olika fodertillskott och vissa medicintekniska produkter som används i samband med ledsjukdom hos häst. Förutsättningar för behandling Vid användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt i Sverige ska de doseringsanvisningar och karenstider som anges i produktinformationen (se Fass vet eller Läkemedelsverkets hemsida och Sjukvård/Veterinära Läkemedel A-Ö) följas, om inte särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger, såsom annan samtidig sjukdom och/eller behandling. Förutom karenstiden för slakt måste veterinären även beakta de regler om karenstid inför start i tävling som finns i Djurskyddslagens dopningsföreskrifter samt i hästsportorganisationernas regelverk om dopning och medicinering. I de fall ett lämpligt godkänt veterinärläkemedel saknas (vilket för närvarande är fallet vad gäller glukokortikoidberedning för intraartikulär administrering) kan ett godkänt humanmedicinskt läkemedel användas enligt de förutsättningar som anges i Faktaruta 1 (Kaskadprincipen). Användning av läkemedel enligt kaskadprincipen sker på den enskilde veterinärens eget ansvar vad gäller såväl säkerhet som effekt. En korrekt karenstid för slakt och start i tävling måste också anges. Substanser som saknar MRL-värde kan användas under förutsättning att hästen därmed undantas från livsmedelsproduktion och att detta anges i hästpasset. I sexmånaderslistan för häst anges substanser som kan användas till häst med tillämpande av sex månaders karenstid för slakt, trots att de saknar MRL-värde (se för mer information). Karenstider för slakt för godkända läkemedel är samlade i en lista som finns tillgänglig på Läkemedelsverkets hemsida. Medicintekniska produkter kan användas till djur men regelverket avseende krav på sådana produkters funktion, användning, utsläppande på marknaden m.m. omfattar endast användning på människa. Någon utvärdering har inte skett av tillverkaren avseende dessa produkters effekt och sä- Faktaruta 1. Kaskadprincipen. I Jordbruksverkets föreskrift om läkemedel och läkemedelsanvändning (D9) ingår den så kallade kaskadprincipen. Enligt denna princip får godkända läkemedel förskrivas till andra djurslag eller andra tillstånd än dem som godkännandet omfattar, förutsatt att följande villkor är uppfyllda: Godkänt läkemedel till det aktuella tillståndet och djurslaget saknas. Det får endast ske i undantagsfall och för att undvika att djuret i fråga vållas otillbörligt lidande. När läkemedel används utöver de godkända syftena sker det på veterinärens ansvar. Om godkänt läkemedel för djur saknas kan veterinären på samma villkor välja att använda ett godkänt humanmedicinskt läkemedel, alternativt söka licens hos Läkemedelsverket för användning av läkemedel som inte är godkänt i Sverige. Vid användning av läkemedel som inte är godkända skall veterinären kontrollera läkemedlets karenstid. Endast läkemedel innehållande farmakologiskt aktiva substanser som anges som tillåtna i kommissionens förordning (EEG) 37/2010 får användas till livsmedelsproducerande djur. Om ingen karenstid finns angiven för det aktuella djurslaget eller behandlingssättet tillämpas generella karenstider enligt livsmedelsverkets föreskrifter LIVSFS 2009:3 (H65). Vid slakt är denna karenstid minst 28 dygn och för tillvaratagande av mjölk minst sju dygn. Den sista paragrafen skall tolkas så att i det fall en karenstid finns fastställd för det aktuella djurslaget men behandlingen sker av annan än godkänd indikation så kan den fastställda karenstiden användas. Det är dock viktigt att notera att om en högre dos används än den som är godkänd så skall karenstiden förlängas proportionellt mot den ökade dosen. 4 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

5 ny rekommendation kerhet vid användning på djur. Användningen sker helt på den enskilde veterinärens eget ansvar och en förutsättning är att användningen är förenlig med den lagstiftning som reglerar veterinärers behandling och hantering av djur. En eventuell prövning av användningen i ett enskilt fall görs av ansvarsnämnden för djurhälsopersonal. Medicintekniska produkter får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom hos djur, om inte den som marknadsför produkten kan visa att påståendet är sant. En eventuell prövning av påståenden i marknadsföringen görs av Konsumentverket som vid behov kan föra ärendet till Marknadsdomstolen. Vissa substanser är registrerade hos Jordbruksverket för att säljas som fodertillskott till häst. Samma regler som för medicintekniska produkter gäller för dessa avseende användning och marknadsföring. Aseptisk artrit hos häst Aseptisk artrit eller osteoartrit/osteoartros (OA) definieras som en patologisk obalans mellan nedbrytande och uppbyggande processer i leden. Detta inkluderar alla vävnadskomponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkapsel och ledvätska. Ekvin OA eller posttraumatisk artrit är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller frekvent upprepad belastning av leden. De morfologiska förändringarna som ses vid ekvin OA är en degeneration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrakturer och aseptisk synovit. Vid vävnadsskada förekommer alltid inflammation. Patoanatomiskt ses vid låggradig (tidig) OA en akut synovit med fysiologisk subkondral skleros och mild ledbroskdegeneration. Detta är inte påvisbart radiologiskt. Vid höggradig OA ses destruktion av ledbrosket med brosksår, patologisk benskleros, osteofytformationer och kronisk synovit. Benförändringarna är då radiologiskt påvisbara. Kliniskt kännetecknas en höggradig skada av en kraftig hälta, eventuellt förkortad steglängd, ofta ökad ledfyllnad och/eller periartikulär svullnad och reaktion vid böjprov av den aktuella leden. Bilddiagnostiskt ses vid en höggradig, akut skada ibland frakturfragment, skador i kollateralligament eller en akut synovit. Vid höggradig skada av kronisk karaktär kan istället osteofyter och/entesiofyter eller kroniska mjukdelsförändringar ses. En låggradig skada kännetecknas av mildare kliniska symtom låggradig hälta eller kanske bara hälta vid provokation av leden. Bilddiagnostiskt är ofta både skelett och mjukdelar utan anmärkning vid en låggradig skada. Två tredjedelar av hältorna på häst anses bero på ledsjukdom, där den viktigaste patologiska förändringen är ledbroskskada. Ledproblem behandlas ofta med ett antiinflammatoriskt läkemedel. Målet är att minska smärta och inflammation, bromsa katabola processer och stimulera syntes av friskt ledbrosk. I Tabell I presenteras expertgruppens rekommendationer avseende behandling av aseptisk artrit med olika typer av läkemedel och andra produkter som idag används i anslutning till detta sjukdomstillstånd. En förutsättning för adekvat behandling av aseptisk artrit är en korrekt diagnos. Aseptisk artrit diagnostiseras med hältutredning inklusive diagnostiska ledbedövningar och eventuellt bilddiagnostik. För att den medicinska behandlingen ska bli framgångsrik och vara meningsfull är det viktigt att hästen bereds tillräcklig tid för avläkning och rehabilitering innan den sätts i arbete. En dynamisk belastning av ledbrosket främjar läkningsprocessen, varför den medicinska behandlingen vid okomplicerad aseptisk artrit bör kombineras med aktiv skrittmotion under konvalescensperioden. Behandlingsrekommendation Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG) PSGAG är en semisyntetisk substans med ursprung från bovin trachea. Den består huvudsakligen av kondroitinsulfat och har antiinflammatoriska egenskaper. PSGAG är kemiskt besläktad med heparin och har därför koagulationshämmande egenskaper vilka måste beaktas vid behandling. Substansen finns godkänd för intraartikulär behandling av häst (Adequanin vet). Natriumpentosanpolysulfat (PPS) är en närbesläktad substans som i Sverige är godkänd för behandling av hund (Cartrophen vet), men inte för häst. Ytterligare en PSGAG Kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) finns registrerad utomlands, för behandling av häst intramuskulärt eller intraartikulärt. Den exakta verkningsmekanismen för PSGAG är inte fastställd, men tros involvera inhibition av brosknedbrytande enzymer (metalloproteinaser) och prostaglandiner. Dessa effekter samt stimulering av proteoglykansyntesen i kondrocyter har visats in vitro i studier på ekvina celler. Flera av egenskaperna har kunnat verifieras in vivo på inducerad karpit, där också positiva effekter på ledens mjukdelar samt histologiska förbättringar i synovialmembranet påvisats vid intraartikulär behandling. Dock antyder vissa studier att PSGAG kan fördröja mognaden av läkningsvävnaden i brosket och PSGAG givet intramuskulärt har ej kunnat bevisas vara effektivt. Rapporter finns om kliniska förbättringar samt förbättrad synoviakvalitet efter behandling med PSGAG intraartikulärt. Även förbättring av spontan hälta har noterats. Intraartikulär behandling med PSGAG är ett alternativ till behandling med andra antiinflammatoriska läkemedel. Kliniska tillstånd för vilka behandling med PSGAG är indicerad En korrekt diagnostiserad aseptisk artrit där ingen infektiös process misstänks kan behandlas intraartikulärt med PSGAG. Speciellt lämpligt kan läkemedlet vara om broskskador finns verifierade eller misstänks. Behandlingsstrategi Då det inte finns några vetenskapliga bevis för effekt av systemisk (intramuskulär) administrering av PSGAG rekommenderas endast intraartikulär administrering. Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010 5

