PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Flukonazol Medartuum 50 mg hårda kapslar Flukonazol Medartuum 150 mg hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel innehåller: Flukonazol 50 mg respektive 150 mg. Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat 48 mg respektive 145 mg. 50 mg kapslar innehåller även azorubin 0,893 mikrogram. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård 50 mg kapslar: vita/blå 150 mg kapslar: blå/blå 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vaginal candidiasis. Direktmikroskopi och/eller odlingsverifierad svampinfektion i hud orsakad av dermatofyter, tinea corporis/cruris, då systembehandling anses lämplig. Mukös candidainfektion vilket inkluderar orofaryngeal, esofageal, mukokutan och non-invasiv bronkopulmonell candidiasis samt candiduri hos patienter med nedsatt immunförsvar. Systemiska candidainfektioner, inklusive candidemi hos icke neutropena patienter. Profylax mot djupa candida-infektioner (speciellt Candida albicans) i samband med benmärgstransplantation. Akut kryptokockmeningit hos vuxna, bl a patienter med AIDS, transplanterade eller patienter med andra orsaker till immunosuppression. Underhållsbehandling för att förhindra återfall i kryptokockmeningit hos patienter med AIDS. Officiella riktlinjer för användning av antimykotika skall tas i beaktande. Alla indikationer är inte tillämpliga på barn, se avsnitt 4.2. Flukonazol skall inte användas för behandling av tinea capitis. 1
4.2 Dosering och administreringssätt Kapslarna bör sväljas hela, och kan tas oberoende av föda. Dosen beror på infektionens typ och svårighetsgrad. Behandling av infektioner som kräver upprepad dosering måste fortgå tills kliniska eller laboratorieparametrar visar att infektionen har gått tillbaka. En för kort behandlingsperiod kan leda till att infektionen recidiverar. Den dagliga dosen behöver inte ändras vid övergång från intravenös till oral tillförsel eller omvänt. Dosering för vuxna Vaginal candidiasis: 150 mg som engångsdos. Tinea corporis/cruris: 150 mg en gång per vecka i 4-6 veckor. Effekten av denna dosering på barn är ej studerad. Mukös candida: Orofaryngeal candidiasis: Normaldosen är 50 mg dagligen i 7-14 dagar. Vid behov kan behandlingen förlängas. Esofageal, mukokutan, non-invasiv bronkopulmonell candidiasis samt candiduri: Normaldosen är 50 mg dagligen i 14-30 dagar. Vid svåra fall kan dosen ökas till 100 mg. Systemiska candidainfektioner: Vid candidemi och andra invasiva candidainfektioner är normaldos 800 mg första dagen, därefter 400 mg dagligen. Behandlingstidens längd, ofta upp till flera veckor, avgörs av det kliniska resultatet. Profylax mot djupa candidainfektioner: 400 mg en gång dagligen. Profylax med flukonazol bör påbörjas i god tid före förväntad neutropeni och pågå 7 dagar efter värdet för neutrofila ökat till >1x10 9 /l. Kryptokockmeningit: Normaldosen är 400 mg första dagen, därefter 200 mg-400 mg dagligen. Behandlingstiden för kryptokockinfektioner beror på det kliniska svaret, men för kryptokockmeningit, vanligen, minst 6-8 veckor. Som underhållsbehandling för att förhindra återfall av kryptokock-meningit hos patienter med AIDS, rekommenderas 200 mg som daglig dos. Durationen av underhållsbehandlingen av AIDS-patienter bör beaktas med hänsyn till ökad risk för resistens mot flukonazol. Dosering för barn om dosering med kapslar är möjlig Liksom vid liknande infektioner hos vuxna baseras behandlingstiden på kliniskt och mykologiskt svar. Flukonazol Medartuum ges en gång dagligen. En maximal, daglig dos av högst 400 mg skall ej överskridas till barn. För barn med nedsatt njurfunktion, se Användning till patienter med nedsatt njurfunktion. Barn äldre än 4 veckor: Rekommenderad dos av flukonazol för behandling av candidainfektion i slemhinnan är 3 mg/kg/dag. En startdos på 6 mg/kg kan ges första dagen, för att snabbare uppnå steady state-nivåer. Vid behandling av systemisk candidainfektion och kryptokockinfektioner rekommenderas en dos av 6-12 mg/kg/dag, beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Vid förebyggande behandling av svampinfektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar, vilka bedömts som riskpatienter som följd av neutropeni efter cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling, skall dosen vara 3-12 mg/kg/dag, beroende på neutropenins omfattning och varaktighet (se under vuxendosering). 2
