PRODUKTRESUMÉ. Ljusgul, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med en skåra samt märkt med AZA och 50 på ena sidan och slät på den andra sidan.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Azathioprin Actavis 50 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller azatioprin 50 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett Ljusgul, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med en skåra samt märkt med AZA och 50 på ena sidan och slät på den andra sidan. Skåran är inte avsedd för delning av tabletten. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Azatioprin är i kombination med andra immunsuppressiva medel avsedd för att förebygga transplantatavstötning hos patienter som genomgått transplantation av njure, lever, hjärta, lunga eller bukspottskörtel. Azatioprin är vanligtvis indicerat i samband med immunsuppressiv behandling såsom komplement till den primära behandlingen med immunsuppressiva medel (basal immunsuppression). Azatioprin är indicerat vid svåra fall av systemisk lupus erytematosus, hos patienter som är överkänsliga mot eller beroende av steroider och hos vilka behandling med steroider inte gett resultat trots behandling med höga steroiddoser. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Transplantation Beroende på den immunsuppressiva behandling som valts, ges vanligen en initial dos på upp till 5 mg/kg kroppsvikt/dag. Underhållsdosen kan variera från 1 4 mg/kg kroppsvikt/dag och ska justeras enligt kliniska behov och hematologisk tolerans. För att underlätta överlevandet och funktionen av det transplanterade organet ges azatioprin ofta i kombination med kortikosteroider. Utsättning av azatioprin efter flerårig terapi innebär en stor risk för transplantatavstötning. Systemisk lupus erytematosus Startdosen är i allmänhet 1 3mg/kg kroppsvikt/dag och skall justeras i enlighet med terapisvar (vilket kanske inte är märkbart förrän efter flera veckor eller månader) och hematologisk tolerans. Underhållsdosen ligger vanligen mellan 2 2,5 mg/kg kroppsvikt/dag och skall justeras i enlighet med kliniska behov och hematologisk tolerans. Terapisvar förväntas kunna uppnås inom några dagar eller veckor efter insättandet av azatioprin-terapi. Om klinisk effekt inte har uppnåtts inom tre månader bör man överväga att avbryta behandlingen. I annat fall kan behandlingen fortsätta som långtidsbehandling om preparatet tolereras väl. Då preparatet kan ha fördröjd verkan är det viktigt att omgående justera dosen vid tecken på snabbt leukocytfall eller vid andra tecken på myelosuppression. Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

2 Hos patienter med nedsatt njurfunktion och/eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion skall doser i den nedre delen av normaldosintervallet ges. Azatioprin är kontraindicerat vid svår leverfunktionsnedsättning. (Se avsnitt 4.3). Patienter med NUDT15-variant Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för svår 6-merkaptopurintoxicitet (se avsnitt 4.4). Dessa patienter kräver i allmänhet en dosreduktion; särskilt de med homozygot NUDT15- variant (se avsnitt 4.4). Genotyptestning av NUDT15-varianter kan övervägas innan behandling med 6-merkaptopurin inleds. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig. Pediatrisk population Det finns inte tillräckligt med data för att rekommendera användning av azatioprin vid behandling av systemisk lupus erytematosus (hos barn och ungdomar < 18 år). Beträffande den andra indikationen gäller de angivna dosrekommendationerna för såväl barn och ungdomar som för vuxna. Äldre Erfarenhet av dosering till äldre är begränsad. Dosering i den nedre delen av normaldosintervallet rekommenderas (se avsnitt 4.4 för kontroll av blodstatus). Kombinationsbehandling När allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol ges samtidigt med azatioprin, måste azatioprin-dosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det kan ta veckor eller månader innan terapeutisk effekt uppnås. Läkemedlet kan ges som långtidsbehandling om preparartet tolereras väl av patienten. Utsättning av azatioprin bör alltid ske gradvis och under noggrann övervakning. Behandling med azatioprin ska inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av immunsuppressiv behandling. Azatioprin skall endast förskrivas om patienten kan följas upp med avseende på toxiska effekter under hela behandlingstiden. Administreringssätt För oral administrering. Tabletten bör tas med minst ett glas vätska (200 ml). Tabletten bör tas i samband med måltid. Undvik att dela de filmdragerade tabletterna om det inte behövs för gradvis nedtrappning. Skulle delning av tabletten vara nödvändig, undvik kontamination av huden och inhalation av tablettpartiklar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller 6-merkaptopurin (metabolit till azatioprin) Allvarliga infektioner Svår lever- eller benmärgsfunktionsnedsättning Pankreatit Vaccination med alla levande vaccin, i synnerhet BCG, smittkoppor, gula febern Graviditet, såvida ej fördelarna med behandlingen överväger riskerna (se avsnitt 4.6) Amning (Se avsnitt 4.6).

