BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg, hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat) Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller 2 mikrogram para-orange (E110) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och gräddvit, ogenomskinlig underdel i storlek 2, fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med R75. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. 4.2 Dosering och administreringssätt Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter elektiv total protesoperation i knäled: Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter elektiv total protesoperation i höftled: Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. För båda operationerna gäller att vid inadekvat hemostas ska initieringen av behandlingen skjutas upp. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag. Särskilda patientgrupper: Nedsatt njurfunktion: Behandling av patienter med svår njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) finns begränsad klinisk erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). 2

Efter protesoperation av knäled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Efter protesoperation av höftled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. Äldre: Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). Efter protesoperation av knäled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Efter protesoperation av höftled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. Nedsatt leverfunktion: Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de kliniska studierna. Därför rekommenderas inte behandling med Pradaxa till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). ALAT ska mätas som en del av den rutinmässiga preoperativa utvärderingen (se avsnitt 4.4). Vikt: Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet avseende patienter med kroppsvik < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4). Post-operativa patienter med ökad risk för blödning: Patienter som riskerar blödningar eller patienter som riskerar för hög exponering, i synnerhet patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min), ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1). Barn och ungdomar: Det finns ingen erfarenhet från barn och ungdomar. Pradaxa rekommenderas inte till patienter under 18 år på grund av brist på data avseende säkerhet och effekt. Samtidig användning av Pradaxa och amiodaron: Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa per dag hos patienter som får dabigatranetexilat och amiodaron samtidigt (se avsnitt 4.5). Övergång från behandling med Pradaxa till parenterala antikoagulantia: Rekommendationen är att vänta 24 timmar efter den sista dosen innan Pradaxa byts ut mot ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). Övergång från behandling med parenterala antikoagulantia till Pradaxa: 3

Inga data finns tillgängliga, av det skälet rekommenderas inte initiering av behandling med Pradaxa innan nästa dos av parenteralt antikoagulantium skulle ha givits (se avsnitt 4.5). Pradaxa ska intas hela med vatten, med eller utan föda. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) Pågående kliniskt signifikant blödning Organskador med risk för blödning Spontan eller farmakologisk nedsättning av hemostasen Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden Samtidig behandling med kinidin (se avsnitt 4.5) 4.4 Varningar och försiktighet Nedsatt leverfunktion: Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i de kontrollerade kliniska studierna. Därför rekommenderas Pradaxa inte till denna population. ALAT ska mätas som en del av den rutinmässiga preoperativa utvärderingen. Risk för blödning: Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt i följande situationer som kan öka blödningsrisken: sjukdomar med ökad risk för blödning, som medfödda eller förvärvade koagulationsstörningar, trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter, aktiva ulcerationer i magtarmkanalen, nyligen genomförd biopsi eller större trauma, nyligen genomgången intrakraniell blödning eller operation i hjärnan, ryggraden eller ögonregionen, bakteriell endokardit. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion exponeras för högre nivåer av dabigatran. Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg och äldre (se avsnitt 4.2 och 5.2). I dessa fall ska Pradaxa användas med försiktighet och noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.2). Om svåra blödningar förekommer måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9). Substanser som kan öka risken för blödning, bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5). Patienter med hög risk för mortalitet vid operation och med riskfaktorer för tromboemboliska händelser: Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt av dabigatran hos dessa patienter och de bör därför behandlas med försiktighet. 4

