PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Omeprazol Arrow 10 mg enterokapsel, hård Omeprazol Arrow 20 mg enterokapsel, hård Omeprazol Arrow 40 mg enterokapsel, hård 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Omeprazol Arrow 10 mg: 1 enterokapsel innehåller 10 mg omeprazol Omeprazol Arrow 20 mg: 1 enterokapsel innehåller 20 mg omeprazol Omeprazol Arrow 40 mg: 1 enterokapsel innehåller 40 mg omeprazol Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Enterokapsel, hård Opak, vit kapsel märkt OM 10. Innehåller vita eller svagt beige, runda granulatkorn. Opak, vit kapsel märkt OM 20. Innehåller vita eller svagt beige, runda granulatkorn. Opak, vit kapsel märkt OM 40. Innehåller vita eller svagt beige, runda granulatkorn. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Duodenalsår Benigna ventrikelsår Refluxesofagit Underhållsbehandling av refluxesofagit i syfte att förebygga återfall Zollinger-Ellisons syndrom Behandling av NSAID-relaterade ventrikelsår och duodenalsår Underhållsbehandling av NSAID-relaterade ventrikelsår och duodenalsår i syfte att förebygga återfall Symtomatisk behandling av halsbränna och sura uppstötningar vid gastroesofageal refluxsjukdom. I kombination med antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori hos patienter med peptiska sår orsakade av Helicobacter pylori (se 4.2 Dosering och administreringssätt). 4.2 Dosering och administreringssätt Duodenalsår Vanlig dos är 20 mg en gång dagligen under 2-4 veckor. Profylaktisk behandling: 10 mg en gång dagligen rekommenderas. Benigna ventrikelsår Vanlig dos är 20 mg en gång dagligen under 4-(6)-8 veckor.
Refluxesofagit Vanlig dos är 20 mg en gång dagligen under 4-8 veckor. Notera att duodenalsår, benigna ventrikelsår och refluxesofagit i enstaka fall kan behandlas med 40 mg omeprazol en gång dagligen. Duodenalsår och benigna ventrikelsår ska endast behandlas med omeprazol i monoterapi om eradikering inte är indicerat eller har misslyckats. Barn över 2 år med svår refluxesofagit Det finns endast begränsad klinisk erfarenhet av behandling av barn. Omeprazol ska därför endast användas vid svår refluxesofagit där andra behandlingar misslyckats. Behandlingen ska initieras av en pediatriker. Vid behov kan fortsatt ph-mätning och genotypning (för CYP2C19-status) genomföras för att optimera behandlingen. Följande dosering rekommenderas (motsvarande ca 1 mg/kg/dygn): Vikt 10-20 kg: 10 mg/dygn Vikt >20 kg: 20 mg/dygn Behandlingstiden är normalt 4-8 veckor och bör inte överstiga 12 veckor på grund av begränsad erfarenhet av långvarig behandling i denna åldersgrupp. Profylaktisk behandling av refluxesofagit Vanlig dos är 10-20 mg beroende på det kliniska svaret. Zollinger-Ellisons syndrom Dosen bör avpassas individuellt och behandlingen bör fortsätta så länge behov kvarstår. Rekommenderad initial dos är 60 mg en gång dagligen. Vid doseringar över 80 mg dagligen bör dosen fördelas på två doseringstillfällen. Hos patienter med Zollinger-Ellisons syndrom är behandlingen inte tidsbegränsad. Behandling av NSAID-relaterade ventrikelsår och duodenalsår Vanlig dos är 20 mg dagligen under 4-8 veckor. Profylaktisk behandling av NSAID-relaterade ventrikelsår och duodenalsår Vanlig dos är 20 mg dagligen. Symtomatisk behandling av halsbränna och sura uppstötningar vid gastroesofageal refluxsjukdom Vanlig dos är 10-20 mg dagligen beroende på det kliniska svaret. Behandlingstiden är 2-4 veckor. Om symtomen inte gått tillbaka efter 2 veckors behandling bör patienten undersökas vidare. Eradikering av Helicobacter pylori Patienter med peptiska sår orsakade av Helicobacter pylori ska behandlas med antibiotika för att eradikera Helicobacter pylori. Valet av behandlingsregim bör baseras på patientens tolerabilitet och terapeutiska rekommendationer. Följande kombinationer har studerats: - Omeprazol 20 mg, amoxicillin 1000 mg och klaritromycin 500 mg tas tillsammans två gånger dagligen.