Dosering för äldre Äldre patienter utan nedsatt njurfunktion kan erhålla normal dos. Dosering vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) anges nedan. Användning till patienter med nedsatt njurfunktion: Dosen behöver inte justeras vid engångsdosering. Vid upprepad dosering ges normaldos dag 1 och 2 därefter justeras doseringsintervallen eller den dagliga dosen i förhållande till kreatininclearance enligt följande: Kreatinin-clearance Daglig dos (ml/min) > 50 Normal doseringsregim (100%) 11-50 Halv normal daglig dos (50%) Dialyspatienter En dos efter varje dialystillfälle. Flukonazols farmakokinetik har inte studerats på barn med njurinsufficiens. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot flukonazol, närbesläktade azolföreningar eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Samtidig aministrering med terfenadin är kontraindicerat hos patienter som behandlas med Flukonazol Medartuum i upprepade doser av 400 mg per dag eller mer baserat på resultaten av en interaktionsstudie med upprepade doser. Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP)3A4 såsom ex cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin och erytromycin är kontraindicerat för patienter som får flukonazol (se avsnitt 4.4 och 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Tinea capitis Flukonazol har studerats för behandling av tinea capitis hos barn. Det visade sig inte vara överlägset griseofulvin och total lyckandefrekvens låg under 20 %. Flukonazol Medartuum ska därför inte användas för behandling av tinea capitis. Kryptokockinfektioner Erfarenheten gällande effekt av flukonazol vid behandling av kryptokockinfektioner på andra ställen (t.ex. pulmonell och kutan kryptokockinfektion) är begränsad, vilket förhindrar dosrekommendationer. Djupa endemiska mykoser Erfarenheten gällande effekt av flukonazol vid behandling av andra former av endemiska mykoser såsom paracoccidioidmycosis, lymphocutaneous sporotrichosis och histoplasmosis är begränsad, vilket förhindrar dosrekommendationer. Renala systemet Flukonazol Medartuum ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt i njurfunktion (se avsnitt 4.2) Binjurebarksinsufficiens Ketokonazol är känt för att orsaka binjurebarksinsufficiens, och detta kan i sällsynta fall vara tillämpligt även på flukonazol. Binjurebarksinsufficiens vid samtidig behandling med prednison beskrivs i avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner. 3
Hepatobiliära systemet Flukonazol Medartuum ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Flukonazol Medartuum har förknippats med sällsynta fall av allvarlig levertoxicitet varav några resulterat i dödsfall, huvudsakligen hos patienter med allvarliga, underliggande medicinska tillstånd. Bland de flukonazolassocierade fallen av levertoxicitet har man inte kunnat upptäcka något uppenbart samband med total dagsdos, behandlingstid, kön eller ålder hos patienterna. Levertoxicitet på grund av flukonazol har vanligen varit reversibel då man upphört med behandlingen. Patienter som utvecklar onormala resultat av leverfunktionstester under behandling med flukonazol måste följas noga med avseende på utveckling av mer allvarlig leverskada. Patienten ska informeras om tecken som tyder på allvarlig leverskada (betydande asteni, anorexi, kvarstående illamående, kräkningar och gulsot). I dessa lägen ska behandling med Flukonazol Medartuum omedelbart avbrytas och patienten ska kontakta sin läkare. Kardiovaskulära systemet Vissa azoler, däribland flukonazol, har förknippats med en förlängning av QT -intervallet på EKG. Mycket sällsynta fall av QT c -förlängning och torsades de pointes har observerats hos patienter som behandlats med Flukonazol Medartuum efter lanseringen av läkemedlet. Bland dessa rapporter fanns allvarligt sjuka patienter med flera sammankopplade riskfaktorer, däribland strukturell hjärtsjukdom, elektrolytstörningar och samtidig medicinering som kan ha bidragit till tillståndet. Flukonazol Medartuum ska ges med försiktighet till patienter med dessa potentiellt proarytmiska tillstånd Samtidig administrering med andra läkemedel som är kända för att förlänga QT -intervallet och som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Halofantrin Halofantrin har visat sig förlänga QT c -intervallet vid den rekommenderade terapeutiska dosen och är ett substrat av CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Dermatologiska reaktioner Patienter har i sällsynta fall utvecklat exfoliativa hudreaktioner, däribland Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys under behandling med flukonazol. AIDS-patienter är mer benägna att utveckla svåra hudreaktioner mot många läkemedel. Om patienter som behandlas med flukonazol för ytliga svampinfektioner utvecklar hudutslag, bör behandlingen med flukonazol avbrytas. Om patienter som behandlas för invasiva eller systemiska svampinfektioner utvecklar hudutslag bör de övervakas noga, och om bullösa hudreaktioner eller erytema multiforme utvecklas bör behandlingen avbrytas. Överkänslighet Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.3). Cytokrom P450 Flukonazol är en potent CYP2C9-hämmare och en måttlig CYP3A4-hämmare. Flukonazol är också en hämmare av CYP2C19. Patienter som samtidigt behandlas med Flukonazol Medartuum och med något läkemedel med smalt terapeutiskt fönster som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 bör övervakas (se avsnitt 4.5). Terfenadin Samtidig administrering av flukonazol vid lägre doser än 400 mg per dag och terfenadin bör övervakas noga (se avsnitt 4.3 och 4.5). 4
