PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pregnyl 1 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Pregnyl 5 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Pregnyl består av frystorkat pulver för injektion och vätska för att bereda lösning. Den aktiva komponenten (humant koriongonadotropin (hcg)), som framställs från gravida kvinnors urin, har luteiniseringshormon (LH)-aktivitet. En ampull/injektionsflaska innehåller 1 500 IE eller 5 000 IE hcg. Hjälpämne med känd effekt Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per daglig dos, d v s är näst intill natriumfritt. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Pulvret är vitt, torrt och som ett pulver eller en kaka. Vätskan är en klar och ofärgad vattenlösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Kvinnor Induktion av ovulation vid subfertilitet på grund av anovulation eller försämrad follikelmognad. Förberedelse av folliklarna för punktion vid kontrollerad ovariell hyperstimulering (vid assisterad befruktning). Lutealfasstöd. Män Hypogonadotrop hypogonadism. Försenad pubertet p.g.a. för låg gonadotropininsöndring från hypofysen. Kryptorkism utan anatomiskt hinder. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Dosering till kvinnor Induktion av ovulation vid subfertilitet på grund av anovulation eller försämrad follikelmognad Vanligtvis i engångsdos på 5 000-10 000 IE som avslutning på FSH-behandling. Förberedelse av folliklarna för punktion vid assisterad befruktning Vanligtvis i engångsdos på 5 000-10 000 IE som avslutning på FSH-behandling. 1
Lutealfasstöd Två till tre injektioner på 1 000-3 000 IE vardera som ges inom nio dagar efter ovulationen eller embryotransfer (t ex dag 3, 6 och 9 efter ovulationsinduktionen). Dosering till män Hypogonadotrop hypogonadism 1 000-2 000 IE Pregnyl 2-3 gånger per vecka. Om det främsta problemet är subfertilitet kan man ge Pregnyl i kombination med FSH 2-3 gånger per vecka. Behandlingen måste pågå under minst 3 månader innan man kan förvänta sig någon förbättring av spermatogenesen. Under behandlingen ska man sätta ut testosteronbehandling. När man har fått effekt kan det ibland räcka att ge underhållsbehandling med enbart hcg. Försenad pubertet p.g.a. för låg gonadotropininsöndring från hypofysen 1 500 IE 2 gånger per vecka under minst 6 månader. Kryptorkism utan anatomiskt hinder - under 2 års ålder: 250 IE 2 gånger per vecka under sex veckor, - under 6 års ålder: 500-1 000 IE 2 gånger per vecka under sex veckor, - över 6 års ålder: 1 500 IE 2 gånger per vecka under sex veckor. Behandlingen kan vid behov upprepas. Administreringssätt Efter att man har blandat spädningsvätskan med den frystorkade substansen ska man ge lösningen långsamt intramuskulärt eller subkutant. Självadministration av Pregnyl bör bara utföras av patienter som är väl motiverade och tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4). Känd eller misstänkt könshormonberoende tumör, såsom ovarial-, bröst- och uterustumörer hos kvinnor och prostata- eller bröstcancer hos män. Missbildningar i reproduktionsorganen som omöjliggör en graviditet. Myom i uterus som omöjliggör en graviditet. 4.4 Varningar och försiktighet För män och kvinnor: Överskänslighetsreaktioner: Överkänslighetsreaktioner, både generaliserade och lokala: anafylaxi och angioödem har rapporterats. Om en överkänslighetsreaktion misstänks, avbryt behandlingen med Pregnyl och utred andra potentiella orsaker till händelsen. (Se avsnitt 4.3) Generella: Patienter bör utvärderas för okontrollerade icke-gonadala endokrinopatier (t ex tyreoidea, binjure- eller hypofysrubbning) och lämplig specifik behandling ska ges. Patienter som ordinerats en saltfattig kost: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per daglig dos, d.v.s. är nästintill natriumfritt. 2
Dessutom för kvinnor: Flerbördsgraviditet och födsel: Vid graviditeter efter stimulering med gonadotropiner finns en ökad risk för flerbördsgraviditet. Ektopisk graviditet: Infertila kvinnor som genomgår assisterad befruktning har en ökad risk för ektopisk graviditet. Det är därför viktigt att med ett tidigt ultraljud bekräfta att graviditeten är intrauterin. Spontan abort: Frekvensen av spontan abort är högre hos kvinnor som genomgår assisterad befruktning jämfört med normalpopulationen. Kongenitala missbildningar: Risken för kongenitala missbildningar efter assisterad befruktning kan vara något högre än vid naturlig konception. Den något ökade förekomsten antas bero på faktorer hos föräldrarna (t ex moderns ålder, spermieegenskaper) och på den högre risken för flerbörd. Det finns inga tecken på att användningen av gonadotropiner vid assisterad befruktning skulle öka risken för missbildningar. Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS): OHSS är ett kliniskt tillstånd skilt från okomplicerad ovariell förstoring. Kliniska tecken och symtom på mild och måttlig OHSS är buksmärta, illamående, diarré, mild till måttligt förstorade ovarier och cystor på ovarierna. Svår OHSS kan vara livshotande. Kliniska tecken och symtom på svår OHSS är stora cystor på ovarierna, akut buksmärta, ascites, pleurautgjutning, hydrothorax, dyspné, oliguri, hematologiska avvikelser och viktökning. I sällsynta fall kan venös eller arteriell tromboembolism förekomma i samband med OHSS. Övergående leverfunktionsvärden som tyder på leverdysfunktion med eller utan morfologiska förändringar i leverbiopsi har även rapporterats i samband med OHSS. OHSS kan orsakas av administrering av humant koriongonadotropin (hcg) och av graviditet (endogent hcg). Tidig OHSS inträffar vanligen inom 10 dagar efter hcg-administrering och kan vara förknippat med ett kraftigt ovariellt svar på gonadotropinstimulering. Sen OHSS inträffar mer än 10 dagar efter hcg-administrering, som en följd av hormonella förändringar med graviditeten. På grund av risken för att utveckla OHSS ska patienter följas under åtminstone två veckor efter hcg-administrering. Kvinnor med kända riskfaktorer för ett kraftigt ovariellt svar kan vara särskilt benägna att utveckla OHSS under eller efter behandling med Pregnyl. För kvinnor som har sin första cykel av ovariell stimulering, och för vilka riskfaktorer bara är delvis kända, rekommenderas noggrann observation av tidiga tecken och symtom på OHSS. För att minska risken för OHSS bör ultraljudsundersökningar av follikelutveckling utföras före behandling och regelbundet under behandling. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. Vid assisterad befruktning ökar risken för OHSS med 18 eller fler folliklar på 11 mm eller mer i diameter. När det finns 30 eller fler folliklar totalt rekommenderas det att inte ge hcg. Beroende på ovarieriellt svar kan följande åtgärder anses minska OHSS: avstå från ytterligare stimulering med en gonadotropin i högst 3 dagar (coasting) avstå från hcg och avbryta behandlingscykeln 3
administrera en lägre dos än 10 000 IE urin-hcg för att inducera slutlig oocytmognad, t ex 5 000 IE urin-hcg eller 250 mikrogram rec-hcg (vilket motsvarar cirka 6 500 IE urin-hcg) avstå från att återföra färskt embryo och frys alla embryon undvika administrering av hcg för lutealfasstöd. Det är viktigt att följa den rekommenderade dosen och behandlingsregim för Pregnyl och noggrant övervaka det ovariella svaret för att minska risken för OHSS. Om OHSS utvecklas bör gängse och lämplig åtgärd för behandling av OHSS genomföras och tillståndet följas. Ovarietorsion: Ovarietorsion har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inklusive Pregnyl. Ovarietorsion kan vara förenat med andra riskfaktorer såsom OHSS, graviditet, tidigare bukkirurgi, tidigare historia av ovarietorsion och tidigare eller pågående ovariecysta. Skador på ovariet på grund av nedsatt blodförsörjning kan begränsas genom tidig diagnos och omedelbar detorsion. Vaskulära komplikationer: - Tromboemboliska händelser, både i samband med och skilda från OHSS, har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inklusive Pregnyl. Intravaskulär trombos, som kan ha sitt ursprung i venösa eller arteriella kärl, kan medföra nedsatt blodflöde till vitala organ eller extremiteter. Kvinnor som har riskfaktorer för trombos, såsom trombos i anamnesen eller hereditet, kraftig övervikt eller trombofili, kan ha en ökad risk venös eller arteriell trombos under och efter behandling med gonadotropiner. Hos dessa kvinnor ska man väga fördelarna med IVF-behandling mot riskerna. Man ska också vara medveten om att en graviditet i sig själv innebär en ökad risk för trombos. Medicinska undersökningar: Upp till 10 dagar efter administrering av Pregnyl kan ett graviditetstest visa ett falskt positivt resultat. Dessutom för män Antikroppar: Administrering av hcg kan framkalla bildandet av antikroppar mot hcg. I sällsynta fall kan detta leda till en ineffektiv behandling. Behandling med hcg leder till en ökning av androgenproduktionen. Därför ska patienter med latent eller bekräftad hjärtsvikt, njursvikt, hypertoni, epilepsi eller migrän (eller dessa tillstånd i anamnesen) övervakas noga, eftersom dessa tillstånd kan förvärras eller återkomma som ett resultat av en ökad androgenproduktion. Därför ska hcg ges med försiktighet till unga pojkar p.g.a. risk för slutning av epifyserna eller sexuell brådmognad. Skelettmognaden ska övervakas regelbundet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts med Pregnyl, man kan därför inte utesluta interaktioner med andra läkemedel. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Pregnyl kan ges som lutealfasstöd men ska inte användas senare under graviditeten. 4
