PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Terbinafin Bluefish 250 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 250 mg terbinafin (som terbinafinhydroklorid) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Tablett Terbinafin Bluefish 250 mg tabletter är vita, runda och välvda tabletter med TF och en brytskåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i två lika delar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer 1. Behandling av terbinafinkänsliga svampinfektioner såsom Tinea corporis, Tinea cruris och Tinea pedis (orsakade av dermatofyter, se avsnitt 5.1) när oral behandling anses lämplig på grund av infektionens lokalisering, svårighetsgrad och utbredning. 2. Behandling av onykomykos orsakad av dermatofyter. Observera att peroralt administrerad terbinafin inte är effektiv mot Pityriasis versicolor. Lokala riktlinjer bör beaktas, t.ex. officiella nationella rekommendationer angående behandling med antimikrobiella läkemedel. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Behandlingstiden varierar beroende på indikation och infektionens svårighetsgrad. Ytterligare information om speciella patientgrupper Administreringssätt Oral användning Vuxna: 250 mg en gång dagligen. Hudinfektioner Normal behandlingstid vid Tinea pedis, Tinea corporis och Tinea cruris är 2-4 veckor. Vid Tinea pedis (mellan tårna, på fotsulorna/mockasinlik) kan upp till 6 veckors behandling behövas. Symtom på infektionen kan finnas kvar flera veckor efter att behandlingen avslutats. Onykomykos 1
Behandlingstiden för flertalet patienter är 6-12 veckor. Infektion i fingernaglar: I de flesta fall är 6 veckors behandlingstid tillräcklig. Infektion i tånaglar: I de flesta fall är 12 veckors behandlingstid tillräcklig vid behandling av infektion i tånaglar. För ett fåtal patienter kan upp till 6 månaders behandling behövas. Sämre nageltillväxt under de första veckorna av behandlingen kan vara ett tecken på att längre behandlingstid kan behövas. Fullständig utläkning med försvinnande av alla tecken och symtom på infektion sker eventuellt inte förrän flera veckor efter avslutad mykologisk kur utan syns först flera månader efter avslutad behandling, vilket är den tid det tar för en frisk nagel att växa ut. Barn Oral behandling med terbinafin till barn rekommenderas ej eftersom erfarenheten är begränsad. Nedsatt njurfunktion Användning av terbinafin tabletter har inte studerats i tillräcklig omfattning hos patienter med nedsatt njurfunktion och kan därför inte rekommenderas till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper). Nedsatt leverfunktion För patienter med nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.3 och 4.4. Terbinafin tabletter rekommenderas inte till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Äldre Det finns inga data som talar för att äldre patienter kräver en annan dosering eller upplever andra biverkningar än yngre patienter. Vid förskrivning av terbinafin tabletter till patienter i denna åldersgrupp ska hänsyn tas till en möjlig risk av redan nedsatt lever- eller njurfunktion (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot terbinafin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Allvarligt nedsatt njurfunktion. Allvarligt nedsatt leverfunktion. 4.4 Varningar och försiktighet Leverfunktion Terbinafin rekommenderas inte till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom. Innan behandling med terbinafin tabletter påbörjas ska leverfunktionstester utföras. Hepatotoxicitet kan förekomma hos patienter med eller utan tidigare förekomst av leversjukdom. Därför rekommenderas att leverfunktionstesterna genomförs periodiskt (efter 4-6 veckors behandling). Behandlingen med terbinafin tabletter ska avbrytas omedelbart vid en ökning av leverfunktionstesterna. Mycket sällsynta fall av allvarlig leversvikt har rapporterats (några med dödlig utgång eller som har krävt levertransplantation) hos patienter som behandlats med terbinafin tabletter. I majoriteten av fallen med leversvikt så har patienterna haft allvarliga underliggande systemiska tillstånd och en sambandsbedömning med användningen av terbinafin tabletter är osäker (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Patienter som förskrivits terbinafin tabletter ska uppmanas att omedelbart rapportera tecken och symtom på oförklarligt ihållande illamående, minskad aptit, trötthet, kräkning, smärta i övre högra delen av buken eller gulsot, mörk urin eller ljus avföring. Patienter med dessa symtom ska avbryta sin orala terbinafinbehandling och patientens leverfunktion ska omedelbart utvärderas. Dermatologiska effekter 2
Allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, hudutslag med eosinofili och systemiska symtom) har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med terbinafin tabletter. Behandlingen med terbinafin tabletter ska avbrytas om gradvis tilltagande hudutslag uppkommer. Hematologiska effekter Mycket sällsynta fall av blodsjukdom (neutropeni, agranulocytos, trombocytpeni, pancytopeni) har rapporters hos patienter som behandlats med terbinafin tabletter. Etiologin för eventuella blodsjukdomar som uppstår hos patienter som behandlas med terbinafin tabletter ska utvärderas. Man bör överväga en eventuell förändrad medicinering, inklusive utsättande av behandling med terbinafin tabletter. Patienter som tar Terbinafin och som utvecklar hög feber eller halsont bör undersökas för eventuella hematologiska reaktioner. Njurfunktion Terbinafin tabletter har inte studerats i tillräcklig omfattning hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 50 ml/min eller serumkreatinin över 300 μmol/l) och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper). Terbinafin tabletter ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare känd psoriasis eller lupus erythematosus då mycket sällsynta fall av lupus erythematosus har rapporterats. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekter av andra läkemedel på terbinafin Plasmaclearance av terbinafin kan öka tillsammans med läkemedel som inducerar metabolismen och kan hämmas av läkemedel som hämmar cytokrom P450. En dosjustering av terbinafin tabletter kan följaktligen behövas om samtidig användning av dessa läkemedel är nödvändig. Följande läkemedel kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin Cimetidin minskade clearance av terbinafin med 33%. En engångsdos av flukonazol på 100 mg ökade C max och AUC av terbinafin med 52% respektive 69% till följd av hämning av både CYP2C9- och CYP3A4 enzymer. Liknande ökning av exponering kan förekomma när andra läkemedel som hämmar både CYP2C9 och CYP3A4 administreras samtidigt med terbinafin, så som itrakonazol och amiodaron. Följande läkemedel kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin Rifampicin ökade clearance av terbinafin med 100%. Effekter av terbinafin på andra läkemedel Studier som utförts in vitro och på friska frivilliga, visar att samtidig behandling med terbinafin medför en obetydlig hämning av eller ökning av clearance för de flesta andra läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 systemet (t ex terfenadin, triazolam, tolbutamid eller orala antikonceptiva medel) med undantag för de som metaboliseras av CYP2D6 (se nedan). Terbinafin påverkar inte clearance av antipyrin eller digoxin. Ett fåtal fall av menstruationsrubbningar finns rapporterade hos kvinnor vid samtidig behandling med terbinafin och orala antikonceptiva medel även om incidensen av dessa rubbningar ligger inom bakgrundsincidensen som för patienter som enbart tar orala antikonceptiva medel. Terbinafin kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel 3
Koffein Terbinafin minskade clearance av intravenöst administrerat koffein med 19%. Läkemedel som övervägande metaboliseras av CYP2D6 Studier in vitro och in vivo har visat att terbinafin hämmar den CYP2D6-medierade metabolismen. Detta kan vara av klinisk betydelse och kan kräva dosjustering för läkemedel som övervägande metaboliseras av CYP2D6, t ex vissa medlemmar av följande läkemedelsgrupper; tricykliska antidepressiva, beta-blockerare, selektiva seretoninåterupptagshämmare (SSRI), antiarytmika (inklusive klass 1A, 1B och 1C) och monoaminooxidashämmare (MAO) typ B, särskilt om de har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Terbinafin minskade clearance av desipramin med 82%. Terbinafin kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel Terbinafin ökade clearance av ciklosporin med 15%. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Djurstudier visar inga oönskade effekter på fetal toxicitet och eller fertilitet. Eftersom den kliniska erfarenheten vid användning hos gravida kvinnor är mycket begränsad, ska terbinafin tabletter inte användas under graviditet såvida inte det kliniska tillståndet hos kvinnan kräver behandling med oralt terbinafin och att den eventuella nyttan för modern är större än de eventuella riskerna för fostret. Amning Terbinafin utsöndras i bröstmjölk; mödrar som behandlas med oral terbinafin ska därför inte amma. Fertilitet Djurstudier visar inga oönskade effekter på fetal toxicitet eller fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts. Patienter som upplever yrsel som biverkning bör undvika att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar har observerats i kliniska studier och rapporterats efter produkten marknadsförts. Biverkningarna i tabellen (tabell 1) är rangordnade efter frekvens, med de vanligaste förekommande biverkningarna först, enligt följande frekvensskattning: Frekvens Organklass Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, <1/10 Mindre vanliga 1/1000, <1/100 Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta <1/10 000 Agranulocytos Neutropeni Trombocyto- Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Anemi 4
Immunsystemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Öron och balansorgan Blodkärl Magtarmkanalen Lever och gallvägar Minskad aptit Bukspänning Magsmärtor Diarré Dyspepsi Illamående Uppkördhet Huvudvärk Ageusi** Hypogeusi**, Anafylaktisk reaktion Leversvikt, ökning av leverenzymer peni Pancytopeni Anafylaktoid reaktion, angioödem Manifestation eller försämring av kutan och systemisk lupus erythematosus Yrsel Hypestesi Parestesi Anafylaktisk reaktion Serumsjukdomsliknande reaktion Ångest, depression* Anosmi Hypoakusis, nedsatt hörsel, tinnitus Vaskulit Pankreatit Hepatit, gulsot kolestas, Hud och subkutan vävnad Utslag Urtikaria Angioneurotiskt ödem Erythema multiforme, Psoriasislikn ande hudutslag eller förvärrad psoriasis Stevens- Johnsons syndrom Toxisk epidermal Nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos Fotosensibili tetsreaktion, Fotodermato sis, Allergisk fotosensibilit etsreaktion och Polymorfa ljusutslag. 5
Muskuloskeletala systemet och bindväv Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringss tället Undersökningar Artralgi Myalgi Sjukdomsk änsla (AGEP), alopeci Oregelbunde n menstruation Genombrotts blödning Trötthet Rabdomyolys Influensaliknande sjukdomstillstånd, pyrexi Ökning av kreatininfosf okinas i blodet, viktminsknin g*** *Ångest och depressiva symtom sekundära effekter till dysgeusi. ** Hypogeusi, inklusive ageusi, som oftast återgår/normaliseras inom några veckor efter avbruten behandling med läkemedlet. Enskilda fall av ihållande hypogeusi har rapporterats. *** Viktminskning sekundär effekt till hypogeusi. Muskuloskeletala störningar inkluderande ledsmärta och muskelvärk har rapporterats. Dessa kan uppträda som en del av en överkänslighetsreaktion i samband med allergisk hudreaktion. Några fall av menstruationsrubbningar (genombrottsblödning och oregelbunden cykel) har rapporterats hos patienter som tagit terbinafin samtidigt med orala antikonceptiva (se avsnitt 4.5). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedelet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstämkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Ett fåtal fall med överdosering (upp till 5 gram) har rapporterats, vilka har orsakat huvudvärk, illamående, smärta i epigastriet samt yrsel. Vid överdosering rekommenderas eliminering av läkemedlet, främst genom administrering av aktivt kol, samt stödjande symtomatisk behandling vid behov. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 6
5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika. Invärtes medel vid hudmykoser. ATC-kod: D01BA02 Terbinafin är en allylamin med brett antimykotiskt spektrum. I låga koncentrationer har terbinafin en fungicid aktivitet gentemot dermatofyter, mögelsvampar och vissa dimorfa svampar. Substansens effekt mot jästsvampar är fungicid eller fungistatisk, beroende på svampart. Terbinafin interfererar specifikt i ett tidigt skede av svampens sterolbiosyntes genom hämning av enzymet squalenepoxidas. Detta leder till brist på ergosterol och till intracellulär ackumulering av squalen, vilket resulterar i att svampcellen dör. Vid oral administrering av terbinafin uppnås läkemedelskoncentrationer i hud, hår och naglar som ger fungicid effekt. 