Spinal anestesi / epidural anestesi / lumbalpunktion: Hos patienter som genomgår större ortopedkirurgiska ingrepp, kan epidurala eller spinala hematom förekomma som kan leda till långvarig eller permanent paralys. Detta kan inte uteslutas vid samtidig användning av dabigatran och spinal/epidural anestesi eller lumbalpunktion. Risken för dessa sällsynta händelser kan vara högre vid postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av andra läkemedel som påverkar hemostasen. Därför rekommenderas inte Pradaxa till patienter som ges anestesi med postoperativa kvarliggande epiduralkatetrar. Den första dosen Pradaxa ska administreras tidigast 2 timmar efter att katetern tagits bort. Dessa patienter behöver observeras ofta beträffande neurologiska tecken och symtom. Kirurgi vid höftfrakturer: Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte. Färgämnen: Pradaxa hårda kapslar innehåller färgämnet para-orange (E 110), som kan orsaka allergiska reaktioner. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande medel: Följande behandlingar rekommenderas inte samtidigt som Pradaxa: ofraktionerat heparin och heparinderivat, lågmolekulärt heparin, fondaparinux, desirudin, trombolysmedel, GPIIb/IIIareceptorantagonister, klopidogrel, tiklopidin, dextran, sulfinpyrazon och vitamin K-antagonister. Observera att ofraktionerat heparin kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran: och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran. NSAID: När Pradaxa gavs samtidigt som diklofenak, bibehölls plasmakoncentrationen av båda läkemedlen oförändrad, vilket tyder på att dabigatranetexilat och diklofenak inte interagerar farmakokinetiskt. Eftersom det dock finns ökad risk för blödning, särskilt med NSAID med långa eliminationshalveringstider, > 12 timmar, rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning (se avsnitt 4.4). Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna: Amiodaron: Amiodaron hämmar transportproteinet P-glykoprotein och dabigatranetexilat är ett substrat för detta transportprotein. När Pradaxa gavs samtidigt som amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och C max för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron. 5

Dosen ska reduceras till 150 mg Pradaxa per dag hos patienter som samtidigt får dabigatranetexilat och amiodaron (se avsnitt 4.2). Inhibitorer av P-glykoprotein: Försiktighet bör iakttagas med starka hämmare av P-glykoprotein som verapamil, klaritromycin med flera. P-glykoproteinhämmaren kinidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Inducerare av P-glykoprotein: Kraftiga inducerare av P-glykoprotein som rifampicin eller johannesört (Hypericum perforatum), kan reducera den systemiska exponeringen för dabigatran. Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av dessa produkter. Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen. ph i magsäcken: Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier utan att någon påverkan på blödningar eller effekt observerades. Raniditin: Tillförsel av raniditin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Pradaxa saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat. Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt. Amning: Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier beträffande förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar Totalt har 10 084 patienter behandlats i 4 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. 5419 av dessa patienter behandlades med Pradaxa 150 mg eller 220 mg per dag, 389 patienter fick lägre dos än 150 mg per dag och 1168 patienter fick högre dos än 220 mg per dag. De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos ca 14 % av patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än 2 %. 6

Tabell 1 visar antalet (%) patienter med blödningar under behandlingsperioden i de två centrala studierna beträffande profylax av venös tromboembolisk sjukdom, med hänsyn till dosen. Tabell 1 Antal blödningar fördelade på större blödningar och samtliga blödningar i de två centrala höft- och knästudierna. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Antal behandlade 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Större blödningar 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Samtliga blödningar 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Tabell 2 visar biverkningar under olika rubriker för System organklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig ( 1/10); vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000). SOC / Preferred Term. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Antal behandlade patienter 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Blodet och lymfsystemet Vanlig Anemi 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Mindre vanlig Trombocytopeni 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Blodkärl Vanlig Hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatiskt hematom 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Sårblödning 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Mindre vanlig Blödning 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanlig Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Magtarmkanalen Vanlig Gastrointestinal blödning 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Mindre vanlig Rektalblödning 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorroidal blödning 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Lever och gallvägar Mindre vanlig Förhöjt ALAT 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Förhöjt ASAT 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Avvikande leverfunktion/ leverfunktionstest 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 7

SOC / Preferred Term. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Förhöjda leverenzymer 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hyperbilirubinemi 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Förhöjda transaminaser 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Hud och subkutan vävnad Vanlig Hudblödning 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanlig Hemartros 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Njurar och urinvägar Vanlig Hematuri 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället Mindre vanlig Blödning vid injektionsstället 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Blodig flytning 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Blödning vid kateter 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) Undersökningar Vanlig Sänkt hemoglobin 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Mindre vanlig Sänkt hematokrit 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Vanlig Sårsekretion 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Postoperativ anemi 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Postoperativt hematom 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Blödning efter ingrepp 37 (1,4) 54 (2,0) 54 (2,0) Flytning efter ingrepp 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Kirurgiska och medicinska åtgärder Mindre vanlig Dränering efter ingrepp 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Sårdränering 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Utöver de rapporterade förändringarna i ALAT mättes följande laboratoriedata i fas 3-studier, se tabell 3. Tabell 3: ALAT-fynd vid laboratorieundersökning Förhöjt ALAT, > 3 gånger övre normalvärdet 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 8

