Bilaga EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag
EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Dropcys Kvalitetsproblem I enlighet med den rekommenderade doseringen (1 droppe i varje öga minst 5 gånger om dagen eller varje vaken timme) ansåg man att beredningen av det slutliga läkemedlet kunde ifrågasättas. Tillägg av bensalkoniumklorid och askorbinsyra tillsammans med ett lågt ph för den rekonstituerade lösningen kan vara mycket irriterande för ögonen. Jämfört med nuvarande godkända ögonpreparat är de ovannämnda hjälpämnena som används i den färdiga läkemedelsberedningen inom ett högre koncentrationsintervall än vad som tidigare setts. Grunden till läkemedlets mål-ph och buffertkapacitet har inte utretts tillfredsställande i relation till de rapporterade biverkningarna av läkemedlet. Data begärdes in som stöd för valet av det slutliga phvärdet. Inte heller har några lämpliga försöksdata lämnats in för optimeringen av innehållet av askorbinsyra. Data begärdes in som visar den stabiliserande effekten av antioxidant i det färdiga läkemedlet under villkor som simulerar faktisk användning. Presenterade studier av stabilitet för färdigberedd lösning ansågs inte tillräckliga för att motivera stabiliteten och förvaringsvillkoren för det rekonstituerade läkemedlet. Den sökande ombads att presentera en adekvat studie av stabilitet för färdigberedd lösning. Vidare har det inte lämnats någon fullständig rapport från testet av konserveringseffektivitet. I syfte att bevisa att den mikrobiologiska kvaliteten för ögondroppslösningen bevaras efter det att patienten anslutit applikatorn och under behandlingen i patientens hem ska användningen av läkemedlet simuleras under reella förhållanden, vilket skulle kunna motivera mängden av bensalkoniumklorid (BAK) i preparatet. Alla dessa frågor måste vara lösta för att läkemedlets kvalitet ska kunna betraktas som tillfredsställande. Effektivitetsproblem Dropcys (merkaptaminhydroklorid) är avsett för att förebygga och behandla cystinavlagringar i hornhinnan hos patienter med cystinos som behandlas med peroralt merkaptamin. Två publicerade prospektiva studier och tre retrospektiva studier lämnades in för att påvisa effektiviteten för merkaptaminhydroklorid 0,1 procent ögondroppar. Endast retrospektiva studier utfördes med beredningen som var identisk med den som är föremål för denna ansökan. Dessutom lämnades ett flertal studier och fallrapporter in som stödjande dokumentation där man använt ögondroppar med merkaptaminhydroklorid vid andra koncentrationer än 0,1 procent.skillnader i beredningen (konserveringsmedel, hjälpämnen eller buffertar) kan ha en betydande påverkan på effektivitets- och säkerhetsresultat.därför var det omöjligt att tveklöst applicera resultaten av dessa studier på Dropcys eftersom beredningar med en annan sammansättning hade administrerats. Även om rollen för topikala merkaptaminögondroppar i behandlingen av kristallavlagringar i hornhinnan förefaller ha ett tillräckligt stöd i den vetenskapliga litteraturen, kliniska rekommendationer och den rutinmässiga användningen av sjukhuspreparat, så är den evidens som stöder användningen av 0,1 procent koncentration i beredningen som rekommenderas av den sökande mycket begränsad. Huvudanalysen av effektiviteten grundas främst på resultaten av en enda studie (Kaiser-Kupfer et al., 1990), i vilken en reduktion av hornhinnekristallers densitet har visats på endast 5 barn, alla yngre än 4 år. I denna studie användes emellertid en annan beredning än den som rekommenderas för Dropcys. Baserat på informationen som är tillgänglig från denna publikation, är det dessutom okänt hur stor effekten är jämfört med placebo och i vilken omfattning reduktionen av cystinkristaller som uppnås med 0,1 procent merkaptamin ögondroppar kan överföras till ett kliniskt relevant resultat, till exempel reduktion av fotofobi. Allt som allt gick det inte att dra några slutsatser om en robust behandlingseffekt från Kaiser-Kupfer-studien. Retrospektiva data har visat en blygsam effekt. Index för hornhinneavlagring graderades som 2,6 för patienter som behandlats med merkaptamin 0,1 procent mot 3,0 i en kontrollgrupp (Broyer et al. 1995). De retrospektiva studierna och fallstudierna gav mycket begränsad evidens för Dropcys effektivitet och betraktades som endast stödjande.