Hjälpämnen Flukonazol Medartuum kapslar innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. Flukonazol Medartuum 50 mg kapslar innehåller även azorubin som kan ge allergiska reaktioner. Övriga varningar Störningar i elektrolytbalansen, såsom hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalcemi måste korrigeras innan behandling med flukonazol påbörjas. Fertila kvinnor under långtidsbehandling med flukonazol bör använda adekvat preventivmetod. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig användning av följande andra läkemedel är kontraindicerade: Cisaprid: Det finns rapporter om kardiovaskulära händelser, inklusive torsade de pointes, hos patienter som fått samtidig behandling med flukonazol och cisaprid. En kontrollerad studie visade att samtidig behandling med flukonazol 200 mg en gång dagligen och cisaprid 20 mg fyra gånger dagligen gav en signifikant ökning av plasmanivåerna av cisaprid samt en förlängning av QT c -intervallet. Samtidig behandling med flukonazol och cisaprid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Terfenadin: Med anledning av förekomsten av allvarliga hjärtarytmier på grund av förlängt QT c - intervall hos patienter som får azolantimykotika i kombination med terfenadin har interaktionsstudier genomförts. En studie med 200 mg flukonazol per dag visade ingen förlängning av QT c -intervallet. En annan studie med 400 mg och 800 mg flukonazol per dag visade att flukonazol 400 mg eller mer per dag signifikant ökar plasmahalten av terfenadin om de två läkemedlen intas samtidig. Samtidig behandling med terfenadin och flukonazol i doser om 400 mg eller mer är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av flukonazol vid lägre doser än 400 mg per dag och terfenadin bör övervakas noga. Astemizol: Samtidig behandling med flukonazol och astemizol kan minska clearance av astemizol. Resulterande ökade plasmakoncentrationer av astemizol kan leda till QT-förlängning och sällsynta fall av torsadse de pointes. Samtidig behandling med flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Pimozid: Även om det inte studerats in vitro eller in vivo, kan samtidig behandling med flukonazol och pimozid resultera i hämning av metabolismen av pimozid. Ökade plasmakoncentrationer av pimozid kan leda till QT-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig behandling med flukonazol och pimozid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Kinidin: Även om detta inte har studerats in vitro eller in vivo, kan samtidig administrering av flukonazol och kinidin leda till en hämning av kinidinmetabolismen. Användning av kinidin har associerats med förlängda QT-intervall och i sällsynta fall torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Erytromycin: Samtidig användning av flukonazol och erytromycin har potential att öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och därmed plötslig hjärtdöd. Samtidig behandling med flukonazol och erytromycin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av följande andra läkemedel rekommenderas ej: Halofantrin: Flukonazol kan öka plasmakoncentrationen av halofantrin genom en inhibitorisk effekt på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och därmed plötslig hjärtdöd. Denna kombination bör undvikas (se avsnitt 4.4). 5
Amiodaron: Samtidig administrering av flukonazol och amiodaron kan leda till ett ökat QT-intervall. Därför skall försiktighet iakttas vid samtidig administrering av dessa läkemedel, särskilt vid höga doser med flukonazol (800 mg). Samtidig användning av följande andra läkemedel kan kräva försiktighet och dosjusteringar: Effekten av andra läkemedel på flukonazol Hydroklortiazid: I en farmakokinetisk interaktionsstudie, där samtidig administrering av multipla doser hydroklortiazid till friska frivilliga som fick flukonazol ökade plasmakoncentrationen av flukonazol med 40%. En effekt av denna storleksordning bör inte föranleda en förändring i doseringen av flukonazol hos patienter som samtidigt behandlas med diuretika. Rifampicin: Samtidig administrering av flukonazol (200 mg) och rifampicin (600 mg dagligen) resulterade i