- Omeprazol 20 mg, klaritromycin 250 mg och metronidazol 400-500 mg tas tillsammans två gånger dagligen. Behandlingstiden för eradikering är 1 vecka. För att undvika resistensutveckling ska behandlingstiden inte förkortas. Hos patienter med aktiva sår kan behandlingen fortsättas med omeprazol i monoterapi i enlighet med doseringsangivelserna ovan. Kombinationsbehandling med metronidazol är inte förstahandsval på grund av metronidazols cancerogena potential. Behandling med metronidazol bör begränsas till maximalt 10 dagar. Äldre: Dosjustering är inte nödvändig för äldre patienter. Nedsatt njurfunktion: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion: Den dagliga dosen bör inte överstiga 20 mg hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom nedsatt leverfunktion kan orsaka ökad biotillgänglighet och förlängd halveringstid. Administreringssätt Kapslarna sväljes hela med ett glas vätska. Kapslarna får inte tuggas eller krossas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Hos patienter med nedsatt leverfunktion är kombinationsbehandling med klaritromycin kontraindicerat. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Patienter med peptiska sår bör utredas för Helicobacter pylori. Patienter som är Helicobacter pylori positiva ska om möjligt behandlas för att eradikera bakterien. Vid misstänkt ventrikelsår ska malignitet uteslutas innan behandling med omeprazol påbörjas eftersom behandling kan dölja symtom och fördröja diagnosen. Diagnosen refluxesofagit ska bekräftas endoskopiskt. Sänkt surhetsgrad i magsäcken, även orsakat av protonpumpshämmare, ökar det normala bakterieantalet i mag-tarmkanalen. Behandling med syrareducerande läkemedel kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner såsom Salmonella och Campylobacter. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska leverenzymvärdena kontrolleras regelbundet under behandlingen med omeprazol. Detta läkemedel innehåller sackaros. Patienter med de sällsynta ärftliga sjukdomarna fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller suckras-isomaltasinsufficiens ska inte använda detta läkemedel. För att förbättra effekten av behandling av NSAID-relaterade peptiska sår bör möjligheten att avsluta behandlingen med den orsakande substansen starkt övervägas.
Profylaktisk behandling av NSAID-relaterade peptiska sår bör begränsas till högriskpatienter. Säkerhetsdata för behandlingstider över ett år är begränsad. En nytta-/riskutvärdering bör därför genomföras regelbundet av läkare när behandlingstiden överstiger ett år. Vid långvarig kombinationsbehandling (NSAID-relaterade peptiska sår eller eradikering av Helicobacter pylori) krävs försiktighet eftersom administrering av ytterligare läkemedel kan addera eller potentiera antalet interaktioner (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Försiktighet krävs vid kombinationsbehandling hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Omeprazol ska inte användas till barn under 2 år. Enstaka fall av blindhet och dövhet har rapporterats när omeprazol injicerats, detta har dock aldrig setts för oralt administrerat omeprazol. Hos svårt sjuka patienter rekommenderas därför kontroll av syn och hörsel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Omeprazol metaboliseras i levern via cytokrom P450 (huvudsakligen CYP2C19, S- mefenytionhydroxylas) och hämmar enzym ur gruppen CYP2C (CYP2C19 och CYP2C9). Eliminationshastigheten för andra aktiva ämnen som metaboliseras av dessa enzymer kan därmed sänkas. Detta fenomen har setts för diazepam (liksom för andra benzodiazepiner som triazolam eller flurazepam), fenytoin och warfarin. Regelbunden övervakning av patienter som behandlas med warfarin eller fenytoin rekommenderas och vid behov en sänkning av warfarin- och fenytoindosen. Andra aktiva ämnen som kan påverkas är t.ex. hexabarbital, citalopram, imipramin, klomipramin. Omeprazol kan hämma den hepatiska metabolismen av disulfiram. Fall av muskelstelhet som eventuellt kan relateras till omeprazol har rapporterats. Informationen om eventuella interaktioner mellan omeprazol och ciklosporin är motsägelsefull. Plasmanivåerna av ciklosporin bör därför kontrolleras hos patienter som behandlas med omeprazol, eftersom det eventuellt kan orsaka förhöjda ciklosporinnivåer. Plasmakoncentrationerna av omeprazol och klaritromycin är förhöjda vid samtidig administrering. På grund av sänkt intragastrisk surhetsgrad kan absorptionen av ketokonazol eller itrakonazol påverkas negativt vid samtidig behandling med omeprazol och andra syrasekretionshämmare. Samtidig administrering av omeprazol och digoxin hos friska frivilliga orsakar en 10% ökning av digoxins biotillgänglighet orsakat av magsyrans förhöjda ph. Omeprazol kan sänka den orala absorptionen av vitamin B12. Detta bör beaktas vid långvarig omeprazolbehandling hos patienter med en låg normalnivå av B12.