Det råder även stor ovisshet angående de välgörande effekterna av de olika koncentrationerna av merkaptamin. Det är allmänt vedertaget att den initiala densiteten av cystinkristaller i hornhinnan påverkar effektiviteten av topikal behandling med merkaptamin. De flesta av de inlämnade publikationerna gällde användningen av 0,5 procent merkaptamin och bekräftade effektiviteten för denna styrka, även hos äldre patienter, men dessa data kunde inte godtas som effektivitetsevidens för en beredning med 0,1 procent. Effektiviteten för Dropcys i den angivna indikationen ansågs alltså inte vara tillräckligt påvisad. Säkerhetsproblem Säkerhetsprofilen för 0,1 procent merkaptamin ser vid första anblicken ut att vara acceptabel, med utgångspunkt från data som rapporterats i den publicerade litteraturen. De flesta av biverkningarna som rapporterats för merkaptaminögondroppar, oavsett koncentration, var lokala effekter i ögonen. De flesta var relaterade till instillationen i ögat (t.ex. rodnad, irritation, obehag, klåda, dimsyn, svår smärta, brännande känsla, synförlust). Biverkningar som rapporterats specifikt med 0,1 procent merkaptamin var stickande och brännande känsla vid instillation, vilket förekom med en högre incidens än 50 procent. Icke desto mindre verkade det som om biverkningar var underrapporterade i den inlämnade litteraturen, särskilt när det gällde långsiktiga effekter, och betydande oklarheter i samband med beredningen förblev olösta. Det är känt att bensalkoniumklorid (BAK; används som konserveringsmedel) och lågt ph i en oftalmologisk lösning orsakar ögonproblem såsom ögonsveda och obehag i ögat, men även allvarligare händelser inklusive svåra skador på ögats yta, särskilt när det appliceras i höga koncentrationer (BAK) under längre tidsperioder. Det täta administreringsschemat (varje vaken timme) och den långvariga användningen som rekommenderas för Dropcys kan leda till en hög exponering och ökar risken för biverkningar. Eftersom inget test av konserveringseffektivitet har tillhandahållits, är det dessutom i nuläget ovisst om den nuvarande BAK-nivån (0,02 procent) krävs eller om lägre BAK-koncentrationer skulle räcka för att säkerställa konservering. Till följd av detta skulle patienter kunna utsättas för alltför hög BAK-koncentration i onödan. Vidare fanns det ingen bra motivering till läkemedlets låga ph och dess resulterande inverkan på ögonsäkerhet. Skäl till avslag Skälen är som följer: Effektiviteten för Dropcys ögondroppar (0,1 procent merkaptamin) var inte tillräckligt styrkt. De bibliografiska referenserna som tillhandahölls som stöd för effektiviteten för koncentrationen på 0,1 procent för den avsedda beredningen var mycket begränsade och utgjorde inte något styrkande av läkemedlets effektivitet. I detta skede saknas dessutom tillräcklig motivering i utvecklingen av beredningen när det gäller läkemedlets nivåer av bensalkoniumklorid, askorbinsyra, mål-ph och buffertkapacitet. Den resulterande inverkan på ögonsäkerhet har inte motiverats på ett adekvat sätt med tanke på att denna beredning är avsedd att användas främst för att behandla en pediatrisk population med ett mycket frekvent administreringsschema och under lång tid (kronisk sjukdom). Inga data för den färdigberedda lösningens stabilitet tillhandahölls som stöd för den föreslagna doseringen och hållbarheten efter rekonstitution. Dessutom var bevarandet av läkemedlets mikrobiologiska kvalitet under behandlingsförloppet inte fastställt. Kommittén för humanläkemedel (CHMP) anser i enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 att kvaliteten, säkerheten och effekten för ovanstående läkemedel inte har styrkts på ett lämpligt eller tillfredsställande sätt. Kommittén för humanläkemedel har därför rekommenderat att godkännandet för försäljning avslås för Dropcys. På grund av de tidigare nämnda farhågorna går det inte att överenskomma om tillfredsställande produktresumé, märkning, bipacksedel, farmakovigilanssystem eller riskhanteringsplan i nuläget.