4.9 Överdosering Det finns ingen antidot mot dabigatran. Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Initiering av lämplig behandling t ex hemostas på kirurgisk väg eller transfusion av färskfrusen plasma bör övervägas. Dabigatran kan dialyseras; från de kliniska studierna finns dock ingen klinisk erfarenhet som visar att denna metod är användbar. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07 är en liten molekyl, en pro drug utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel, absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur. Det finns en klar korrelation mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Plasmakoncentrationen av dabigatran vid steady state (efter dag 3) uppmätt 2-4 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, väntas vara ca 270 ng/ml, från 80 till 460 ng/ml. Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter den sista dosen à 220 mg dabigatran), väntas vara ca 40 ng/ml, från 10-90 ng/ml. Etniskt ursprung: Mer än 99% av data avseende säkerhet och effekt härrör från kaukasier. Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i leder: I två stora randomiserade studier, med parallella grupper, dubbel-blinda och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgick elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) Pradaxa 75 mg eller 110 mg inom 1-4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg per dag därefter, vid adekvat hemostas, eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28-35 dagar. Totalt behandlades 2076 patienter (knä) och 3494 patienter (höft). 9

Primär endpoint för båda studierna var total VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundär endpoint, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad mortalitet. Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 4). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 4). De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år. I de kliniska Fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet. I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5539 behandlade patienter), hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar. Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande endpoint för primär effekt och visas i tabell 4. Data för endpoint total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 5. Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 6 nedan. Tabell 4: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie 220 mg 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (höft) N 909 888 917 Incidens (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Skillnad i risk jfr med enoxaparin (%) - 0,8 0,4 95 % konfidensintervall - 2,5, 0,8-1,5, 2,2 Riskkvot över enoxaparin 0,78 1,09 95 % konfidensintervall 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (knä) N 506 527 511 Incidens (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Skillnad i risk jfr med enoxaparin (%) - 1,0 0,3 95 % konfidensintervall - 3,1, 1,2-2,0, 2,6 Riskkvot över enoxaparin 0,73 1,08 95 % konfidensintervall 0,36, 1,47 0,58, 2,01 10

Tabell 5: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL Trial 220 mg 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (höft) N 880 874 897 Incidens (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Skillnad i risk jfr med -0.7 1.9 enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall (-2,9, 1,6) (-0,6, 4,4) Riskkvot över 0,9 1,28 enoxaparin (%) 95% konfidensintervall (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (knä) N 503 526 512 Incidens (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Skillnad i risk jfr med -1.3 2.8 enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall (-7,3, 4,6) (-3,1, 8,7) Riskkvot över 0,97 1,07 enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Tabell 6: Större blödningar fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie 220 mg 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (höft) Behandlade patienter N 1146 1163 1154 Antal större blödningar N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (knä) Behandlade patienter N 679 703 694 Antal större blödningar N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %. Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen, C max uppnåddes inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel. 11

Absorption: En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner, och visade en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av formulering av läkemedlet. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb, maximal plasmakoncentration uppnås 2 timmar efter administrering. Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar. Distribution: Låg (34 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60-70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna. C max och AUC var proportionell till dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 12-14 timmar hos friska försökpersoner och 14-17 timmar hos patienter som genomgick större ortopediska ingrepp. Halveringstiden var oberoende av dosen. Metabolism och utsöndring: Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt i urinen (85 %). Utsöndring i faeces motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten. Särskilda patientgrupper: Njurinsufficiens: Exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa är ca 2,7 gånger högre hos försökpersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens. Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10-30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). Äldre patienter: Specifika farmakokinetiska studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 60 % och ökad C max med mer än 25 % jämfört med unga personer. Populationsbaserade farmakokinetiska studier har utvärderat farmakokinetiken av dabigatran efter upprepade doser till patienter (upp till 88 års ålder). Den observerade ökningen av exponering för dabigatran korrelerade med den åldersrelaterade minskningen av kreatininclearance (se avsnitt 4.2 och 4.4). Leverinsufficiens: Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4). 12