6 ny rekommendation I en studie har PSGAG visats öka infektionsrisken vid intraartikulär behandling (se under Biverkningar). Detta motverkades av samtidig intraartikulär administrering av amikacin (aminoglykosid). Behandling med PSGAG kan kombineras med amikacin, men klinisk erfarenhet avseende behandling med PSGAG utan samtidig antibiotika talar för att infektionsrisken är låg förutsatt att goda hygieniska rutiner tilllämpas vid injektionen. I enlighet med ambitionen om en ändamålsenlig och restriktiv antibiotikaanvändning är det inte önskvärt att rutinmässigt kombinera PSGAG med amikacin utan endast när särskilda skäl för antibiotikabehandling föreligger. Rekommenderad behandling är den som anges i produktinformationen (se Fass vet eller Läkemedelsverkets webbplats): Adequanin vet. 250 mg/ml, 1 ml/led, 1 gång per vecka i maximalt fem veckor. Det finns klinisk erfarenhet som talar för att natriumpentosanpolysulfat (Cartrophen vet) kan vara effektivt vid intramuskulär behandling av häst i en dos av 3 mg/kg en gång i veckan i maximalt fyra veckor. Läkemedlet är emellertid endast godkänt för behandling av hund i Sverige. Vad gäller kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) finns kliniska studier publicerade som talar för en positiv effekt av i.m. behandling till häst med aseptisk artrit. Tabell I. Substanser, läkemedel och medicintekniska produkter som används vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Substans Godkända läkemedel för häst Övriga produkter Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG) Adequanin vet Natriumpentosanpolysulfat (PPS) Cartrophen vet. (för hund) Calciumpentosanpolysulfat Hyaluronsyra Pentosan equine (ej godkänt i Sverige) Hylartil vet. Hyonate vet. Hy-50 vet. NSAID Acetylsalicylsyra Compagel vet. Equiparin vet Fenylbutazon Flunixin Meglumin Fenylbutazon vet. Cronyxin vet. Finadyne vet. Flunixin N-vet Ketoprofen Comforion vet. Rifen vet. Romefen vet. Meloxikam Vedaprofen Metacam Quadrisol Glukokortikoider Dexametasonnatriumfosfat Dexadreson vet. Dexametason isonikotinat Vorenvet vet. Betametasonsulfat/ acetat Celeston bifas* Triamcinolonacetonid Kenacort T* Metylprednisolonacetat Depo-Medrol* Tiludronat Tildren (ej godkänt i Sverige) DMSO Ex tempore Calcitonin IL-1 receptoragonist-protein (IRAP) / autologt konditionerat serum (ACS) (Detta är medicinteknisk produkt) *Godkänt humanmedicinskt läkemedel i Sverige. 6 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

7 ny rekommendation Biverkningar PSGAG kan förlänga blödningstiden och bör inte användas i samband med operation. Lokal, övergående reaktion kan ses vid intramuskulär injektion. Allvarliga fall av hemartros har noterats i anslutning till intraartikulär injektion. I en experimentell studie där Stafylococcus aureus injicerades i leder som samtidigt behandlades antingen med koksaltlösning eller Adequanin utvecklades en septisk artrit hos dem som givits Adequanin men inte hos dem som givits koksaltlösning. Resultaten visar att Adequanin underlättar etablerandet av infektion i leden och god aseptik vid behandling är därmed av stor vikt. Klinisk erfarenhet talar för att risken för lokala biverkningar är större vid användning av Pentosan equine jämfört med Adequanin vet, framför allt vid behandling av kotled och mindre leder. Hyaluronsyra (HA) Hyaluronsyra (HA) är en naturlig beståndsdel i bindväv hos dägggdjur och består av disackaridenheter med en likaratad kemisk struktur hos alla arter. HA syntetiseras bland annat av kondrocyter och synovialceller och finns naturligt i både ledbrosk och ledvätska, där den är en viktig beståndsdel i ledbroskets extracellulärmatrix. Tillsammans med aggrekan och kollagen typ II fibriller ansvarar HA för ledbroskets elasticitet och draghållfasthet. I ledvätskan bidrar HA till viskoelastisiteten. Intraartikulära injektioner av HA har under många år använts vid behandling av osteoartrit. Under senare år har även intravenös och peroral behandling tillkommit. Den första rapporten om intraartikulär användning av hyaluronsyra på häst publicerades redan 1976 och sedan dess har ett flertal vetenskapliga studier avseende behandling med HA visat goda resultat. Hos människa kan HA lindra smärta och öka rörligheten i OA-drabbade leder. Vetenskapliga studier visar att liknande effekter uppnås hos häst. In vitro-studier, där synovialceller utsattes för lipopolysackarider (endotoxin), med och utan HA, visade att behandling med HA, oavsett molekylvikt, minskar produktionen av inflammatoriska cytokiner och proteaser. Verkningsmekanismen vid behandling med HA är inte helt känd, men det finns flera in vitro-studier som talar för att intraartikulär injektion av HA kan hämma vävnadsdestruktionen i leden, och därmed försena utveckling av aseptisk artrit. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad Intraartikulär behandling med hyaluronsyra rekommenderas vid akut synovit utan misstanke om allvarligare ledsjukdom. De kliniska symtomen förväntas ha avklingat inom 14 dagar. Klinisk erfarenhet visar att kombination av hyaluronsyra och glukokortikoider kan ge gott behandlingsresultat. Hyaluronsyra kan även administreras intravenöst. I en kontrollerad experimentell studie har intravenös behandling med hyaluronsyra visat antiinflammatorisk effekt i skadad led. Intravenös administration av hyaluronsyra har använts i profylaktiskt syfte, men i en större studie påvisades inte någon positiv effekt. Det finns för närvarande inget godkänt läkemedel med HA för oral administrering till häst. Det vetenskapliga stödet för användning av de fodertillskott som finns på marknaden är mycket begränsat. Behandling med oral hyaluronsyra efter kirurgiskt åtgärdad OCD har i en studie visat sig minska den inflammatoriska reaktionen medan resultaten från en annan studie visar att behandling med oral hyaluronsyra utan samtidig operation av OCD inte medför någon positiv effekt. Det saknas för närvarande tillräcklig klinisk dokumentation för att kunna värdera den eventuella nyttan av användning av oral hyaluronsyra i samband med aseptisk artrit. Behandlingsstrategi Intraartikulär behandling med hyaluronsyra sker genom administrering av en engångsdos, men behandlingen kan vid behov upprepas om inte fullgod effekt uppnåtts. Lämpligt intervall vid upprepad administrering är en till tre veckor. De hyaluronsyraprodukter som för närvarande är godkända veterinärmedicinska läkemedel för försäljning i Sverige framgår av Tabell II. För närvarande är det inte helt klarlagt huruvida hyaluronsyrans molekylvikt är av betydelse för behandlingsresultatet. Säkerhet/biverkningar Övergående svullnad, smärta och hälta kan förekomma efter intraartikulär behandling med hyaluronsyra, men symtomen avklingar i regel inom 48 timmar. Om reaktionen är kraftig bör denna behandlas. Tabell II. Godkända läkemedel innehållande hyaluronsyra, administreringssätt och dosering. Produktnamn Administreringssätt Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet. Hylartil vet. Intraartikulärt 2 ml (eventuellt högre dos i stor led) Engångsdos. Upprepas vid behov. Hyonate vet. Intraartikulärt 2 ml (större dos i stor led) 1 3 behandlingar med 1 2 veckors intervall. Intravenöst 4 ml Hy-50 vet. Intraartikulärt 3 ml (1,5 ml i mindre leder) Engångsbehandling. Intravenöst 3 ml En gång per vecka i tre veckor (3 doser). Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010 7