Skäl till förnyad prövning I sina handlingar och i den muntliga förklaringen lade sökanden fram följande skäl till förnyad prövning som tog upp tre inledande huvudskäl till avslag av kommittén för humanläkemedel: 1. Data till stöd för styrkande av effektivitet för Dropcys Den sökande sammanfattade erfarenheten av behandling av oftalmisk cystinos som insamlats i Frankrike med 0,1 procent merkaptaminhydrokloridögondroppar, och presenterade rapporter för 17 patienter som behandlats med denna styrka i andra EU-länder. Den sökande har presenterat en djupgående analys av resultaten av studien av Kaiser-Kupfer 1990 och en översikt av prospektiva data som samlats in för olika koncentrationer av merkaptaminögondroppar. 2. Motivering för den föreslagna beredningen och ögonsäkerhet Den sökande sammanfattade motiveringen för beredningen baserat på rådgivning av den franska läkemedelsmyndigheten (24 november 2010) där det angavs att produkternas avsedda beredning skulle ha en identisk kvalitet och kvantitet, inklusive hjälpämnen, som det läkemedel som använts av humanitära skäl (compassionate use) i Frankrike i över 25 år. Den sökande motiverade innehållet av bensalkoniumklorid (BAK) (0,02 procent) i den föreslagna beredningen baserat på dess välkända användning som ett konserveringsmedel i flerdos-ögondroppar och med ett jämförbart innehåll i andra oftalmiska preparat som är godkända i nuläget. Den sökande medgav emellertid att man inte hade bevisat någon minimal effektiv nivå av BAK och föreslog ett provokationstest och påföljande BAK-reduktion som ett åtagande efter godkännandet. Dessutom presenterade den sökande försöksdata som initierats under förfarandet för att besvara frågor från kommittén för humanläkemedel för att motivera innehållet av askorbinsyra och mål-ph. Som försvar för ögonsäkerheten för den föreslagna beredningen, refererade den sökande till omfattningen av klinisk användning av 0,1 procent merkaptaminögondroppar (i 25 år; över 4 miljoner droppar i Frankrike och i USA) och bristen på signifikanta säkerhetsproblem i den publicerade litteraturen. 3. Stabilitet för färdigberedd lösning och mikrobiologisk kvalitet Den sökande presenterade data från en annan studie av stabilitet för färdigberedd lösning på utgångna prover och drog slutsatsen att den föreslagna hållbarhetstiden på 7 dagar efter rekonstitution verkar vara godtagbar. Den sökande föreslog att detta skulle bekräftas före kommersialisering i en fullständig studie av stabilitet för färdigberedd lösning med en färsk tillverkningssats som ett åtagande efter godkännande för försäljning. Den sökande sammanfattade data från tre olika studier som stöd för den mikrobiologiska kvaliteten för ögondroppslösningen och drog slutsatsen att den mikrobiologiska kvaliteten upprätthålls för att garantera säker användning av läkemedlet under behandling i hemmet. Företaget bekräftade att studien inte helt överensstämde med den föreslagna doseringen men hävdade att villkoren var mer extrema än de som angavs i de föreslagna användningsvillkoren. Den sökande föreslog att studien av mikrobiologisk kontamination skulle göras om i linje med den föreslagna doseringen och de vedertagna specifikationerna som ett åtagande efter godkännande för försäljning och före kommersialisering. Kommittén för humanläkemedel bedömde alla de utförliga grunderna för omprövning och argumenten som presenterats dels skriftligt och dels i en muntlig förklaring av den sökande.