15-20 dagar efter avslutad behandling finns fortfarande mätbara koncentrationer av aktiv substans. Terbinafin används för behandling av svampinfektioner i hud och naglar orsakade av Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis och Epidermophyton floccosum. Nedanstående tabell anger intervall för minsta hämmande koncentration (MIC) som krävs för respektive dermatofyt. Organism MIC-intervall (mikrog/ml) Trichophyton rubrum 0,001-0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05 Trichophyton verrucosum 0,001-0,006 Trichophyton violaceum 0,001-0,1 Microsporum canis 0,0001-0,1 Epidermophyton floccosum 0,001-0,05 Terbinafin har ringa effekt på många jästsvampar av typen Candida. I motsats till lokal behandling med terbinafin, har terbinafintabletter ingen effekt vid behandling av Pityriasis (Tinea) versicolor. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter intag av en engångsdos på 250 mg terbinafin uppnås 1-2 timmar efter administrering en genomsnittlig plasmakoncentration på 0,97 mikrogram/ml. Absorptionshalveringstiden är 0,8 timmar och distributionshalveringstiden är 4,6 timmar. Terbinafin binder starkt till plasmaproteiner (99 %). Terbinafin diffunderar snabbt genom huden och koncentreras i det lipofila stratum corneum. Terbinafin utsöndras även i talg, vilket medför höga koncentrationer i hårfolliklar, hår och de hudpartier som är rika på talgkörtlar. Det finns även belägg för att terbinafin distribueras till nagelplattan inom ett par veckor efter behandlingsstart. Terbinafin metaboliseras snabbt av CYP-isoenzymer, huvudsakligen CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 och CYP2C19. Nedbrytningen ger upphov till metaboliter vilka saknar antimykotisk effekt och huvudsakligen utsöndras i urinen. Eliminationshalveringstiden är 17 timmar. Det finns inga belägg för ackumulering. 7
Inga åldersberoende förändringar i farmakokinetiken har observerats, men eliminationshastigheten av terbinafin kan vara reducerad hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, vilket resulterar i högre blodkoncentrationer av terbinafin. Hos patienter med befintlig lätt till allvarlig leverinsufficiens har farmakokinetiska singeldosstudier visat att clearance av terbinafin kan vara reducerad med 50 %. Biotillgängligheten för terbinafin påverkas endast i ringa grad av samtidigt födointag, varför dosjustering inte är nödvändigt. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Under långtidsstudier (upp till 1 år) på råtta och hund sågs inga markanta toxiska effekter hos något av djurslagen vid orala doser på upp till 100 mg/kg/dag. Vid högre orala doser identifierades lever och sannolikt även njurar som potentiella målorgan. I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på mus sågs inga neoplastiska eller andra onormala fynd som kunde tillskrivas terbinafin vid doser upp till 130 mg/kg/dag (handjur) respektive 156 mg/kg/dag (honor). I en tvåårig oral karcinogenicitetsstudie på råtta observerades en ökad incidens av levertumörer hos handjur vid den högsta dosnivån på 69 mg/kg/dag, vid vilken systemisk exponering var liknande klinisk exponering. Mekanismen bakom utvecklingen av tumören har inte fastställts. Den kliniska relevansen är okänd. Förändringarna, som eventuellt kan vara relaterade till peroxisomproliferation, har visats vara artspecifika, eftersom de inte sågs vid karcinogenicitetsstudier på mus, hund eller apa. Vid högdosstudier på apa observerades brytningsrubbningar i retina vid de högre doserna (icke toxisk effektnivå 50 mg/kg). Dessa rubbningar associerades med närvaro av en terbinafinmetabolit i ögonvävnaden och försvann vid utsättande av den aktiva substansen. De var inte relaterade till histologiska förändringar. Ett standardbatteri av genotoxicitetstester in vitro och in vivo gav inga belägg för mutagen eller klastogen potential. Inga oönskade effekter på fertilitet eller andra reproduktionsparametrar har observerats vid studier på råtta och kanin. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Natriumstärkelseglykolat (typ A) Hypromellos Vattenfri kolloidal kiseldioxid Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 8
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blister (PVC/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 98, 100, 112, 250 och 500 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Bluefish Pharmaceuticals AB P.O. Box 49013100 28 Stockholm Sverige 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 24753 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2008-06-05/2013-03-17 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2017-10-30 9