Det finns inga tecken på interaktioner mellan omeprazol och koffein, propranolol, teofyllin, metoprolol, lidokain, kinidin, fenacetin, östradiol, amoxicillin, budesonid, diklofenak, metronidazol, naproxen, piroxikam eller antacida. Omeprazolabsorptionen påverkas inte av alkohol. 4.6 Graviditet och amning Begränsade epidemiologiska studier indikerar inga negativa effekter under graviditet eller ökad allmän missbildningsfrekvens. Informationen om specifika missbildningar är dock otillräcklig. Hos råtta passerar omeprazol och dess metaboliter över i bröstmjölk. Erfarenheten av exponering till barn via bröstmjölk är begränsad. Omeprazolkoncentrationen i bröstmjölk hos människa når ca 6% av moderns maximala koncentrationer. Användning av omeprazol under graviditet och amning kräver en noggrann nytta- /riskavvägning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. Ingen påverkan på körförmågan förväntas dock vid intag av omeprazol, bortsett från vissa biverkningar som påverkar CNS och synförmågan. 4.8 Biverkningar Biverkningsfrekvens definieras: - Mycket vanliga (>1/10) - Vanliga (>1/100, <1/10) - Mindre vanliga (>1/1000, <1/100) - Sällsynta (>1/10000, <1/1000) - Mycket sällsynta (<1/10000 inklusive enstaka fall) Blod Sällsynta: Hypokrom mikrocytisk anemi hos barn. Mycket sällsynta: Förändrade blodvärden, reversibel trombocytopeni, reversibel leukopeni, reversibel pancytopeni, agranulocytos. Överkänslighetsreaktioner Mycket sällsynta: Urtikaria, förhöjd kroppstemperatur, angioödem, bronkokonstriktion, anafylaktisk chock, allergisk vaskulit, feber. Nervsystemet Ögat Vanliga: Somnolens, sömnstörningar (insomnia), vertigo, huvudvärk, trötthet. Dessa symtom minskar normalt under behandlingens gång. Sällsynta: Parestesi, yrsel, förvirring, hallucinationer. De två sistnämnda förekommer främst hos svårt sjuka eller äldre patienter. Mycket sällsynta: Agitation, depression. Dessa reaktioner förekommer främst hos svårt sjuka eller äldre patienter. Mindre vanliga: Synstörningar (dimsyn, förlorad synskärpa,
minskat synfält). Dessa tillstånd försvinner normalt efter att behandlingen avslutats. Örat Mag-tarmkanalen Lever och galla Hud Muskuloskeletala Njuren Övriga Mindre vanliga: Hörselpåverkan (t.ex. tinnitus). Dessa tillstånd försvinner normalt efter att behandlingen avslutats. Vanliga: Diarré, förstoppning, flatulens (eventuellt med magsmärtor), illamående, kräkningar. I flertalet fall förbättras symtomen efterhand som behandlingen fortskrider. Mindre vanliga: Smakpåverkan. Dessa tillstånd försvinner normalt efter att behandlingen avslutats. Sällsynta: Brunsvart missfärgning av tungan vid samtidig administrering av klaritromycin, benigna glandulära cystor. Båda biverkningarna är reversibla efter att behandlingen avslutats. Mycket sällsynta: Muntorrhet, stomatit, candidiasis, pankreatit. Mindre vanliga: Förändrade leverenzymvärden. Värdena normaliserades efter att behandlingen avslutats. Mycket sällsynta: Hepatit med eller utan gulsot, leversvikt, encefalopati hos patienter med existerande leversjukdom. Mindre vanliga: Pruritus, hudsprickor, alopeci, erythema multiforme, fotosensibilitet, ökad svettning. Mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys. Sällsynta: Muskelsvaghet, myalgi, ledsmärta. Mycket sällsynta: Nefrit (interstitiell nefrit). Mindre vanliga: Perifert ödem. Symtomen försvann efter att behandlingen avslutats. Mycket sällsynta: Hyponatremi, gynekomasti. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. Enstaka höga orala doser, upp till 160 mg/dag, dagliga doser upp till 400 mg, enstaka intravenösa doser upp till 80 mg, dagliga intravenösa doser upp till 200 mg eller 520 mg under 3 dagar har tolererats utan negativa effekter. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Protonpumpshämmare ATC-kod: A02BC01