1. Data till stöd för styrkande av effektivitet för Dropcys Den sökande försökte bemöta bristen på adekvata data som stöd för effektivitet genom att ta upp användningens omfattning och varaktighet och beräkning av ett totalt antal droppar av 0,1 procent merkaptaminögondroppar som använts av läkare i behandlingen av cystinos. Kommittén för humanläkemedel accepterade inte detta som lämplig eller acceptabel evidens för effektivitet eftersom evidens som enbart gäller användning inte som sådan kan jämställas med evidens för effektivitet. De inlämnade artiklarna innehöll inte tillräcklig evidens för de välgörande effekterna av Dropcys. För att motivera effektiviteten för 0,1 procent merkaptaminögondroppar, stödde sig den sökande främst på Kaiser-Kupfer 1990-studien. Kommittén för humanläkemedel höll inte med om tolkningen och slutsatserna som dragits av den sökande och fann att den adekvata effektiviteten för lösningen på 0,1 procent inte gick att fastställa. Återstående prospektiva data som nämndes av den sökande var i relation för få eller för okontrollerade och därmed inadekvata när det gällde att ändra slutsatserna från Kaiser-Kupfer 1990-studien. 2. Motivering för den föreslagna beredningen och ögonsäkerhet Kommittén för humanläkemedel höll inte med om att tillhandahållna data motiverade den föreslagna beredningen. Inga försöksdata tillhandahölls för att försäkra att den minsta koncentration av BAK som krävdes för antimikrobiell funktion användes. Vidare tillhandahölls alltför begränsade data för att ge adekvat motivering för att ett optimerat ph användes. Nivån av askorbinsyra i lösningen kan vara acceptabel. På grund av den föreslagna beredningens låga ph-värde, bör dock en minimal koncentration av askorbinsyra (om det verkar som ett buffertmedel) användas. Information om den föreslagna beredningens buffertkapacitet skulle ha tillhandahållits. Det färdiga läkemedlet är avsett att användas varje timme eller minst 5 gånger om dagen för kronisk användning. En beredning som innehåller en hög nivå av konserveringsmedel och ett så lågt ph-värde skulle kunna ha en irreversibel negativ effekt på ögats ytepitel. Det kan därför inte bekräftas att den föreslagna beredningen är säker vid användning under lång tid. 3. Stabilitet för färdigberedd lösning och mikrobiologisk kvalitet Kommittén för humanläkemedel höll inte med om att tillhandahållna data från de presenterade studierna av stabilitet för färdigberedd lösning och mikrobiologisk kontamination ger en försäkran om att läkemedlet bevarar sin kvalitet och är fri från kontamination under behandling i hemmet. Den sökande ska utföra lämpligt utformade studier av stabilitet för färdigberedd lösning och mikrobiell kontamination med användning av den optimerade lösningen enligt doseringen i produktresumén. Studierna av den färdigberedda lösningens stabilitet ska inkludera fullständig beskrivning av det färdiga läkemedlet under hela hållbarhetstiden. Data ska tillhandahållas före ett godkännande för försäljning och ett åtagande efter godkännande för försäljning kan inte godtas. Sammanfattningsvis ansåg kommittén för humanläkemedel att de främsta invändningarna som fastställdes i den ursprungliga bedömningen inte har lösts. Kommittén för humanläkemedel ansåg att det fortfarande finns olösta viktiga problem angående styrkandet av effektivitet, motivering för den föreslagna beredningen och stabiliteten för den färdigberedda lösningen; därmed är nytta-riskförhållandet fortfarande ogynnsamt. Baserat på den sökandes argument och alla stödjande data angående kvalitet, säkerhet och effektivitet, omprövade kommittén för humanläkemedel sitt initiala ställningstagande, och drog i sitt slutliga ställningstagande i samförstånd slutsatsen att nytta-riskförhållandet för Dropcys i den föreslagna indikationen är ogynnsamt.
Skäl till avslag efter förnyad prövning Skälen är som följer: Effektiviteten för Dropcys ögondroppar (0,1 procent merkaptamin) var inte tillräckligt styrkt. De bibliografiska referenserna som tillhandahölls som stöd för effektiviteten för koncentrationen på 0,1 procent för den avsedda beredningen var mycket begränsade och utgjorde inte något styrkande av läkemedlets effektivitet. Vidare är utvecklingen av beredningen i detta skede inte tillräcklig motiverad med hänsyn till läkemedlets nivåer av bensalkoniumklorid, mål-ph och buffertkapacitet. Den resulterande inverkan på ögonsäkerheten har inte motiverats på ett adekvat sätt med tanke på att denna beredning är avsedd att användas främst för att behandla en pediatrisk population med ett mycket frekvent administreringsschema och under lång tid (kronisk sjukdom). Inga data för den färdigberedda lösningens stabilitet tillhandahölls som stöd för den föreslagna doseringen och hållbarheten efter rekonstitution. Dessutom var bevarandet av läkemedlets mikrobiologiska kvalitet under behandlingsförloppet inte fastställt. Kommittén för humanläkemedel (CHMP) anser i enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 att kvaliteten, säkerheten och effekten för ovanstående läkemedel inte har styrkts på ett lämpligt eller tillfredsställande sätt. Kommittén för humanläkemedel har därför rekommenderat att godkännandet för försäljning avslås för Dropcys.