Kroppsvikt: Populationsfarmakokinetiska studier har utvärderat farmakokinetiken av dabigatran hos patienter som väger mellan 48 och 120 kg. Kroppsvikten hade en mindre effekt på plasmaclearance av dabigatran, vilket ledde till högre exponering av patienter med låg kroppsvikt (se avsnitt 4.2, 4.4). Kön: Exponeringen för den aktiva substansen hos kvinnliga patienter är ca 40-50 % högre än hos män, ingen dosjustering rekommenderas. Etniskt ursprung: Farmakokinetiken av dabigatran undersöktes hos kaukasiska och japanska friska frivilliga försökspersoner efter engångsdosering och upprepad dosering. Etniskt ursprung påverkade inte farmakokinetiken av dabigatran kliniskt relevant. Inga farmakokinetiska data från färgade finns tillgängliga. Farmakokinetiska interaktioner: Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-glykoprotein transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9). Exponering för dabigatran hos friska frivilliga försökpersoner ökade med 60 % vid kombination med amiodaron. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran. En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerades hos patienter). Carcinogenstudierna med dabigatran har ännu inte avslutats. 13

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Innehåll i kapseln Vinsyra Akaciagummi Hypromellos Dimetikon 350 Talk Hydroxipropylcellulosa Kapselhölje Karragenan Kaliumklorid Titandioxid Indigokarmin (E 132) Para-orange (E 110) Hypromellos Renat vatten Svart tryckfärg Shellack n-butylalkohol Isopropylalkohol Industriellt metylerad sprit Svart järnoxid (E 172) Renat vatten Propylenglykol 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Blister och flaska: 2 år Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 30 dagar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Flaska: Tillslut flaskan väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 14

6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartongen innehåller 1, 3 eller 6 blisterkartor (10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar) i endosblister av överdragen aluminium med perforering. Aluminiumfolien är överdragen med polyvinylkloridacetat copolymerakrylat (PVACAC) och polyvinylklorid (PVC). Polypropylenflaskan med skruvlock innehåller: 60 hårda kapslar Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan: Ta ut de hårda kapslarna genom att dra bort folien på baksidan av blisterkartan. Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien. Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs. Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur flaskan: Tryck och vrid för att öppna kapsylen. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/00/000/001 4 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE {DD/månad/ÅÅÅÅ} 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN {MM/ÅÅÅÅ} Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida http://www.emea.europa.eu/. 15

1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg, hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat) Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller 3 mikrogram para-orange (E110) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och gräddvit, ogenomskinlig underdel i storlek 1, fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med R110. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. 4.2 Dosering och administreringssätt Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter elektiv total protesoperation i knäled: Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter elektiv total protesoperation i höftled: Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. För båda operationerna gäller att vid inadekvat hemostas ska initieringen av behandlingen skjutas upp. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag. Särskilda patientgrupper: Nedsatt njurfunktion: Behandling av patienter med svår njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). 16

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) finns begränsad klinisk erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). Efter protesoperation av knäled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Efter protesoperation av höftled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. Äldre: Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter ( > 75 år). Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). Efter protesoperation av knäled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Efter protesoperation av höftled ska behandlingen initieras peroralt inom 1-4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28-35 dagar. Nedsatt leverfunktion: Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de kliniska studierna. Därför rekommenderas inte behandling med Pradaxa till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). ALAT ska mätas som en del av den rutinmässiga preoperativa utvärderingen (se avsnitt 4.4). Vikt: Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet avseende patienter med kroppsvik < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4). Post-operativa patienter med ökad risk för blödning: Patienter som riskerar blödningar eller patienter som riskerar för hög exponering, i synnerhet patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min), ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1). Barn och ungdomar: Det finns ingen erfarenhet från barn och ungdomar. Pradaxa rekommenderas inte till patienter under 18 år på grund av brist på data avseende säkerhet och effekt. Samtidig användning av Pradaxa och amiodaron: Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa per dag hos patienter som får dabigatranetexilat och amiodaron samtidigt (se avsnitt 4.5). Övergång från behandling med Pradaxa till parenterala antikoagulantia: Rekommendationen är att vänta 24 timmar efter den sista dosen innan Pradaxa byts ut mot ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). 17