Omeprazol (substituerad benzimidazol) är en protonpumpshämmare, d.v.s. omeprazol har en direkt dosberoende hämmande effekt på enzymet H+, K+-ATPas som reglerar magsyrasekretionen i magsäckens parietalceller. På grund av denna selektiva intracellulära verkningsmekanism och den låga affiniteten för andra membranbundna receptorer (som histamin- H2, muskarin- M1 eller gastrin-receptorer) har omeprazol definierats som en egen typ av syrahämmande läkemedel som blockerar det sista steget i syraproduktionen. Omeprazols verkningsmekanism orsakar hämning av både basal och stimulerbar syrasekretion, oberoende av stimuleringstyp. Omeprazol ökar därmed ph-värde och reducerar magsyrasekretion. Prodrugen omeprazol är en svag bas som ackumuleras i den sura miljön i parietalcellerna. Prodrugen aktiveras först efter att ha protoniserats och rearrangerats och hämmar sedan H+, K+-ATPas. I en sur miljö med ph <4 konverteras den protoniserade omeprazolmolekylen till den aktiva substansen omeprazolsulfenamid. Omeprazolsulfenamiden stannar längre i cellerna jämfört med omeprazolbasens halveringstid i plasma (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Omeprazols höga specificitet förklaras av att ett tillräckligt lågt ph-värde bara återfinns i magsäckens parietalceller. Det är omeprazolsulfenamid som binder till enzymet och hämmar dess aktivitet. Om enzymsystemet hämmas ökar ph-värdet och mindre omeprazol ackumuleras, därmed kommer mindre omeprazol att konverteras i parietalcellerna. Ackumulering av omeprazol är på detta sätt reglerad av en återkopplingsmekanism. Vid långvarig användning orsakar omeprazol en måttlig gastrinökning på grund av syrahämningen. En liten till måttlig ökning av ECL-celler ses vid långvarig behandling. Karcinoider har setts i djurexperiment (se 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter) men inte ännu i människa. Flertalet kontrollerade kliniska studier indikerar att omeprazol 20 mg två gånger dagligen i kombination med två antibiotika under en vecka åstadkommer en >80% eradikering av Helicobacter pylori hos patienter med peptiska sår. Som väntat sågs signifikant lägre eradikeringsgrad i patienter med metronidazolresistent Helicobacter pylori. Lokal information om resistensprevalens och lokala terapeutiska rekommendationer bör beaktas vid valet av kombinationsbehandling. I de fall där infektionen inte läker ut bör risken för att patienten utvecklat sekundär resistens (hos primärt känsliga stammar) beaktas när fortsatt behandling bedöms. Klinisk erfarenhet indikerar att återfallsfrekvensen i duodenalsår och troligen även ventrikelsår efter en lyckad eradikering av Helicobacter pylori är exceptionellt låg jämfört med det normala sjukdomsförloppet. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Omeprazol är inte syrastabilt och administreras oralt som enterodragerade granulat i en hård gelatinkapsel. Absorptionen sker i tunntarmen. Maximal plasmakoncentration nås inom 1-3 timmar efter administrering av omeprazol. Halveringstiden i plasma är ca 40 minuter och totalt plasmaclearance 0,3-0,6 l/min. Hos en
mindre del av patienterna (långsamma CYP2C19-metaboliserare) ses en reducerad eliminationshastighet. I dessa fall kan den terminala halveringstiden vara ungefär tre gånger längre än normalt och AUC upp till 10 gånger högre. Omeprazols distributionsvolym är relativt låg (0,3 l/kg kroppsvikt), vilket motsvarar extracellulärvätskans volym. Proteinbindningsgraden är ca 95%. Omeprazol ackumuleras som en svag bas i den sura miljön i parietalcellernas intracellulära kanalsystem. I den sura miljön protoniseras omeprazol och konverteras till den aktiva substansen omeprazolsulfenamid. Den aktiva substansen binder kovalent till protonpumpen (H+, K+-ATPas) på parietalcellernas yta och hämmar dess aktivitet. Hämningen består därför väsentligt längre än den tiden omeprazolbasen är närvarande i plasma. Graden av hämning av syrasekretionen är direkt korrelerad till AUC men inte vid någon tidpunkt till plasmakoncentrationen. Omeprazol metaboliseras fullständigt, huvudsakligen av CYP2C19 i levern. En liten del av patienterna saknar ett fungerande CYP2C19-enzym och har en nedsatt eliminationshastighet. Sulfon-, sulfonid och hydroxiomeprazol återfinns i plasma. Dessa metaboliter har ingen signifikant effekt på syrasekretionen. Ca 20% av den administrerade dosen utsöndras i faeces och de återstående 80% utsöndras i urinen som metaboliter. De två huvudmetaboliterna i urin är hydroxiomeprazol och motsvarande karboxylsyra. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är kinetiken mycket lik den hos friska personer. Den renala eliminationen är dock den huvudsakliga eliminationsvägen för metaboliserad omeprazol och eliminationshastigheten är därmed reducerad i motsvarande grad som njurfunktionen är nedsatt. Om omeprazol ges en gång dagligen kan ackumulering undvikas. Biotillgängligheten är något förhöjd och eliminationshastigheten något sänkt för omeprazol hos äldre. De individuella värdena är dock nästan identiska med unga friska personers värden. Det finns inga tecken på att tolerabiliteten hos äldre personer är reducerad vid normala doser. Efter intravenös administrering av 40 mg omeprazol under 5 dagar ökade den absoluta biotillgängligheten med 50%. Det kan förklaras med nedsatt hepatiskt clearance på grund av att CYP2C19-enzymet mättas. Hos patienter med kronisk leversjukdom reduceras omeprazols clearance, varvid halveringstiden i plasma kan ökas till ca 3 timmar. Biotillgängligheten kan då vara över 90%. 20 mg omeprazol två gånger dagligen under 4 veckor tolereras väl och ingen ackumulering av omeprazol eller dess metaboliter sågs. Biotillgängligheten av en engångsdos omeprazol är ca 35%. Vid upprepad administrering ökar biotillgängligheten till ca 60%. Hos patienter med nedsatt leverfunktion kan biotillgängligheten öka till över 90% på grund av reducerad förstapassageeffekt. Samtidigt intag av föda sänker absorptionshastigheten. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några risker för okända biverkningar hos människa.
ECL-cells hyperplasi och karcinoider har observerats vid långtidsstudier på råtta som behandlats med omeprazol eller som utsatts för partiell fundektomi. Dessa avvikelser orsakas av sekundär hypergastrinemi som följer efter syrahämning. I mutagena studier (in vitro och in vivo) sågs inga kliniskt relevanta effekter. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Sackaros 65 mg, 129 mg respektive 258 mg, hypromellos, talk, titandioxid (E171), metakrylsyra-etylakrylatkopolymer (1:1) dispersion 30%, trietylcitrat, majsstärkelse, gelatin, shellack, propylenglykol, kaliumhydroxid, svart järnoxid(e172). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Plastburk: 2 år. Tryckförpackning: 18 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Plastburk: Förvaras vid högst 25 o C. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt. Tryckförpackning: Förvaras vid högst 25 o C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 10 mg: 7, 14, 15, 28, 30, 56, (56x1), 60, 100 och (100x1) i tryckförpackning. 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60 och 100 (2x50) i plastburk. 20 mg: 7, 14, 15, 28, 30, 56, (56x1), 60, 100 och (100x1) i tryckförpackning. 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60100 (2x50), 250 och 500 i plastburk. 40 mg: 7, 14, 15, 28, 30, 56, (56x1), 60, 100 och (100x1) i tryckförpackning. 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60och 100 (2x50) i plastburk. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Recept Pharma RP AB, Nybrogatan 59, 114 40 Stockholm. 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 10 mg: 18949 20 mg 18950 40 mg: 18951 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2003-10-03 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2006-09-07