en 25% minskning av AUC och en 20% kortare halveringstid av flukonazol. Hos patienter som samtidigt får rifampicin, bör en ökning av flukonazoldosen övervägas. Didanosin: Didanosin har rapporterats påverka absorptionen av ketokonazol och itrakonazol pga ett förhöjt ph i magsäcken. För att säkerställa effekt av flukonazol vid samtidig behandling med didanosin bör flukonazol administreras en tid före didanosin. Interaktionsstudier har visat att när flukonazol ges peroralt tillsammans med mat, cimetidin, antacida eller efter helkroppsstrålning inför benmärgstransplantation, har ingen kliniskt signifikant försämring av flukonazolabsorptionen skett. Effekten av flukonazol på andra läkemedel Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Flukonazol är också en hämmare av isozymet CYP2C19.Utöver de interaktioner som anges nedan, kan en risk för förhöjda plasmakoncentrationer av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 eller CYP3A4 inte uteslutas vid samtidig administrering av flukonazol. Därför bör försiktighet alltid iakttas vid kombination med sådana läkemedel och patienten bör kontrolleras noggrant. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kan kvarstå i 4-5 dagar efter att flukonazolbehandlingen avslutas p.g.a. flukonazols långa halveringstid (se avsnitt 4.3). Alfentanil: Vid samtidig behandling med flukonazol (400 mg) och intravenöst alfentanil (20 µg/kg) till friska frivilliga försökspersoner sågs en tvåfaldig ökning av AUC 10 för alfentanil, och clearance minskade med 55 % för alfentanil sannolikt genom hämning av CYP3A4. En dosjustering av alfentanil kan vara nödvändig. Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5 - nortriptylin och / eller S-amitnptyline kan mätas vid insättande av kombinationsbehandling samt efter en vecka. Doseringen av amitriptylin / nortriptylin bör vid behov justeras Amfotericin B: Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B i smittade normala möss och möss med nedsatt immunförsvar visade följande resultat: en liten additiv antimykotisk effekt i systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion i intrakraniell infektion med Cryptococcus neoformans, och antagonism mellan de båda läkemedlen i systemisk infektion med A. fumigatus. Den kliniska betydelsen av resultaten i dessa studier är okänd. Antikoagulantia: Efter lansering av flukonazol har, i likhet med andra azolantimykotika, blödningar (blåmärken, näsblod, gastrointestinal blödning, hematuri, och melena) rapporterats i samband med ökad protrombintid hos patienter som fått flukonazol samtidigt med warfarin. Vid samtidig behandling med flukonazol och warfarin förlängdes protrombintiden upp till 2 gånger, förmodligen på grund av hämning av metabolismen för warfarins via CYP2C9. Protrombintiden hos patienter som får 6
antikoagulantia av kumarintyp eller indanedion bör följas noga. Dosjustering av antikoagulantia kan vara nödvändig. Bensodiazepiner (kortverkande), t ex midazolam, triazolam: Efter peroral administrering av midazolam, resulterade behandling med flukonazol i en betydande ökning av koncentrationer och psykomotoriska effekter av midazolam. Denna effekt på midazolam verkar vara mer uttalad efter peroral administrering av flukonazol än när flukonazol administreras intravenöst. Vid samtidigt intag av flukonazol 200 mg och midazolam 7,5 mg oralt ökade AUC och halveringstiden för midazolam 3,7 respektive 2,2 gånger. Samtidigt intag av flukonazol 200 mg dagligen och triazolam 0,25 mg oralt ökade AUC och halveringstiden för triazolam 4,4 respektive 2,3 gånger.. Vid samtidig behandling med flukonazol (100 mg dagligen under 4 dagar) och triazolam (0,25 mg) ökade AUC och halveringstiden 2,5 respektive 1,8 gångar för triazolam. Vid samtidig behandling med flukonazol har förstärkt och förlängd effekt av triazolam observerats. Om samtidig behandling med bensodiazepiner är nödvändig hos patienter som behandlas med flukonazol, bör man överväga att minska bensodiazepindoseringen, och patienterna bör övervakas noga. Karbamazepin: Flukonazol hämmar metabolismen av karbamazepin och en ökning av karbamazepin i serum med 30% har observerats. Det finns en risk att utveckla karbamazepintoxicitet. Dosjustering av karbamazepin kan vara nödvändigt beroende på koncentration/effekt. Kalciumantagonister: Vissa kalciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras via CYP3A4. Flukonazol kan öka den systemiska exponeringen av kalciumantagonister. Tät övervakning av biverkningar rekommenderas. Celecoxib: Vid samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade C max och AUC för celecoxib med 68 % respektive 134 %. En halvering av dosen celecoxib rekommenderas vid kombination med