Amning Pregnyl ska inte användas under amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Pregnyl har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Klassificering av organsystem Vanliga ( 1/100, <1/10) Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100) Sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Blodkärl Immunsystemet Magtarmkanalen Metabolism och nutrition Reproduktionsorgan och bröstkörtel Undersökningar Lokalreaktioner som blåmärken, smärta, rodnad, svullnad eller klåda vid injektionsstället. Buksmärta, illamående, diarré vid mild ovariell Förstorade ovarier och ovarialcystor, i samband med ovariell Flerbörd. Hydrotorax, i samband med ovariell Ascites, i samband med ovariell Ömmande bröst, palpabla ovarialcystor, i samband med ovariell Tromboembolism, särskilt i samband med allvarlig ovariell (OHSS) (se avsnitt 4.4). Generella utslag och feber. Vätske- och natriumretention hos män p.g.a. ökad androgenproduktion. Ovarialcystor som lätt kan brista, i samband med allvarlig ovariell Gynekomasti hos män. Viktökning, i samband med allvarlig ovariell 5
Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Toxiciteten för uringonadotropiner är mycket låg. Trots det finns en risk för att för höga doser med hcg kan ge ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS; se avsnitt 4.4). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Gonadotropiner: ATC-kod: G03GA01 Farmakodynamisk effekt Pregnyl, innehåller hcg som har LH-aktivitet. Hos både män och kvinnor är LH nödvändigt för en normal gametproduktion och mognad, samt produktion av sexsteroider. Hos kvinnor: Pregnyl ges som ersättning för den endogena LH-topp som ska inducera follikelmognaden och ovulationen. Pregnyl ges också som ersättning för den endogena LH-produktionen under lutealfasen. Hos män: Pregnyl ges för att stimulera Leydigcellerna till androgenproduktion. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka 6 och 16 timmar vid intramuskulär respektive subkutan administrering av en enkel dos hcg hos män och hos kvinnor efter cirka 20 timmar. Trots att det är en stor variation mellan olika individer så kan könsskillnaden vid intramuskulär injektion förklaras av skillnaden i fettlagret i glutealmuskeln som är tjockare hos kvinnor än hos män. Intramuskulär och subkutan administrering är bioekvivalent med avseende på absorption. Metabolism hcg metaboliseras till cirka 80%, framför allt i njurarna. Eliminering Absorption och halveringstiden för eliminationen är cirka 33 timmar. Med tanke på doseringsrekommendationerna och halveringstiden finns ingen risk för ackumulering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén. 6
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver: mannitol dinatriumvätefosfat natriumdivätefosfat karmellosnatrium Spädningsvätska: natriumklorid vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 3 år. Från en mikrobiologisk synvinkel ska beredd lösning användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2C 8C). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Ampuller Ampuller av glas. Ampuller med frystorkat pulver förpackas i tråg tillsammans med ampuller med 1 ml spädningsvätska. Pregnyl 1 500 IE finns i förpackningen om 3 och 10 (Pulver + Spädningsvätska). Pregnyl 5 000 IE finns i förpackningen om 1 och 3 (Pulver + Spädningsvätska). Injektionsflaskor Injektionsflaskor av glas med propp av butylgummi. Injektionsflaskor med frystorkat pulver förpackas i tråg tillsammans med injektionsflaskor med 1 ml spädningsvätska. Pregnyl 1 500 IE finns i förpackningen om 1 och 3 (Pulver + Spädningsvätska). Pregnyl 5 000 IE finns i förpackningen om 1 och 3 (Pulver + Spädningsvätska). Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering 7
Det frystorkade pulvret upplöses genom att tillsätta medföljande spädningsvätska och därefter snurra ampullen/injektionsflaskan noggrant. Undvik kraftig skakning. Använd inte lösningen om den innehåller partiklar eller är grumlig. Lösningen ska användas omedelbart för att garantera steriliteten. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Sharp & Dohme B.V. Box 581 2003 PC Haarlem Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 1 500 IE: 5641 5 000 IE: 10336 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 05 maj 1958 (1 500 IE), 31 januari 1986 (5 000 IE) Datum för den senaste förnyelsen: 01 juli 2006 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2018-05-21 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats. 8