Övergång från behandling med parenterala antikoagulantia till Pradaxa: Inga data finns tillgängliga, av det skälet rekommenderas inte initiering av behandling med Pradaxa innan nästa dos av parenteralt antikoagulantium skulle ha givits (se avsnitt 4.5). Pradaxa ska intas hela med vatten, med eller utan föda. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) Pågående kliniskt signifikant blödning Organskador med risk för blödning Spontan eller farmakologisk nedsättning av hemostasen Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden Samtidig behandling med kinidin (se avsnitt 4.5) 4.4 Varningar och försiktighet Nedsatt leverfunktion: Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i de kontrollerade kliniska studierna. Därför rekommenderas Pradaxa inte till denna population. ALAT ska mätas som en del av den rutinmässiga preoperativa utvärderingen. Risk för blödning: Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt i följande situationer som kan öka blödningsrisken: sjukdomar med ökad risk för blödning, som medfödda eller förvärvade koagulationsstörningar, trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter, aktiva ulcerationer i magtarmkanalen, nyligen genomförd biopsi eller större trauma, nyligen genomgången intrakraniell blödning eller operation i hjärnan, ryggraden eller ögonregionen, bakteriell endokardit. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion exponeras för högre nivåer av dabigatran. Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg och äldre (se avsnitt 4.2 och 5.2). I dessa fall ska Pradaxa användas med försiktighet och noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.2). Om svåra blödningar förekommer måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9). Substanser som kan öka risken för blödning, bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5). Patienter med hög risk för mortalitet vid operation och med riskfaktorer för tromboemboliska händelser: Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt av dabigatran hos dessa patienter och de bör därför behandlas med försiktighet. 18

Spinal anestesi / epidural anestesi / lumbalpunktion: Hos patienter som genomgår större ortopedkirurgiska ingrepp, kan epidurala eller spinala hematom förekomma som kan leda till långvarig eller permanent paralys. Detta kan inte uteslutas vid samtidig användning av dabigatran och spinal/epidural anestesi eller lumbalpunktion. Risken för dessa sällsynta händelser kan vara högre vid postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av andra läkemedel som påverkar hemostasen. Därför rekommenderas inte Pradaxa till patienter som ges anestesi med postoperativa kvarliggande epiduralkatetrar. Den första dosen Pradaxa ska administreras tidigast 2 timmar efter att katetern tagits bort. Dessa patienter behöver observeras ofta beträffande neurologiska tecken och symtom. Kirurgi vid höftfrakturer: Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte. Färgämnen: Pradaxa hårda kapslar innehåller färgämnet para-orange (E 110), som kan orsaka allergiska reaktioner. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande medel: Följande behandlingar rekommenderas inte samtidigt som Pradaxa: ofraktionerat heparin och heparinderivat, lågmolekulärt heparin, fondaparinux, desirudin, trombolysmedel, GPIIb/IIIareceptorantagonister, klopidogrel, tiklopidin, dextran, sulfinpyrazon och vitamin K-antagonister. Observera att ofraktionerat heparin kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran: och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran. NSAID: När Pradaxa gavs samtidigt som diklofenak, bibehölls plasmakoncentrationen av båda läkemedlen oförändrad, vilket tyder på att dabigatranetexilat och diklofenak inte interagerar farmakokinetiskt. Eftersom det dock finns ökad risk för blödning, särskilt med NSAID med långa eliminationshalveringstider, > 12 timmar, rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning (se avsnitt 4.4). Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna: Amiodaron: Amiodaron hämmar transportproteinet P-glykoprotein och dabigatranetexilat är ett substrat för detta transportprotein. När Pradaxa gavs samtidigt som amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och C max för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron. 19

Dosen ska reduceras till 150 mg Pradaxa per dag hos patienter som samtidigt får dabigatranetexilat och amiodaron (se avsnitt 4.2). Inhibitorer av P-glykoprotein: Försiktighet bör iakttagas med starka hämmare av P-glykoprotein som verapamil, klaritromycin med flera. P-glykoproteinhämmaren kinidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Inducerare av P-glykoprotein: Kraftiga inducerare av P-glykoprotein som rifampicin eller johannesört (Hypericum perforatum), kan reducera den systemiska exponeringen för dabigatran. Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av dessa produkter. Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen. ph i magsäcken: Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier utan att någon påverkan på blödningar eller effekt observerades. Raniditin: Tillförsel av raniditin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Pradaxa saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat. Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt. Amning: Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier beträffande förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar Totalt har 10 084 patienter behandlats i 4 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. 5419 av dessa patienter behandlades med Pradaxa 150 mg eller 220 mg per dag, 389 patienter fick lägre dos än 150 mg per dag och 1168 patienter fick högre dos än 220 mg per dag. De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos ca 14 % av patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än 2 %. 20