flukonazol. Cyklofosfamid: Kombinationsbehandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i en ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Kombinationen kan användas om man samtidigt tar ökad hänsyn till risken för ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Fentanyl: ett dödsfall som kan ha berott på interaktion mellan flukonazol och fentanyl har rapporterats. Författaren bedömde att patienten dog av fentanylintoxikation. Dessutom har det visats att flukonazol signifkant fördröjde elimineringen av fentanyl hos friska frivilliga försökspersoner. Förhöjd fentanylkoncentration kan leda till andningsdepression. Patienter ska övervakas noga avseende den potentiella risken för andningsdepression. Dosjustering av fentanyl kan vara nödvändig. HMG-CoA reduktashämmare: Risken för myopati och rabdomyolys ökar när flukonazol ges tillsammans med HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4, t ex atorvastatin och simvastatin, eller via CYP2C9, t ex fluvastatin. Om kombinaionsbehandling är nödvändig bör patienten observeras med avseende på symtom av myopati och rabdomyolys, och kreatinkinasvärdena bör följas.. Behandling med HMG-CoA reduktashämmare skall avbrytas om en markant ökning av nivån av kreatinkinas observeras eller myopati / rhabdomyolys diagnostiseras eller misstänks. Immunosuppressiva läkemedel (t.ex. ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus): Ciklosporin: Flukonazol ger en signifikant ökning av koncentration och AUC av ciklosporin. Vid samtidig behandling med flukonazol 200 mg dagligen och ciklosporin (2,7 mg/kg/dag) sågs en 1,8-faldig ökning i AUC för ciklosporin. Denna kombination kan användas för att sänka dosen av ciklosporin beroende på koncentrationen av ciklosporin. Everolimus: Trots att det ej har studerats in vivo eller in vitro kan flukonazol öka serumkoncentrationen av everoliums genom hämning av CYP3A4. 7
Sirolimus: Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus, förmodligen genom att hämma nedbrytningen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas med en dosjustering av sirolimus beroende på effekt/koncentration. Takrolimus: Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av peroralt administrerad takrolimus upp till 5 gånger på grund hämning av takrolimusmetabolismen via CYP3A4 i tarmen. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har noterats då takrolimus har getts intravenöst. Ökad takrolimushalt har förknippats med nefrotoxicitet. Dosen av peroralt administrerad takrolimus bör minskas beroende på koncentrationen av takrolimus. Losartan: Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-31 74) som ansvarar för merparten av angiotensin Il-receptorantagonismen vid losartanbehandling. Patienter bör få sitt blodtryck kontrollerat kontinuerligt. Metadon: Flukonazol kan höja serumkoncentrationen av metadon. Dosjustering av metadon kan vara nödvändig. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel: C max och AUC för flurbiprofen ökade med 23% respektive 81% när de administrerades samtidigt med flukonazol jämfört med administrering av enbart flurbiprofen. På liknande sätt ökade C max och AUC för den farmakologiskt aktiva isomeren [S-(+)- ibuprofen] med 15% respektive 82% när flukonazol gavs samtidigt med racemiskt ibuprofen (400 mg) jämfört med enbart administrering av racemiskt ibuprofen. Även om det inte specifikt studerats, har flukonazol potential att öka den systemiska exponeringen för andra NSAID som metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxikam, diklofenak). Frekvent monitorering av biverkningar och toxicitet relaterad till NSAID rekommenderas. Justering av dosen av NSAID-preparat kan behövas. Fenytoin: Flukonazol hämmar leverns metabolism av fenytoin. Samtidig, upprepad behandling med 200 mg flukonazol och 250 mg fenytoin intravenöst ökade AUC -24 med 75 % och C min med 128 % för fenytoin. Med samtidig behandling bör serumkoncentrationerna av fenytoin övervakas för att undvika fenytointoxicitet. Prednison: En levertransplanterad patient som stod på prednison utvecklade en akut binjurebarksinsufficiens när en tremånaders behandling med flukonazol avslutades. Utsättandet av flukonazol ledde troligen till en ökad CYP3A4-aktivitet, med ökad metabolism av prednison som följd. Pateinter som står på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noga övervakas med avseende på tecken på binjurebarksinsufficiens då flukonazol sätts ut. Rifabutin: Flukonazol ökar serumkoncentrationerna av rifabutin, vilket leder till ökning av AUC av rifabutin med upp till 80%. Det har förekommit rapporter om uveit hos patienter som fått flukonazol och rifabutin samtidigt. Vid kombinationsbehandling bör symtom