8 ny rekommendation Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) används i stor omfattning vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Behandlingen administreras vanligen systemiskt men topikala beredningsformer finns också tillgängliga. NSAID används vid akuta och långvariga inflammations- och smärttillstånd, både som enda behandling och som komplement till lokal ledbehandling med annan typ av läkemedel. Stöd för effekt baseras på kliniska, experimentella och in vitro-studier. Äldre kliniska studier är ofta inte av tillräckligt god vetenskaplig kvalitet för att klassas som evidensbaserad kunskap. Dock finns omfattande och lång erfarenhet som talar för att behandling med NSAID har effekt vid icke-infektiös ledinflammation. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad NSAID som ensam behandling kan användas som inledande terapi vid polyartrit och vid lindriga symtom från enstaka leder. Dessutom är systemisk administrering av NSAID lämpligt för att behandla smärta/inflammation i mjukdelar som uppkommer i anslutning till en artrit. Intraartikulär behandling av aseptisk artrit med annan typ av läkemedel kan kombineras med systemisk NSAID-behandling. Behandlingsstrategi Av tillverkaren rekommenderad dosering och doseringsintervall ska följas för att uppnå optimal effekt och undvika biverkningar, om inte särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger. Olika NSAID ska inte kombineras. Det saknas studier som visar att något speciellt NSAID är att föredra framför ett annat vid olika kliniska tillstånd. I Tabell III redovisas de NSAID som för närvarande är godkända i Sverige för behandling av häst, samt rekommenderad dosering. Klinisk erfarenhet visar att behandlingstiden i vissa fall kan behöva förlängas någon eller några dagar, och/eller dosen ökas något, i förhållande till den rekommenderade behandlingsstrategin och att detta kan göras utan ökad risk för biverkningar. Det gäller t.ex. vid behandling med fenylbutazon, flunixin meglumin och meloxikam. Det är dock viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är liten. Avsteg från rekommenderad dosering/behandlingstid sker på den enskilde veterinärens eget ansvar och såväl säkerheten som eventuell påverkan på karenstider för slakt och tävling måste beaktas (se bland annat LIVSFS 2009:3 [H65]). Som framgår av Tabell III finns det två topikala beredningsformer av NSAID (Compagel och dess generikum Equiparin) godkända i Sverige, vilka innehåller bland annat hydroxyietylsalicylat. Tabell III. Godkända NSAID för behandling av häst. Substans Produktnamn Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet. Acetylsalicylsyra Compagel (topikal gel) Equiparin vet. (topikal gel) Maximalt 50 g gel påstrykes skadan 1 gång per dag Till dess symtomen avklingat Fenylbutazon Fenylbutazon vet. (oralt pulver 1 g) Första dagen 10 mg/kg sedan 5 mg/kg/dag fördelat på 2 3 givor 1 2 veckor Flunixinmeglumin Cronyxin (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen im eller iv Maximalt 5 dygn Finadyne (granulat 25 mg/g) 1,1 mg/kg kroppsvikt, en gång dagligen Maximalt 5 dygn Finadyne (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång per dygn, im eller iv. Maximalt 5 dygn Flunixin N-vet (injektionsvätska 50 mg/ml) 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen, iv. Maximalt 5 dygn Ketoprofen Comforion vet. Rifen vet. Romefen (injektionsvätskor 100 mg/ ml) 2,2 mg/kg en gång dagligen, iv Maximalt 3( 5) dygn Meloxikam Metacam (oral suspension 15 mg/ml) 0,6 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen Maximalt 14 dagar Metacam (injektionsvätska 20 mg/ml) 0,6 mg/kg kroppsvikt som engångsdos, iv Engångsdos (oral suspension kan ges som uppföljande behandling) Vedaprofen Quadrisol (oral gel 100 mg/ml) Initialt 2 mg/kg, sedan 1 mg/kg två gånger dagligen. Maximalt 14 dagar 8 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

9 ny rekommendation Dessa läkemedel är godkända för behandling av lokala inflammatoriska svullnader och hematom men effekten vid behandling av aseptisk artrit är inte undersökt. Det är inte sannolikt att terapeutiska nivåer av acetylsalicylsyra uppnås i leden. Det finns andra topikala NSAID-preparat godkända internationellt för användning på häst, men effekten är oklar enligt de studier som föreligger. Säkerhet/biverkningar Det är viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är relativt liten vilket innebär att rekommenderad dosering och administreringssätt ska följas för att undvika biverkningar och för att uppnå avsedd effekt. Vid misstanke om nedsatt lever- och/eller njurfunktion bör annan behandling övervägas. Gastrointestinala biverkningar kan vara höggradiga och behandlingen ska, om sådana uppkommer, omedelbart avslutas och lämplig behandling insättas. Lokal reaktion vid intramuskulär administrering ses i enstaka fall. Den kliniska erfarenheten talar för att påverkan på njurfunktionen är ovanlig vid behandling med NSAID till vuxna hästar. Vid behandling av dehydrerade hästar finns dock rapporter om akuta njurskador i form av papillära nekroser vilket innebär att normal vätskebalans måste föreligga vid behandling med NSAID. Behandling ska inte påbörjas vid misstanke om skada som kan förvärras av smärtlindring. Behandling med NSAID medför risk för ökad blödningstendens men enligt klinisk erfarenhet är detta en ovanlig komplikation på vuxna hästar. Glukokortikoider Glukokortikoidbehandling är en av de vanligaste intraartikulära behandlingsformerna vid inflammatoriska tillstånd i hästens leder. Genom lokalbehandling minskas de negativa effekter som kan uppkomma vid systemisk exponering. Glukokortikoider har använts för att behandla ledsjukdomar hos häst i mer än 50 år och de första rapporterna om denna behandling publicerades redan i mitten av 1950-talet. Stöd för effekt vid intraartikulär behandling grundar sig på ett stort antal studier. De experimentella studier som genomförts under senare tid har varit av god kvalitet och visar att glukokortikoidbehandling har god effekt vid behandling av aseptisk artrit. Trots att behandlingsformen använts länge och är utbredd inte minst inom trav- och galoppsporten är den fortfarande omdiskuterad på grund av misstankar om att den kan ha degenerativa effekter på ledbrosket. Senare års forskning inom såväl human- som veterinärmedicinen har visat att oron för sekundära degenerativa biverkningar i lederna har varit överdrivna. Ökad risk för degenerativa skador på ledbrosk och underliggande ben föreligger framför allt vid höga doser och upprepad behandling under lång tid. Den vetenskapliga dokumentationen avseende effekten vid systemisk behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider är begränsad. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad Intraartikulär behandling med glukokortikoider har en dokumenterat uttalad anti-inflammatorisk effekt och kan användas som förstahandsval vid behandling av aseptisk artrit. Behandlingsstrategi I Sverige finns idag ingen glukokortikoid registrerad för intraartikulärt bruk inom veterinärmedicinen, vilket innebär att beredningar godkända för användning på människa får användas enligt kaskadprincipen (se Faktaruta). Dexametason är den enda glukokortikoid som för närvarande finns registrerad för systembehandling av häst i Sverige (Vorenvet im. och Dexadreson vet. im. eller iv.). Den givna dosen vid intraartikulär behandling har successivt minskats under senare år mot bakgrund av misstanke om att biverkningar i form av skador på ledbrosket varit dosrelaterade, framför allt gällande behandling med metylprednisolonacetat. Det har visat sig att lika god effekt uppnås vid lägre dosering av glukokortikoider. Flera undersökningar har visat att låg dos triamcinolonacetonid och betametason intraartikulärt kan ha ledbroskskyddande effekt. Det saknas studier där optimal dos har fastställts men de substanser och doser som idag är vanligen använda sammanfattas i Tabell IV. Metylprednisolonacetat används företrädesvis vid behandling av hasens glidleder. Angiven behandling är engångsbehandling men om symtom på ledinflammation kvarstår vid klinisk utvärdering efter två till tre veckor kan behandlingen upprepas. Nyttan och riskerna vid upprepad behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider intraartikulärt har inte utvärderats i vetenskapliga studier. Upprepad behandling av samma skada med mer än totalt två till tre doser är sannolikt inte meningsfullt. Vid senare recidiv i en tidigare behandlad led kan behandling med glukokortikoider övervägas. Den kliniska erfarenheten talar för att upprepade behandlingar med betametason och triamcinolon tolereras väl men för att undvika uppkomst av broskskador bör en låg dos användas. I de fall flera leder behandlas samtidigt med långtidsverkande glukokortikoider (framför allt vid behandling av stora leder/användning av högre doser) kan utsöndringshastigheten påverkas vilket bör beaktas vid angivande av karenstid för start i tävling. Tabell IV. Glukokortikoider och dosering vid intraartikulär behandling av häst. Substans Produktnamn Dosering Betametasonsulfat/acetat Triamcinolonacetonid Metylprednisolonacetat Celeston bifas (6 mg/ml) Kenacort T (10 mg/ ml och 40 mg/ml) Depo-Medrol (40 mg/ml) 3 18 mg/led 6 18 mg/led mg/led Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010 9