Tabell 1 visar antalet (%) patienter med blödningar under behandlingsperioden i de två centrala studierna beträffande profylax av venös tromboembolisk sjukdom, med hänsyn till dosen. Tabell 1 Antal blödningar fördelade på större blödningar och samtliga blödningar i de två centrala höft- och knästudierna. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Antal behandlade 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Större blödningar 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Samtliga blödningar 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Tabell 2 visar biverkningar under olika rubriker för System organklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig ( 1/10); vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000). SOC / Preferred Term. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Antal behandlade patienter 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Blodet och lymfsystemet Vanlig Anemi 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Mindre vanlig Trombocytopeni 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Blodkärl Vanlig Hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatiskt hematom 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Sårblödning 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Mindre vanlig Blödning 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanlig Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Magtarmkanalen Vanlig Gastrointestinal blödning 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Mindre vanlig Rektalblödning 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorroidal blödning 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Lever och gallvägar Mindre vanlig Förhöjt ALAT 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Förhöjt ASAT 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Avvikande leverfunktion/ leverfunktionstest 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 21

SOC / Preferred Term. 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Förhöjda leverenzymer 4 (0,2) 5 (0,2) 11(0,4) Hyperbilirubinemi 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Förhöjda transaminaser 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Hud och subkutan vävnad Vanlig Hudblödning 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanlig Hemartros 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Njurar och urinvägar Vanlig Hematuri 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället Mindre vanlig Blödning vid injektionsstället 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Blodig flytning 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Blödning vid kateter 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) Undersökningar Vanlig Sänkt hemoglobin 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Mindre vanlig Sänkt hematokrit 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Vanlig Sårsekretion 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Postoperativ anemi 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Postoperativt hematom 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Blödning efter ingrepp 37 (1,4) 54 (2,0) 54 (2,0) Flytning efter ingrepp 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Kirurgiska och medicinska åtgärder Mindre vanlig Dränering efter ingrepp 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Sårdränering 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Utöver de rapporterade förändringarna i ALAT mättes följande laboratoriedata i fas 3-studier, se tabell 3. Tabell 3: ALAT-fynd vid laboratorieundersökning Förhöjt ALAT, > 3 gånger övre normalvärdet 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 22

4.9 Överdosering Det finns ingen antidot mot dabigatran. Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Initiering av lämplig behandling t ex hemostas på kirurgisk väg eller transfusion av färskfrusen plasma bör övervägas. Dabigatran kan dialyseras; från de kliniska studierna finns dock ingen klinisk erfarenhet som visar att denna metod är användbar. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07 är en liten molekyl, en pro drug utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel, absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur. Det finns en klar korrelation mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Plasmakoncentrationen av dabigatran vid steady state (efter dag 3) uppmätt 2-4 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, väntas vara ca 270 ng/ml, från 80 till 460 ng/ml. Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter den sista dosen à 220 mg dabigatran), väntas vara ca 40 ng/ml, från 10-90 ng/ml. Etniskt ursprung: Mer än 99% av data avseende säkerhet och effekt härrör från kaukasier. Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i leder: I två stora randomiserade studier, med parallella grupper, dubbel-blinda och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgick elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) Pradaxa 75 mg eller 110 mg inom 1-4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg per dag därefter, vid adekvat hemostas, eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28-35 dagar. Totalt behandlades 2076 patienter (knä) och 3494 patienter (höft). 23

Primär endpoint för båda studierna var total VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundär endpoint, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad mortalitet. Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 4). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 4). De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år. I de kliniska Fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet. I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5539 behandlade patienter), hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar. Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande endpoint för primär effekt och visas i tabell 4. Data för endpoint total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 5. Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 6 nedan. Tabell 4: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie 220 mg 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (höft) N 909 888 917 Incidens (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Skillnad i risk jfr med enoxaparin (%) - 0,8 0,4 95 % konfidensintervall - 2,5, 0,8-1,5, 2,2 Riskkvot över enoxaparin 0,78 1,09 95 % konfidensintervall 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (knä) N 506 527 511 Incidens (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Skillnad i risk jfr med enoxaparin (%) - 1,0 0,3 95 % konfidensintervall - 3,1, 1,2-2,0, 2,6 Riskkvot över enoxaparin 0,73 1,08 95 % konfidensintervall 0,36, 1,47 0,58, 2,01 24