på rifabutintoxicitet beaktas. Sakvinavir: Flukonazol ökar AUC och C max för sakvinavir med cirka 50% respektive 55% på grund av minskad nedbrytning av sakvinavir i levern via CYP3A4 samt hämning av P-glykoprotein. Interaktion med sakvinavir/ritonavir har inte studerats och kan vara mer uttalad. Dosjustering av sakvinavir kan vara nödvändig. Sulfonureider: Flukonazol har visats förlänga halveringstiden i serum för samtidigt administrerad, peroral sulfonureid (t ex klorpropamid, glibenklamid, glipizid och tolbutamid) hos friska frivilliga försökspersoner. Frekvent kontroll av blodglukos och lämplig minskning av sulfonureiddos rekommenderas vid samtidig administrering. Teofyllin: I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg under 14 dagar i en minskning med 18 % av genomsnittlig teofyllinclearance i plasma. Patienter som behandlas med höga doser av teofyllin eller har en ökad risk för teofyllintoxicitet av andra orsaker bör 8
observeras noga för tecken på teofyllintoxicitet vid samtidig behandling med flukonazol. Dosjustering av teofyllin bör göras vid tecken på toxicitet. Vinkaalkaloider: Även om det inte studerats, kan flukonazol öka plasmanivåerna av vinkaalkaloider (t ex vinkristin och vinblastin) och det kan leda till neurotoxicitet, vilket möjligen beror på en hämmande effekt på CYP3A4. A-Vitamin: Enligt en fallrapport om en patient som fått kombinationsbehandling med all-transretinoidsyra (en form av A-vitaminsyra) och flukonazol, uppstod biverkningar som var relaterade till centrala nervsystemet i form av pseudotumor cerebri, som försvann då flukonazolbehandlingen avslutades. Denna kombination kan användas, men förekomsten av CNS-relaterade biverkningar bör hållas i åtanke. Vorikonazol (CYP2C9- och CYP3A4-hämmare): Samtidig administrering av oralt vorikonazol (400 mg var 12: e timma dag 1, sedan 200 mg var 12: e timma under 2,5 dagar) och oralt flukonazol (400 mg dag 1, sedan 200 mg en gång dagligen under 4 dagar) hos 8 friska män resulterade i en ökning av C max och AUC τ för vorikonazol med i genomsnitt 57 % (90 % KI: 20 %, 107 %) respektive 79 % (90 % KI: 40 %, 128 %). Den reducerade dosen och/eller ändrade doseringsfrekvensen för vorikonazol och flukonazol som kan eliminera denna effekt har inte fastställts. Övervakning för biverkningar relaterade till vorikonazol rekommenderas då vorikonazol ges efter flukonazol. Zidovudin: Flukonazol ökar C max och AUC för zidovudin med 84% respektive 74%, på grund av en ca. 45% minskning av oralt clearance av zidovudin. Halveringstiden av zidovudin var likaledes förlängd med cirka 128% efter kombinationsbehandling med flukonazol. Patienter som får denna kombination bör övervakas för utveckling av zidovudin-relaterade biverkningar. Dosreduktion av zidovudin kan övervägas. Azitromycin: En öppen, randomiserad, crossover studie med tre behandlingsgrupper på 18 friska försökspersoner utvärderade effekten av en peroral engångsdos om 1200 mg av azitromycin på farmakokinetiken för en peroral engångsdos om 800 mg flukonazol samt effekten av flukonazol på farmakokinetiken för azitromycin. Det var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan flukonazol och azitromycin. Trimetrexat: Flukonazol kan hämma metabolismen av trimetrexat, vilket ger ökade plasmakoncentrationer av trimetrexat. Om kombinationen inte kan undvikas, bör patienten monitoreras med avseende på trimetrexatkoncentrationer och toxicitet. Perorala preventivmedel: Två farmakokinetiska studier med ett kombinerat, peroralt preventivmedel har genomförts med multipla doser av flukonazol. Det fanns inga relevanta effekter på hormonnivån i studien med 50 mg flukonazol, medan vid 200 mg dagligen ökade AUC av etinylestradiol och levonorgestrel med 40 % respektive 24 %. Således är det osannolikt att multipla doser flukonazol på nämnda dosnivåer har någon inverkan på kombinerade preventivmedels effekt. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet En observationsstudie har indikerat en ökad risk för spontan abort hos kvinnor som behandlats med flukonazol under första trimestern. Flera rapporter har framkommit om multipla medfödda missbildningar (inkluderande brakycefali, örondysplasi, förstorade främre fontaneller, lårbenspåverkan samt radio-humural bensammansmältning) hos barn vars mödrar behandlades under minst tre månader med höga doser (400-800 mg/dag) med flukonazol för koccidioidomykos. Sambandet mellan användning av 9