10 ny rekommendation Ledbehandling med glukokortikoider kan användas antingen ensamt eller i kombination med annat läkemedel såsom till exempel hyaluronsyra eller ledspolning med isoton lösning, vanligtvis koksaltlösning. Lokal ledbehandling med glukokortikoider kombineras ofta med uppföljande systembehandling med NSAID. Klinisk erfarenhet talar för att sådan behandling är av värde, speciellt i de fall inflammatoriska tillstånd samtidigt föreligger i andra delar av rörelseapparaten. Den vetenskapliga dokumentationen avseende såväl effekt som säkerhet vid sådan kombinationsbehandling är dock begränsad. Säkerhet/biverkningar Eftersom glukokortikoider har en generell immunosuppressiv verkan ska intraartikulär behandling inte användas vid misstanke om en infektiös process i leden. Klinisk erfarenhet talar för att behandling med glukokortikoider i höga doser kan bidra till utveckling av fång. Risken för att utveckla fång får anses vara extra stor för ponnyer och hästar med metabolt syndrom. Tiludronat Tiludronat (Tildren) tillhör läkemedelsgruppen bisfosfonater vars främsta egenskap är att hämma benresorption genom minskad osteoklastaktivitet. Bisfosfonater används för behandling av tillstånd där ökad benresorption ingår i sjukdomsbilden såsom i strålbenshälta och ossös spatt. Effekt och säkerhet vid behandling av olika tillstånd hos häst med tiludronat har undersökts i kliniska studier, men antalet studier är begränsade, och få kliniskt relevanta effekter har visats. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad I litteraturen har strålbenshälta och ossös spatt angetts som indikationer. Strålbenshälta är dock ett komplext sjukdomssyndrom och är en samlingsdiagnos för ett stort antal tillstånd med varierande patogenes där ett flertal har sitt ursprung i mjukdelsvävnader. I de publicerade kliniska studierna har strålbenshälta inte differentierats med avseende på vilken struktur som varit påverkad och det är därför inte klarlagt vilken kategori av skador som eventuellt svarar på behandling med tiludronat. I de studier där effekten vid behandling av ossös spatt undersökts förbättrades behandlade hästar i samma grad som placebokontroller över tid. Det vetenskapliga stödet för kliniskt relevant effekt av behandling med tiludronat intravenöst vid strålbenshälta och spatt är således mycket begränsat och behandling rekommenderas endast i de fall av strålbenshälta där skador med ursprung i benvävnad diagnostiserats. Det finns inget vetenskapligt stöd för intraartikulär administrering av tiludronat, varför sådan behandling inte rekommenderas. Vid andra sjukdomstillstånd med störd benmetabolism såsom skleros i tredje karpalbenet och sesamoidit skulle med tanke på tiludronats farmakologiska egenskaper behandling kunna vara av värde. Behandling av sådana tillstånd rekommenderas dock inte eftersom vetenskapligt stöd i form av kliniska studier saknas. Behandlingsstrategi Tiludronat finns registrerat i andra europeiska länder för behandling av ossös spatt och strålbenshälta och kan fås på licens i Sverige. Godkänd dosering är 0,1 mg/kg dagligen i tio dagar administrerat genom långsam intravenös injektion. Administrering av den totala dosen (1mg/kg) vid ett behandlingstillfälle, genom långsam intravenös infusion under minuter finns beskrivet. Vid denna form av administrering har dock en hög andel av behandlade hästar uppvisat koliksymtom i samband med behandling trots analgesi med alfa-2-agonist varför daglig administrering i tio dagar är att föredra. Säkerhet/biverkningar Eftersom risken för biverkningar i form av koliksymtom är påtaglig skall hästen övervakas under och efter behandlingen. Tiludronat skall inte ges till hästar med nedsatt njurfunktion. Dimetylsulfoxid (DMSO) Dimetylsulfoxid (DMSO) tycks ha antiinflammatoriska egenskaper framför allt genom att hämma de vita blodkropparnas aktivitet och genom att binda fria hydroxylradikaler. Den publicerade litteraturen ger en splittrad bild av substansens användbarhet vid behandling av ledinflammation hos häst, dels eftersom kliniska studier saknas, dels eftersom de experimentella studier av aseptisk artrit som genomförts i olika djurmodeller leder till olika slutsatser. De data som finns från häst antyder att DMSO minskar den cellulära inflammationen vid experimentellt inducerad synovit, men också att celler i brosk och synovialmembran kan påverkas negativt. Det finns inget godkänt läkemedel i Sverige som innehåller DMSO vilket innebär att eventuell användning baseras på ex-temporeberedningar. Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indicerad DMSO har i experimentella studier visat sig ha bakteriehämmande egenskaper, öka permeabiliteten hos biologiska membran, minska antalet leukocyter samt neutralisera fria radikaler. Äldre publikationer anger med stöd av dessa iakttagelser att intraartikulärt DMSO kan vara av värde i kombination med ledspolning och lokal samt allmän antibiotikaadministrering vid behandling av septisk artrit. Mot bakgrund av resultaten från de begränsade experimentella studier som genomförts och att kliniska studier saknas bedömer expertgruppen att det inte finns något vetenskapligt stöd för att behandla aseptisk artrit med DMSO. Topikal behandling med DMSO som bärarsubstans i kombination med glukokortikoider är okontroversiell men numera finns andra ur användarsynpunkt mer ofarliga alternativ. 10 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

11 ny rekommendation Säkerhet/biverkningar Eftersom DMSO har visat sig ha mutagena effekter skall säkerheten för användaren beaktas vid behandling och överflödig lösning hanteras på ett säkert sätt. Calcitonin Calcitonin är ett endogent hormon som tillsammans med parathormon reglerar serumkoncentrationen av kalcium genom påverkan på benmetabolismen. Den huvudsakliga vekningsmekanismen är hämning av osteoklastaktiviteten. Effekten av calcitonin är därför snarlik den av bisfosfonater, och syftet med användning av calcitonin vid behandling av hälta hos häst torde vara detsamma som för tiludronat. Det finns inget vetenskapligt stöd för behandling med calcitonin vid aseptisk artrit hos häst. Fodertillskott och medicintekniska produkter Vid sidan av veterinärmedicinsk behandling med läkemedel förekommer även att fodertillskott, medicintekniska produkter och olika gråzonspreparat används vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Medicintekniska produkter I enlighet med vad som tidigare angetts i denna rekommendation kan medicinteknisk utrustning användas till djur men de får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom (se inledande stycke i behandlingsrekommendationen). En medicinteknisk produkt som under senare år fått utbredd veterinär användning är ett system för anrikning av IL-1 receptorantagonist-protein i serum (IRAP) vilket ger upphov till autologt konditionerat serum (ACS). Det finns endast två publicerade studier där effekten av IRAP undersökts i en försöksmodell av aseptisk artrit hos häst. Det finns inga publicerade kontrollerade kliniska studier utförda på häst. Förutom IRAP finns följande exempel på medicintekniska produkter som används i behandlingen av aseptisk artrit hos häst: hyaluronsyra för intraartikulärt bruk, hyaluronsyra + kondroitinsulfat + glukosamin för intravenöst eller intraartikulärt bruk (Polyglycan; marknadsförs i USA som veterinär medicinteknisk produkt för postoperativ ledsköljning). Hyaluronsyra förekommer således både som godkänt veterinärmedicinskt (och humanmedicinskt) läkemedel och som medicinteknisk produkt (avsedd för användning på människa). De senare har inte utvärderats av Läkemedelsverket vad gäller effekt och säkerhet vid användning på djur. Fodertillskott Fodertillskott skall vara registrerade och listade hos Jordbruksverket (SJV). Eftersom fodertillskott inte är läkemedel får inte några påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom göras för dessa (se inledande stycke i behandlingsrekommendationen). Enligt nyare EU-direktiv regleras läkemedel i kategorierna läkemedel, naturläkemedel, växtbaserade läkemedel och traditionellt växtbaserade läkemedel. För närvarande finns inga växtbaserade läkemedel eller naturläkemedel registrerade för djur och kategorin traditionellt växtbaserade läkemedel är inte reglerad på djursidan. Tidigare fanns ett par naturmedel respektive naturläkemedel registrerade för häst, men dessa har omregistrerats till fodertillskott. För en del av de ingående substanserna har effekt demonstrerats i in vitro-studier eller genom erfarenhet från människa eller andra djurslag. Kontrollerade kliniska studier av god kvalitet på häst saknas dock i de flesta fall. Glukosamin, kondroitinsulfat och hyaluronsyra är exempel på substanser som ingår i fodertillskott vilka används vid ledproblem på häst och där det föreligger viss dokumentation från kliniska och in vitro-studier att de skulle kunna stödja ledfunktionen hos häst. Exempel på andra substanser som ingår i fodertillskott och som har en viss dokumentation till stöd för antiinflammatoriska eller ledstödjande effekt från andra djurslag och in vitro-studier, men där det saknas kontrollerade kliniska studier på häst är: djävulsklo (Harpagophytum procumbens), gurkmeja (Curcuma longa, curcumin), extrakt från avokado och sojaböna (ASU), extrakt från grönläppad mussla (Pema canaliculus) och nyponpulver (Rosa canina). Behandlingsrekommendation Behandling med ovan nämnda fodertillskott kan för närvarande inte rekommenderas på grund av bristande vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säkerhet på häst (se även under rubriken Hyaluronsyra). De positiva resultat som rapporterats i en experimentell studie och i fallbeskrivningar från olika kliniker vid användning av IRAP behöver verifieras genom kontrollerade kliniska studier. Den farmakologiska effekten behöver klarläggas, de aktiva substanserna i den färdiga beredningen karakteriseras och eventuell reproducerbarhet fastställas. På grund av dessa brister kan behandling med IRAP inte rekommenderas. Det finns veterinärmedicinska läkemedel innehållande hyaluronsyra på den svenska marknaden avsedda att användas vid aseptisk artrit. Eftersom de medicintekniska produkter i injektionsform innehållande hyaluronsyra som finns tillgängliga på marknaden är avsedda att användas till människa och inte har utvärderats avseende effekt och säkerhet vid användning på häst rekommenderas i första hand användning av veterinärmedicinska läkemedel. Information från Läkemedelsverket supplement 1:

12 ny rekommendation Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, Leg vet* Susann Adehed Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Institutionen för kliniska vetenskaper Box Uppsala Leg vet* Maria Conradsson ATG Hästklinikerna AB Bölevägen Umeå Leg vet* Lars-Göran Dahl ATG Hästklinikerna AB Travbanan Östersund Professor Stina Ekman Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap Patologi Box Uppsala Docent Nils Feltelius Läkemedelsverket Box Uppsala Med dr Lennart Forslund Läkemedelsverket Box Uppsala Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box Uppsala VMD Frida Hasslung Wikström Läkemedelsverket Box Uppsala DVM, MS Laura Hirvinen Regionhästsjukhuset Strömsholm Djursjukhusvägen Strömsholm Docent Henrik Holst Läkemedelsverket Box Uppsala Docent Fredrik Hultén Läkemedelsverket Box Uppsala Docent Carina Ingvast-Larsson Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap Avdelningen för farmakologi och toxikologi Box Uppsala Leg vet* Bengt Johansson Hallands Djursjukhus Björkgatan Slöinge VMD Peter Kallings Stiftelsen Svensk Hästforskning Hästsportens Hus Stockholm Leg vet* Charlie Lindberg Agria Djurförsäkring Box Stockholm VMD Karl Ljungvall Mälaren hästklinik Hälgesta Sigtuna Leg vet* Matts Olof Nord Hälsinglands Djurklinik AB Skördevägen Hudiksvall Docent* Görel Nyman Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Institutionen för husdjurens miljö och hälsa Box Skara Docent Birgit Ranheim Norges veterinärhögskola P.O.Box 8146 Dep No-0033 Oslo 12 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

13 ny rekommendation VMD*# Bengt Ronéus Mälaren Hästklinik Hälgesta Sigtuna VMD* Nils Ronéus Hästsjukhuset Solvalla Box Bromma Docent* Karin Roethlisberger Holm Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Universitetsdjursjukhuset/ Institutionen för kliniska vetenskaper Box Uppsala Leg vet* Göran Rydén Stenestads Hästklinik AB Norrevång Gård Stenestad Kågeröd Leg vet* Lena Söderberg ATG Hästklinikerna AB Kalmartravet Kalmar Leg vet* Roland Werner ATG Hästklinikerna AB Box Skara Leg vet* Ove Wattle Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Institutionen för kliniska vetenskaper Box Uppsala Leg vet* Flemming Winberg Regiondjursjukhuset Helsingborg Box Helsingborg * Specialistkompetens i sjukdomar hos häst enligt SJVs författning SJVFS 2001:3. # Diplomate ECVS. Information från Läkemedelsverket supplement 1:

14 Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/ traumatisk artrit hos häst bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Den aseptiska artritens patofysiologi Stina Ekman Introduktion Aseptisk artrit eller osteoartrit (OA) definieras som en patologisk imbalans mellan nedbrytande och uppbyggande processer i leden (1, 2). Detta inkluderar alla vävnadskomponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkapsel och ledvätska. Equin OA eller posttraumatisk artrit är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller frekvent upprepad belastning till leden (3). De morfologiska förändringarna som ses vid equin OA är en degeneration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrakturer och aseptisk synovit (4). Vid vävnadsskada förekommer alltid inflammation. När det gäller OA diskuteras ofta om inflammationen är sekundär eller primär till skadan (5). Ledbrosket All bindväv består av ett fåtal mesenkymala celler som omges av rikligt med extracellluärt matrix (ECM). Matrixsammansättning ger brosket dess unika egenskap med hög elasticitet och draghållfasthet. Större proteoglykaner (aggrekan) med hög förekomst av negativt laddade sulfatgrupper ger elasticitet och kollagen II fibriller ger draghållfasthet (6). Till den unika sammansättningen av matrix bidrar också flera mindre molekyler såsom COMP, biglykan, fibromodulin, decorin, collagen typ VI, IX, X, fibronektin, med flera. Ledbrosket kan indelas i flera zoner med relation till ledytan ytlig, mellan, djup och förkalkad zon. Dessa zoner uppvisar olika matrixkomposition och även olika orientering avseende strukturproteiner såsom proteoglykan och kollagen II fibriller (7). De tidigaste skadorna i ledbrosket karakteriseras av proteoglykanförlust, samt ändrad orientering av kolagenfibriller i den ytliga zonen (8). Vid fortsatt degeneration uppträder också nedbrytning av kollagenfibriller (9). När ledbrosket utsätts för belastning påverkar detta kondrocyterna via mekanisk och osmotisk stress (10). Det anses att kondrocyter liksom osteocyter/osteoblaster har mekanosensorer och osmosensorer som läser av omgivningen och därmed inducerar förändring i broskmetabolismen. Flera sensorer såsom jonkanaler, sulfattransport, och integriner har identifierats hos kondrocyter (5). Vid en mekanisk belastning ökar kondrocyterna produktionen av inflammatoriska cytokiner och matrixdegraderande proteaser (MMPs). De katabola processerna vid OA hos häst, aktiveras framför allt via inflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-18 och TNFα) där IL-1ß är den viktigaste (11, 12). Broskdegeneration orsakas av olika enzymer, som bryter ner proteoglykaner (aggrekanaser) och kollagen (kollagenaser), såsom MMP (matrix metalloproteinas)-1 (kollagenas-1), MMP-2 (gelatinas-a), MMP-3 (stromelysin-1), MMP-8 (kollagenas-2), MMP-9 (gelatinas-b) och MMP-13 (kollagenas-3), den mest effektiva vad gäller nedbrytning av kollagen typ II (13). ADAMTS (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs) 4 och 5 (aggrekanas 1 och 2) har påvisats vid OA (14). Balansen mellan aktiva och inaktiva enzymer kontrolleras via olika inhibitorer som uppregleras via TGF-ß (transforming growth factor), där TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase) och plasminogen activator (PA) inhibitor-1 är de viktigaste. Förutom nedbrytning ses också försämrad anabol kapacitetet hos kondrocyterna. Exempel på faktorer som däremot kan stimulera en anabol process i ledbrosket är TGF-ß, IGF-1 (insulin growth factor), FGF (fibroblast growth faktor), och BMPs (bone morphogenic proteins). Balansen i mängd och samverkan mellan katabola cytokiner och anabola tillväxtfaktorer i brosket är viktig för en normal homeostas utan broskförlust. Subkondrala benet Det subkondrala benet inkluderar kortikala benplattan och underliggande trabekulära ben med benmärg. Övergången från benplatta till ledbrosk sker via en zon med förkalkat brosk, där tidemark är en gräns mellan oförkalkat brosk och förkalkat brosk. Vid OA ses en skleros av benvävnaden, 14 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

15 mikrofrakturer, vaskularisering samt dubblering av tidemark med tunnare oförkalkat ledbrosk som följd samt osteofyter och bencystor. Det är inte helt klarlagt om benskleros utvecklas före, i samband med eller efter broskdegeneration vid OA (15). Vid spatt (tarsal OA) finns däremot indikationer på en tidig broskdegeneration före radiologisk benskleros (16). Perifera och centrala osteofyter samt dubblering av tidemark, ses som resultat av en aktivering av den enkondrala benbildningen via kondrocytens differentiering till en hypertrofisk cell (17). Men osteoblaster och osteoklaster, som är ansvariga för benmodelleringen, har också stor del i de strukturella benförändringarna som ses vid OA. Osteoblaster uttrycker mekanosensorer som aktiveras på samma sätt som broskcellens sensorer. Det är visat att kompression ökar osteoblastens produktion av IL-6, PGE 2 och MMP-3, men minskar syntes av osteoprotegerin (OPG) och 15-hydroxyprotaglandin-deshydrogenase. Det är också visat in vitro, att IL-6 från osteoblaster i sklerotiskt ben nedreglerar aggrekan-expression, och uppreglerar MMP-expression hos kondrocyter, vilket talar för att faktorer syntetiserade lokalt av benceller vid OA påverkar överliggande ledbrosk (15). Studier har också visat att vissa osteoblaster vid OA ändrar fenotyp och är resistenta mot parathyreoideahormon (PTH)- stimulering, vilket till viss del kan förklara sklerosutvecklingen. Det har också föreslagits att dessa fenotypiskt annorlunda celler (OA-osteoblaster) kanske syntetiserar mer alkaliskt fosfatas (AP), osteocalcin, osteopontin, IL-6, IL-8, TRG-ß, Insulin Growth Factor-1 (IGF-1), urokinase plasminogen aktivator (upa) och PGE 2. Av dessa anses framför allt ackumuleringen av IGF-1 lokalt vara en viktig orsak till benskleros (18). Ledkapseln Ledkapseln består av ett inre tunt skikt utlinjerat av typ A-, typ B- och typ C-celler samt ett yttre fibröst skikt. A-cellerna har fagocytoskapacitet och syntetiserar hyaluronsyra, B-cellen är av fibroblastkaraktär och C-cellen har klassats som intermediär. Degenerativa produkter från ledbrosket anses initiera en inflammation i ledkapseln, men studier har också visat att synovit, med hypertrofi och hyperplasi av synoviocyter, infiltration av lymfocyter och makrofager samt ökad vaskularisering även ses vid tidig OA (19). Cellerna i det inflammerade synovialmembranet producerar olika inflammationscytokiner såsom IL-1α och IL-ß samt TNF-α under olika stadier av OA-processen (20). Inflammation vid aseptisk artrit Inflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα, medierar flera biokemiska vägar i OA-processen. Dessa cytokiner stimulerar kondrocyter att producera chemokiner, kväveoxid (NO) och eicosanoider (prostaglandin och leukotrener). Den katabola processen i ledbrosket, stimuleras via ökad proteasaktivering, minskad matrixsyntes samt ökad apoptos. En ökad produktion av inflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα har visats vid OA (21). Dessa cytokiner produceras av ledbroskets kondrocyter och synovialmembranets celler (22), och förekommer först som prekursorer intracellulärt. De aktiveras via klyvning av bland annat kaspasenzymer och frisätts extracellulärt. Cytokinerna påverkar cellerna både autokrint och parakrint, och ger också produktion av andra inflammationscytokiner såsom IL-8 (en chemokinas), IL-6, NO och prostaglandin E 2. IL-1ß och TNFα verkar inflammatoriskt via aktivering av transkript nuclear factor-κb. Detta ger en ökad syntes av IL-1ß och TNFα samt inducible nitric oxide synthase (inos) och COX-2, med påföljande autokatalytisk process (5). OA brosk uttrycker COX-2 som konverterar cellmembranets arakidonsyra (AA) att producera prostaglandin och leukotren. Prostaglandin E 2 hämmar proteoglykansyntes och ger också en uppreglering av ADAMTS-5 och MMP-13, med nedbrytning av aggrekan och kollagen typ II som följd (23). Vid mekanisk stress ändrar kondrocyterna fenotyp till hypertrofiska celler, med ökad produktion av kollagen X och alkaliskt fosfatas. Transkriptionsaktivator Runx2 (runt-related transcription factor 2) uppregleras vid mekanisk stress och detta inducerar den hypertrofiska fenotypen av kondrocyten, med följande MMP-13-produktion, apoptos och enkondral benbildning (17). In vitro, dynamisk kompression av ledbrosk från gris visade en koppling mellan belastning och inflammation via en ökning av kväveoxid (NO) (24). Vid IL-1ß- och LPS- (lipopolysackarid) stimulering av equint ledbrosk påvisades också en produktion av NO (25). Sammanfattningsvis är det visat att den aseptiska artriten innefattar alla strukturerna i leden såsom ledbrosk, subkondralt ben och ledkapsel. Artriten är resultatet av skeenden som förstör den normala balansen mellan nedbrytning och uppbyggnad i ledens strukturer. Det finns också klara data för att en koppling mellan belastning, inflammation och nedbrytande processer föreligger. Den viktigaste inflammationsmediatorn vid equine OA anges till IL-1ß, men den inflammatoriska kaskaden innefattar flera faktorer klart kopplade till mekanosensorer både i brosk och benceller. Den aseptiska artriten kännetecknas av morfologiska, biokemiska, molekylära och biomekaniska förändringar i både celler och extracellulär matrix som leder till uppmjukning, fibrillering, ulceration med förlust av ledbrosk och blottläggning av underliggande ben, samt benskleros, osteofyter och subkondrala cystor. Information från Läkemedelsverket supplement 1:

16 Figur 1. Schematiska skisser som visar (a) tidig och (b) sen aseptisk artrit. Skisserna är gjorda av VMD Bjørnar Ytrehus, Oslo. a) IL-1 TNF-α MMP ADAMTS MMP ADAM-TS TIMP PA-inhibitor COX -2 PGE 2 IGF-1 MMP ADAMTS INOS NO IGF-1 Belastning IL-1 TNF-α IL-1ra, stnr-r IL-4, IL-11, IL-10, IL-13, IGF-1 TGF-β IL-6 IGF-1 b) TIMP PA-inhibitor MMP ADAMTS IL-1 TNF-α MMP ADAM-TS COX -2 PGE 2 MMP ADAMTS INOS NO Belastning IL-1 TNF-α IL-1ra, stnr-r IL-4, IL-11, IL-10, IL-13, IGF-1 TGF-β PGE 2 16 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

17 Referenser 1. Poole AR, Guilak F, Abramson SB. Etiopathogenesis of osteoarthritis. In Osteoarthritis, 4th ed. Moskowitz RW, Altman RD, Hochberg MC, et al. (eds) Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2007;pp: Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthrits. Lancet 1997;350: Pool RR. Pathologic manifestaions of joint disease in the athletic horse. In: Joint disease in the Horse, 1st ed. McIlwraith CW, Trotter GW. (eds.) WB Saunders, Company, Philadelphia 1996;pp: Palmer JL, Bertrone AL. Joint structure, biochemistry and biochemical disequilibrium in synovitis and equine joint disease. Eqiune Vet J 1994;26: Abramson SB, Attur M. Review: Developments in scientific understanding of osteoarthritis. Arthritis Research & Therapy 2009;11: Kielty CM, Grant ME. The collagen family: Structure, assembly and organization in the extracellular matrix. In: Connective Tissue and Heritable Disorders molecular, genetic and medical aspects. 2nd ed. Royce PM. Steinman B (eds). Wiley Liss Inc New York 2002;pp: Klein TJ, Chaudrhry M, Bae WC, et al. Depth-dependent biomechanical and biochemical properties of fetal, newborn, and tissue-enineered articular cartilage. J of Biomech 2007;40: Saarakkala S, Julkunen P, Kiviranta P, et al. Depth-wise progression of osteoarthritis in human articular cartilage: investigation of composition, structure and biomechanics. Osteoarthtirs and Cartilage 2010;18: Huebner JL, Williams JM, Deberg M, et al. Collagen fibril disruption occurs early in primary guinea pig knee osteoarthritis. 2009;18: Guilak FG, Fermor B, Keefe FJ, et al. The role of biomechanics and inflammation in cartilage injury and repair. Clin Orthop Rel Res 2004;423: Trumble TN, Trotter GW, Thom Oxford JR, et al. Synovial fluid concentrations and matrix metalloproteinase and cytokine expression in naturally occurring joint disease in horses. AJVR 2001;62: Weaver RE, Sharif M, Livingston LA, et al. Microscopic change in macroscopically normal equine cartilage from osteoarthritis joints. Connective Tissue Research 2006;47: Piecha D, Weik J, Kheil H, et al. Novel seslctive MMP-13 inhibitors reduce collagen degradation in bovine and human osteoarthritis cartilage explants. Inflamm Res 2009;DOI /s Huang K, Wu LD. Aggrecanase and aggrecan degradation in osteoarthritis: a review. J Int Med res 2008;36: Henrotin Y, Pesesse L, Sanchez C. Subchondral bone in osteoarthritis physiopathology: State-of-the art and perspectives. Bio-Med Materials and Engineering 2009;19: Björnisdottir S, Ekman S, Eksell P, et al. High detail radiography and histology of the central intertarsal joint of young Icelandic horses age 6 months to 6 years. Eq Vet J 2004;36:5 11. Kawaguchi H. Endochondral ossification signals in cartilage degradation during osteoarthritis progression in experimental mouse models. Mol Cells 2008;25:1 6. Sanchez C, Deberg MA, Bellahcene A, et al. Phenotypic characterization of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoarthritic subchondral bone. Arhtritis Rheum 2008;58: Rollin R, Marco F, Jover JA, et al. Early lymphocyte activation in the synovial microenvironment in patients with osteoarthritis: comparison with rheumatoid arthritis and healthy controls. Rheumatol Int 2008;28: Smith MD, Triantafillou S, Parker A, et al. Synovial membrane inflammation and cytokine production in patients with early osteoarthritis. J Rheumatol 1997;24: Goldring SR, Goldring MB. The role of cytokine in cartilage matrix degeneration in osteoarthritis. Clin Orthop Rel Res 2004; Sutton S, Clutterbuck A, Harris P, et al. Review. The contribution of the synovium, synovial derived inflammatory cytokines and neuropeptides to the pathogenesis of osteoarhtiris. The Vet J 2009;179: Attur M, Al-Mussawir HE, Patel J, et al. Protstaglandin E2 exerts catabolic effects in osteoarthritis cartilage: evidence for signaling via the EP4 receptor. J Immunol 2008;181: Fermor B, Haribabu B, Weinberg B, et al. Mechanical stress and nitric oxide influence leukotriene production in cartilage. Biochem Biophysical Res Com 2001;285: Frean SP, Bryant CE, Fröling IL, et al. Nitric oxide production by equine articular cells in vitro. Equine Vet J 1977;29: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket supplement 1:

18 Behandling med hyaluronsyre ved aseptisk artritt hos hest Nils Ivar Dolvik Introduksjon Hyaluronsyre er et polysakkarid som er bygget opp av en disakkaridstruktur bestående av monosakkaridene D-Glukoronsyre og N-Acetyl-D-glukosamin kjedet sammen med glykosidbindinger. Hyaluronsyre består således av tusen disakkaridenheter i kjede (1,2). Den er en naturlig bestanddel av bindevevet hos alle pattedyr og den kjemiske strukturen er lik hos alle arter. Hyaluronsyre finnes naturlig både i leddbrusk og i leddvæske. Den blir syntetisert av både synovialceller og chondrocytter. I leddbrusken går hyaluronsyren inn som en viktig komponent i ekstracellulærmatrix, og danner sammen med aggrecan og type II collagen den unike strukturen i hyalin brusk. Aggrecan og de andre hovedkomponentene i bruskmatriks gjør leddbrusken elastisk og støtabsorberende. I leddvæsken bidrar hyaluronsyre til viskoelastisitet. Grad av viskoelastisitet avhenger av hyaluronsyrens konsentrasjonen og molekylvekt (3,4). Molekylvekten av naturlig forekommende hyaluronsyre varierer. Studier på menneske og dyr har vist at molekylvekten av hyaluronsyre i leddvæske er mellom 2 og 6 millioner dalton (Da) (5). Konsentrasjonen av hyaluronsyre i leddvæske varierer mellom arter og i de forskjellige ledd hos det enkelte dyr. Vanligvis sees høyere konsentrasjon i mindre ledd. Ved nedbrytning føres hyaluronsyren med lymfen over i sirkulasjonene og blir raskt tatt opp i leveren (2,6). Den degraderes også lokalt i vevet i leddet, men ikke i selve leddvæsken (7). Leddsjukdom slik som aseptisk artritt eller osteoartritt (OA) kjennetegnes av økt nedbryting av proteoglykaner og etter hvert av collagen. Endringer i molekylvekt og konsentrasjon av hyaluronsyre i ledd med varierende patologisk status har vært beskrevet, men disse er ikke entydige. Generelt kan likevel sies at både hyaluronsyrens konsentrasjon og molekylvekt reduseres i ledd med patologiske forandringer (8). Ved OA utvikles etter hvert degenerative forandinger i alle leddets komponenter. All behandlig går ut på å redusere betennelsesprosessen, bryte betennelseskaskaden i leddet, hindre brusknedbrytning og redusere smerte. Hyaluronsyre er et av flere medikamenter som over mange år har vært brukt til slik behandling. Medikamentet ble først nyttet intraartikulært, siden også intravenøst og per os. Eksogent natrium hyaluronat (NH) mulige virkningsmekanismer Selve virkningsmekanismen til eksogent hyaluronat er ikke fullstendig klarlagt. Det er vist at eksogent NH aktiverer celler via spesifikke cellereseptorer, der den primære cellereseptoren kalles CD44 (9). Samspillet mellom naturlig forekommende hyaluronsyre og CD44 er viktig i chondrogenese og utvikling av matriks (10). Det er videre vist at det finnes forskjellige former av det spesifikke enzymet hyaluronidase, som bryter ned hyaluronsyre (11). Hyaluronan syntase kontrollerer syntesen av hyaluronsyre (12). Den enzymatiske aktiviteten til hyaluronidase kan også hindres av spesifikke hyaluronidasehemmere (13). Disse enzymene er med å regulere omsetningen av hyaluronsyre. Halveringstiden til NH i ledd er kort. En studie viste at halveringstiden hos hest var cirka 9 timer i kodeleddet og timer i forkneleddets midtre avdeling (14). Plasmahalveringstiden av eksogent NH er rapportert å være minutter på kanin (15), mens den hos hest er funnet å være 43 ± 29 minutter (16). Det er hypotisert at eksogent hyaluronat kan virke som en byggesten for endogen hyaluronsyre som er depolymerisert. En annen teori er at eksogent hyaluronat kan føre til øket endogen produksjon av hyaluronsyre i leddet. In vitro er det vist at hyaluronsyre fremmer proteoglycansyntesen i chondrocytter (17). Eksogent natriumhyaluronat har også betennelsesdempende egenskaper (18,19). I et nylig publisert studie vurderte Santalego et al (2007) (18) effekten av NH på synoviocytter eksponert for lipopolysakkarider (LPS). LPS er kjent for å indusere veldefinerte inflamatoriske prosesser og indusere endringer i genekspressjone i andre typer celler fra ledd både in vitro og in vivo. Cellekulturer av fibroblastliknende synovialceller fra haseledd hos hest ble eksponert for LPS. Ekspresjonene av inflammatoriske produkter som prostaglandin E 2 (PGE 2 ), interleukin 6 (IL-6) og matriks metalloproteinase 3 (MMP3) ble undersøkt. Det ble brukt fire ensartede celleculturer. Tre av fire cellekulturer ble tilsatt LPS. To av tre cellekulturer med LPS ble også tilsatt henholdsvis. lavmolekylært NH (5 7, Da) og høymolekylært NH ( Da). Resultatet viste at mengden av de inflammatoriske produktene PGE 2, IL-6 og MMP3, økte over tusen ganger i cellekulturer tilsatt LPS sammenliknet med cellekulturen uten LPS (p < 0,05). I de to cellekulturene som også var tilsatt hyaluronsyre, var økningen signifikant mindre (p < 0,05) enn i cellekulturen som kun var tilsatt LPS. Det var ikke forskjell mellom cellekulturer tilsatt lav og høymolekylær NH (Tabell I). Studien viste også signifikant forskjellig genekspresjon i cellekulturer tilsatt LPS alene og cellekulturer tilsatt både LPS og hyaluronsyre. For eksempel var genene til IL-6 og MMP3 signifikant mindre uttrykt i cellekulturene tilsatt hyaluronsyre. Dette forsøket indikerer at NH har antiinflamatoriske egenskaper i alle fall in vitro. Imidlertid var det ikke forskjeller i effekten til høymolekylær og lavmolekylær NH i dette forsøket. 18 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010

19 Tabell I. LPS = lipopolysakkarider. Tallene henter fra: Santangelo KS, Johnson AL, Ruppert AS, Bertone AL. Effects of hyaluronan treatment on lipopolysaccharide-challenged fibroblast-like synovial cells. Arthritis Res Ther 2007;9(1):R1. Publisert av BioMed Central Ltd. Grupper (Cellekulturer) Uten LPS Bare LPS LPS Lav HA LPS Høy HA Prostaglandin E2 (pg/ml) 15,43 ± 15, ± ± ± IL-6 (pg/ml) 1,77 ± 1,74 41,33 ± 16,18 9,49 ± 3,53 6,79 ± 3,11 Matriks metalloproteinase 3 (pg/ml) 2,60 ± 1,36 6,31 ± 0,26 2,96 ± 1,08 1,80 ± 0,90 Når det gjelder molekylvekten til eksogent natriumhyaluronat (NH), har det blitt hevdet at den må overstige Da for optimal klinisk og chondroprotektiv effekt. Dette er ikke entydig i litteraturen (18,20,21). I en studie av hunder der en kuttet det craniale crusiataligamentet, ble det vist at inflammasjonsprosessen ble mindre hos hunder som fikk lavmolekylært NH (0, Da), enn hos hunder som fikk høymolekylært NH (2, Da). En mente dette skyldtes at NH med lav molekylvekt hadde bedre penetrasjonsevne i synovialmembranen (22). Foreløpig er det ikke klart hvilken betydning molekylvekten har for virkningen av eksogent NH. Kliniske virkninger Intraartikulære injeksjoner av hyaluronat på mennesker med osteoartritt lindrer smerte og øker leddets bevegelighet (23,24). Undersøkelser på hest viser og klinisk erfaring tilsier, at det kan finnes liknede effekter på hest (25). Det har vært vist på rotte at hyaluronat har analgetiske egenskaper, dette via redusert sensitivitet i nerveender i leddet (26,27). Det oppstår motstand i ett ledd under bevegelse. I et forsøk utført i carpus hos katt, utgjorde friksjonen i leddkapselen 47 % av den totale motstanden, mens motstanden i leddbrusken var så liten at den ikke lot seg måle (28). Fibrillering av brusken ved OA øker friksjonen i leddet. Hyaluronsyre er på grunn av sin høye viskoelastisitet med på å redusere denne friksjonen. I humanmedisinen har NH vært brukt for å smøre leddene hos personer med alvorlig osteoartrose i kneleddene. Medikamentene som nyttes, klassifiseres som medisinsk teknisk utstyr ( medical device ). Ved bruk av slike preparater stilles ingen krav til helende effekt, bare at de skal øke viskoelastisiteten i leddvæsken. I humanmedisinen nyttes NH hyppigere enn det vi har sett i veterinærmedisinen, ofte gis 6 10 ukentlige injeksjoner. Humant brukte NH-medikamenter er fremstilt ved fermentering. For å få økt viskoelastisitet og bedre effekt, har en framstillet NH med kryssforbindelser, såkalte hylaner. I hylaner er NH molekylenes kjedestruktur omdannet til et slags nettverk. G-F20 (Synvisk) er et hylan framstilt for bruk i kneledd hos mennesker. Effekten av slik behandling synes å være varierende. I noen undersøkelser oppgis imidlertid at behandlingen har like god effekt som daglig inntak av ikke-steroide antiinflamatoriske legemidler, dog uten sistnevnte medikamenters negative bieffekter (29,30). Liknende effekt er ikke vist ved hylan behandling på hest (31). Som konklusjon kan man hevde at eksogent NH kan stimulere til endogen produksjon av hyaluronsyre, kan virke betennelsesdempende og analgetisk, og kan øke leddvæskens viskoelastisitet. Den egentlige in vivo virkningen må likevel regnes som ikke fullstendig klarlagt. Kliniske forsøk med hyaluronsyre Det finnes mye litteratur som viser positive effekter ved intraartikulær bruk på hest (32 40). Mange av publikasjonene har vært subjektive, og mangler en definisjon av kriterier for vellykket behandling. Enkelte studier kommenteres nærmere her. Den første studien av NH gitt intraartikulært til hest, sammenliknet NH og metylprednisolonacetat (MPA). Konklusjonen var at kombinert behandling med NH og MPA var bedre fordi det gav en lengre virkning enn glukokortikoider alene (38). Den første rapporten om bruk av NH alene, ble publisert av Åsheim og Lindblad i De behandlet 45 løpshester med traumatisk artritt i 54 ledd. Alle hestene hadde vært behandlet tidligere. Trettiåtte av de 45 hestene holdt seg haltfrie i ett år, og 32 kom tilbake til start (39). I en dobbelblind placebokontrollert studie av 77 unge (3 4 år) varmblodstravere med aseptisk artritt, fikk hestene enten polysulfaterte glycosaminoglycaner (PSGAG) (250 mg 1 4 behandlinger), NH (20 mg 1 2 behandlinger) eller fysiologisk saltvann (2 ml 1 4 behandlinger) intraartikulært i ett eller flere ledd (40). Etter tre uker var det en signifikant forbedring i kliniske parametre (halthet, ømhet, leddfylning) for gruppene som fikk medikamenter sammenliknet med placebogruppen. Diagnosen aseptisk artritt var bedømt ut fra kliniske symptomer og anestesi av affiserte ledd. Hestene skulle ikke ha røntgenologiske forandringer. Flere studier har sett på effekten av NH i ledd ved indusert osteoartritt. Tilbake i 1981 ble effekten av ulike doser av hyaluronsyre vurdert i et eksperimentelt studie på hest (41). En dose på minimum 20 mg per ledd resulterte i forbedring i halthet vurdert ved bruk av force plate. Senest i 2009 publiserte Frisbie, et al. et studie på eksperimentelt indusert osteoartritt i carpus på 24 hester. Dette ble gjort ved å lage et fragmet på Os carpi radiale. Fragmentet ble lagt igjen i leddet, med feste til leddkapselen. Etter 15 dager på boks, ble hestene kjørt på tredemølle 5 dager i uka. Hestene ble delt i 3 grupper. En gruppe på 8 hester fikk 20 mg NH og 125 mg amikacin intraartikulært. Neste gruppe fikk 250 mg PSGAG og 125 mg amikacin. Den siste gruppen (kontrollhestene) fikk 2 ml fysiologisk saltvann og 125 Information från Läkemedelsverket supplement 1:

20 mg amikacin intraartikulært. Det var ingen forskjell i gruppene med hensyn på halthet. De som fikk PSGAG hadde mindre leddfylning enn de to andre gruppene. Det var signifikant mindre fibrillering av brusken i gruppen behandlet med NH. PSGAG gruppen var også bedre enn kontrollene, men dette var ikke signifikant (p 0,08). De behandlede leddene hadde også lavere glykosaminsyntese enn ledd hos kontrollhestene. Konklusjonen på forsøket var at intraartikulær behandling med NH og PSGAG har en sjukdomsmodifiserende effekt (42). Effekten av hylan ble vurdert i en klinisk studie av eksperimentell halthet på hest (31). Halthet ble indusert ved injeksjon med amphoterecin-b, et polyene antibiotikum brukt som modell for induksjon av reversibel akutt synovitt/artritt. Denne studien viste ingen effekt av hylan på halthetsgrad. Forfatterene kommenterte at modellen forårsaket alvorlig halthet, og at spekulerte i at dette kunne skjule en eventuell signifikant behandlings effekt (31). En spørreundersøkelse fra 1996 blant hestepraktikere viste at hyaluronsyre ble ansett å være mer effektiv for behandling av mild synovitt og kapsulitt, men ikke så effektiv ved alvorlig synovitt/kapsulitt eller i tilfeller av kronisk OA (8). Ved intraartikulær behandling med NH har det vært rapportert milde inflammasjoner etter behandling. Disse reaksjonene har vært noe forskjellig avhengig av hvilket preparat som er nyttet. Det er rapportert om ett tilfelle hos hest der en alvorlig akutt betennelsesrespons i leddet ble sett 10 timer etter intraartikulær behandling med NH (43). Intraartikulær behandling med NH gir likevel ikke flere leddreaksjoner enn andre preparater, og må regnes som en sikker behandling men hensyn på uønskede reaksjoner. Effekt av intravenøs behandling med NH Bruken av intravenøs NH for behandling av leddsykdom er veldig vanlig i andre land (44). Det er imidlertid få kontrollerte studier som har sett på effekten av intravenøs NH. En eksperimentell studie på hest undersøkte effekten av intravenøs NH i en karpal-fragment modell på OA som beskrevet ovenfor. 12 hester fikk enten 40 mg NH eller fysiologisk saltvann (placebo) intravenøst på dag 13, 20 og 27 etter operasjonen (45). 72 dager etter operasjonen var totalprotein og PGE 2 signifikant lavere hos hester behandlet med NH enn hos hester behandlet med fysiologisk saltvann. Det var også redusert cellulær infiltrasjon i synovialmenbranen hos hester behandlet med NH. Subjektivt bedømt var de også mindre halte. Den store molekylvekten til hyaluronsyre forhindrer at molekylet vil penetrere synovialmembranen fra sirkulasjonen. Det finnes imidlertid reseptorer for hyaluronsyre på mange ekstra-artikulære celler. Synovialmenbranen er vel vaskularisert hos hest. Det spekuleres derfor også i om intravenøs administrasjon gir en bedre eksponering av NH til synovialmembranen, enn intraartikulær administrasjon (45). Det virker som om bruken av intravenøs NH kan forventes å ha bedre effekt i tilfeller av akutt synovitt enn hos kasus med kronisk OA (44,46). Profylaktisk bruk av intravenøs NH er også utbredt i enkelte land (44). McIlwraith og Frisbie (1998) testet hypotesen at iv NH gitt profylaktisk har en beskyttende effekt mot leddsykdom, i en prospektivt studie på årige Quarter hester (løpshester). Hestene fikk enten 40 mg NH eller et tilsvarende volum med fysiologisk saltvann hver 2 uke i 9 måneder. Det ble ikke vist en signifikant effekt av behandlingen (47). Effekt av peroral behandling med NH Også peroral administrasjon av hyaluronsyre er beskrevet hos hest, og viser motstridende resultater. I en dobbelt-blindet studie fra 2007 fikk 24 av 48 hester som var operert for osteochondrose i haseleddene 100 mg NH per os, daglig i 30 dager etter operasjonen. Den andre halvparten av hestene fikk placebo. Det var signifikant mindre fylling i leddene hos de hestene som fikk NH postoperativt (48). Carmona, et al. (2009) har også vurdert effekten av oral NH (49). 11 unge hester med osteochondrose ble delt i 2 grupper hvorav 6 hester fikk 250 mg NH daglig i 60 dager, mens 5 hester fikk placebo. Leddvæske ble aspirert ved forsøkets start og slutt, og igjen 30 dager etter avslutning. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn på leddfylling eller konsentrasjonen av hyaluronsyre, nitrogenoksid, eller prostaglandin E2 i leddvæsken (49). I humanmedisinen nyttes NH, i motsetning til hos hest, på langt utviklede artroser for at pasentene skal få en bedre hverdag med mindre smerte og større muligheter for bevegelse. Krav til behandlingeffekt er større hos hest enn hos menneske, i og med at medikamentet må hindre eller forsinke patologiske prosessene i ledd med milde former for osteoartritt, slik at hesten fortsatt kan brukes som en sportshest. Hos hest virker hyaluronan å være mest effektiv for behandling av akutte synovitter og milde former for OA, og viser ofte liten effekt ved mer fremskreden eller kronisk sykdom. Grunnet forskjellig indikasjoner for behandling, er det vanskelig å sammenlikne bruken av NH hos hest og mennesker. Det man likevel kan lære av humanmedisinen, er at her brukes medikamentene med kortere intervaller (ukentlig). Optimale resultater ved behandling med NH hos hest kan kreve hyppigere injeksjoner enn det som hittil har vært vanlig praksis. Svært høymolekylære NH med kryssforbindelser (hylaner) foretrekkes ved behandling hos menneske. Slike preparater finnes i dag kun registrert som medisinsk teknisk utstyr, og grunnet forskjellig indikasjon er det usikkert om disse noe mer moderne preparatene vil være effektive hos hest. Det registreres likevel at preparatene blir brukt av veterinærer i Skandinavia. Som konklusjon kan en si at NH som i snart 30 år har vært brukt til behandling av osteoartritt hos hest, både alene og sammen med andre medikamenter har funnet sin plass ved slik behandling. Selv om ikke alle virkningsmekanismene er godt kjent, er det holdepunkter for at medikamentet utsetter eller forlenger utviklingen av osteoartrose hos hest. Andre behandlinger enn den reint intra-arterielle kan imidlertid diskuteres. Det finnes flere hyaluronsyre-preparater tilgjengelig i veterinærmedisinen, de markedsføres alle som natriumsaltet til hyaluronsyre. Disse har vært på markedet lenge og de er produsert på forskjellig måte. I Norge og Sverige er følgende 20 Information från Läkemedelsverket supplement 1:2010