flukonazol och dessa händelser är inte fastställt. Studier på djur har visat reproduktionspåverkan (se avsnitt 5.3). Flukonazol i normaldos och vid korttidsbehandling bör inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt. Flukonazol i högdos och/eller under förlängd tid bör inte användas under graviditet förutom vid potentiellt livshotande infektioner. Amning Flukonazol passerar över i bröstmjölk och når koncentrationer lägre än den i plasma. Amning kan fortgå efter en engångsdos med normaldos 200 mg flukonazol eller lägre. Amning rekommenderas inte efter upprepad användning eller vid höga doser av flukonazol. Fertilitet Flukonazol påverkade inte fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på Flukonazol Medartuums effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter ska förvarnas om den möjliga risken för yrsel eller krampanfall (se avsnitt 4.8) vid behandling med Flukonazol Medartuum och ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner om något av dessa symtom uppstår. 4.8 Biverkningar De mest frekventa rapporterade biverkningarna (>1/10) är huvudvärk, buksmärta, diarré, illamående, kräkningar, ökad halt av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas, ökad halt av alkalifosfatas i blodet och utslag. Följande biverkningar har observerats och rapporterats vid behandling med Flukonazol Medartuum med följande frekvens: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data). Klassificering av organklass Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Blodet och lymfsystemet Anemi Agranulocytos, leukopeni, thrombocytopeni, neutropeni Immunsystemet Anafylaxi Metabolism och nutrition Minskad aptit Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hypokalemi Psykiska störningar Somnolens, insomnia Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk Krampanfall, parestesi, yrsel, smakrubbningar Tremor 10
Öron och balansorgan Vertigo Hjärtat Torsades de pointes (se avsnitt 4.4), QTförlängning (se avsnitt 4.4) Magtarmkanalen Buksmärta, kräkningar, diarré, illamående Förstoppning, dyspepsia, flatulens, muntorrhet Lever och gallvägar Ökad halt av alaninaminotransferas (se avsnitt 4.4), ökad halt av aspartataminotransferas (se avsnitt 4.4), ökad halt av alkalifosfatas i blodet (se avsnitt 4.4) Kolestas (se avsnitt 4.4), gulsot (se avsnitt 4.4), ökad halt av bilirubin (se avsnitt 4.4) Leversvikt (se avsnitt 4.4), levercellsnekros (se avsnitt 4.4), hepatit (se avsnitt 4.4), cellskador i levern (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad Utslag (se avsnitt 4.4) Läkemedelsutslag* (se avsnitt 4.4), urtikaria (se avsnitt 4.4), pruritus, ökad svettning Toxisk epidermal nekrolys, ( se avsnitt 4.4), Stevens-Johnson syndrom (se avsnitt 4.4), akut generaliserad exantematös pustulos (se avsnitt 4.4), exfoliativ dermatit angioödema, ansiktsödema, alopeci Muskuloskeletala systemet och bindväv Myalgi Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Trötthet, sjukdomskänsla, asteni, feber * inklusive Fixed Drug Eruption (stationära läkemedelsutlösta hudutslag). Pediatrisk population Mönstret och förekomsten av biverkningar och onormala laboratorievärden under pediatriska kliniska prövningar, förutom indikationen genital candidiasis, är jämförbara med vad som kan ses hos vuxna. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 11
4.9 Överdosering Det har förekommit rapporter om överdosering med flukonazol, hallucinationer och paranoida beteenden har samtidigt rapporterats. I händelse av överdosering kan symtomatisk behandling (med stödjande åtgärder och magsköljning vid behov) vara tillräcklig. Flukonazol utsöndras framför allt i urinen, forcerad diures skulle sannolikt öka eliminationshastigheten. En tre timmars hemodialysbehandling minskar plasmanivåerna med ca 50%. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk. ATC-kod: J02AC01 Flukonazol är ett triazolderivat med fungistatisk effekt, som specifikt hämmar svampens ergosterolsyntes vilket leder till defekter i cellmembranen. Flukonazol är i hög grad specifikt för svampens cytokrom P-450 beroende enzymer. Vid en dosering av 50 mg dagligen i 28 dagar har flukonazol inte visats påverka serumnivån av testosteron hos män eller steroidkoncentrationen hos fertila kvinnor. Verkningsspektrum omfattar ett flertal patogena svampar inkluderande Candida albicans och andra candida-arter, cryptococcusus-arter samt dermatofyter. Candida krusei är resistent mot flukonazol. Candida glabrata har naturligt nedsatt känslighet mot flukonazol, ca 40 % av isolaten är resistenta mot flukonazol. PK/PD data tyder på att en dos av 800 mg dagligen kan vara ett alternativ vid behandling orsakade av C. glabrata hos stabila patienter. Infektioner orsakade av aspergillus-arter bör ej behandlas med flukonazol. Flukonazols effekt på tinea capitis, i jämförelse med griseofulvin, har studerats i 2 randomiserade, kontrollerade studier på totalt 878 patienter. Flukonazol i dosen 6 mg/kg/dag i 6 veckor var inte överlägset griseofulvin som gavs i dosen 11 mg/kg/dag i 6 veckor. Det totala framgångsmåttet efter 6 veckor var lågt (flukonazol 6 veckor: 18,3 %; flukonazol 3 veckor: 14,7 %; griseofulvin: 17,7 %) i alla behandlingsgrupper. Dessa fynd strider inte mot naturligt förlopp av tinea capitis utan behandling. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vuxna Absorption: Flukonazol har efter peroral administrering en biotillgänglighet på mer än 90%. Absorptionsgraden påverkas inte nämnvärt av samtidigt födointag. Maximal serumkoncentration uppnås i regel efter ½ till 1½ timme. Vid dosering en gång/dag uppnås 90% av steady state-nivån inom 4-5 dagar. Om dosen dubblas första behandlingsdagen uppnås ca 90% av steady-statenivån dag 2. Serumkoncentrationen är proportionell mot dosen. Distribution: Den uppskattade distributionsvolymen är jämförbar med andelen kroppsvatten. Bindningen till plasmaproteiner är ca 12%. Distributionsvolymen motsvarar den totala kroppsvätskan 0,7 l/kg. Flukonazol har visat god penetration till olika kroppsvätskor. Koncentrationen i saliv och sputum är densamma som i plasma. Koncentrationen i cerebrospinalvätskan är 80% av plasmanivån hos patienter med meningit förorsakad av svamp. Höga koncentrationer av flukonazol i huden, väl över serumkoncentrationer, har påvisats i stratum corneum, epidermis-dermis och i ekkrint svett. Flukonazol ackumuleras i stratum corneum. Vid dosering 150 mg en gång per vecka var 12
koncentrationen av flukonazol i stratum corneum efter två doseringstillfällen 23,4 µg/g och en vecka senare 7,1 µg/g. Elimination: Clearance är 0,253 ml/min/kg. Halveringstiden är ca 30 timmar. Flukonazol utsöndras huvudsakligen via njurarna. 80 % av dosen återfinns i urinen i oförändrad form. Dessutom utsöndras i urinen ca 10% av dosen i form av metaboliter. Utsöndringen av flukonazol är proportionell mot kreatininclearance. Barn eliminerar flukonazol snabbare än vuxna. Halveringstiden i barn och ungdomar mellan 5-15 år är 15.2 och 17.6 timmar. Barn Farmakokinetiska data bedömdes hos 113 barn i 5 studier; 2 studier med engångsdoser, 2 studier med multipla doser och 1 studie på prematura nyfödda. Data från 1 studie var inte tolkningsbara, på grund av förändringar i formuleringen en bit in i studien. Ytterligare data fanns tillgängliga från en compassionate use -studie. Efter administrering av 2-8 mg/kg flukonazol på barn i åldrarna 9 månader till 15 år uppmättes ett AUC-värde av 38 μg * tim/ml per dosenhet av 1 mg/kg. Flukonazols genomsnittliga elimineringshalveringstid i plasma varierade mellan 15 och 18 timmar, och distributionsvolymen var cirka 880 ml/kg efter multipla doser. Längre elimineringshalveringstid, cirka 24 timmar, för flukonazol i plasma sågs efter en engångsdos. Detta kan jämföras med flukonazols elimineringshalveringstid i plasma efter en engångsadministrering av 3 mg/kg intravenöst till barn i åldrarna 11 dagar till 11 månader. Distributionsvolymen i denna åldersgrupp var cirka 950 ml/kg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data från konventionella studier med upprepade doser avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet tyder inte på några särskilda risker för människa som inte redan beaktats i andra avsnitt av denna produktresumé. Från reproduktionstoxikologiska studier på råtta har rapporterats en ökad incidens hydronefros och vidgning av njurbäckenet, samt förhöjd fosterdödlighet. Även en ökning av anatomiska variationer och fördröjd förbening rapporterades, liksom förlängd förlossning och dystoci. Vid reproduktionstoxikologiska studier i kanin registrerades sponatana aborter. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat Pregelatiniserad majsstärkelse Vattenfri kolloidal kiseldioxid Natriumlaurilsulfat Magnesiumstearat Kapselhöljet: 50 mg kapslar: Gelatin Titandioxid (E171) Patentblått V (E131) Azorubin (E122) 150 mg kapslar: Gelatin Titandioxid (E171) Patentblått V (E131) 13
6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kapslarna är förpackade i blister av PVC/Al, med undantag av förpackningen med 1 kapsel á 150 mg som är förpackad i Al/Al-strip. Förpackningsstorlekar 50 mg kapslar: 7, 28, och 100 kapslar 150 mg kapslar: 1, 4, 6 och 7 kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Medartuum Medical AB Drottninggatan 56 411 07 Göteborg Tfn: 031-337 57 00 E-post: info@medartuum.se 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 50 mg kapslar: 21334 150 mg kapslar: 21335 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 2008-01-25 Datum för den senaste förnyelsen: 2018-01-25 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2017-06-19 14
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se. 15