3 4.4 Varningar och försiktighetsmått Det föreligger risker med användningen av Azathioprin Actavis filmdragerade tabletter. De skall därför inte förskrivas såvida inte patienten kan följas upp med avseende på toxiska effekter under hela behandlingstiden. Under de första åtta veckorna av behandlingen ska fullständigt blodstatus, inklusive trombocyter, kontrolleras minst en gång per vecka. Detta skall kontrolleras oftare i följande fall: om höga doser används hos äldre patienter om njurfunktionen är nedsatt om leverfunktionen är lätt till måttligt nedsatt (se även avsnitt 4.2 och 5.2) om benmärgsfunktionen är lätt till måttligt nedsatt (se även avsnitt 4.2) hos patienter med hypersplenism. Frekvensen av blodstatuskontroll kan minskas efter åtta veckor. Det rekommenderas att fullständig blodstatus kontrolleras varje månad eller minst var tredje månad. Patienterna skall uppmanas att genast informera läkaren om de drabbas av sårbildning i halsen, feber, infektioner, blåmärken, blödningar eller andra tecken på myelosuppression. Leverfunktion ska kontrolleras regelbundet speciellt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Noggrann övervakning av blodstatus krävs om azatioprin ges tillsammans med allopurinol, oxipurinol eller tiopurinol (se avsnitt 4.2 och 4.5) aminosalicylsyraderivat, t.ex. mesalazin, olsalazin eller sulfasalazin (se avsnitt 4.5) ACE-hämmare, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidin eller indometacin (se avsnitt 4.5) medel med cytotoxiska/myelosuppressiva egenskaper (se avsnitt 4.5). Cirka 10 % av patienterna har brist på tiopurinmetyltransferas (TMPT) på grund av genetisk polymorfism. Det kan medföra att azatioprin metaboliseras ofullständigt. Följaktligen kan dessa patienter utsättas för en ökad myelotoxisk effekt. Särskild försiktighet skall därför iakttas vid samtidig administrering av aminosalicylsyraderivat, inklusive sulfasalazin, vilka hämmar TPMT-enzymet. Det är önskvärt att bestämma patientens fenotyp eller genotyp före administrering av läkemedlet för att utreda eventuell brist på tiopurintransferas. Begränsade data indikerar att azatioprin inte är effektivt hos patienter med ärftlig brist på hypoxantinguanin-fosforibosyltransferas (Lesch-Nyhans syndrom). Därför bör azatioprin inte användas till dessa patienter. Om allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol ges samtidigt med azatioprin, måste azatioprindosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitten 4.2 och 4.5). Särskild försiktighet skall iakttas när azatioprin ges samtidigt med läkemedel som har en neuromuskulär verkan, t.ex. tubokurarin eller succinylkolin (se avsnitt 4.5). Azatioprin kan även öka den neuromuskulära blockad som framkallas av läkemedel med en depolariserande effekt, t.ex. succinylkolin (se avsnitt 4.5). Patienter skall uppmanas att informera sin anestesiläkare om behandlingen med azatioprin före ett kirurgiskt ingrepp. Koagulationen bör övervakas noggrant när antikoagulantia av kumarintyp ges samtidigt med azatioprin (se avsnitt 4.5). Utsättning av azatioprin kan medföra en allvarlig försämring av tillståndet t ex systemisk lupus erythematosus med nefrit.

4 Utsättning av azatioprin skall alltid ske gradvis och under noggrann övervakning. Om inaktiverat vaccin eller toxoidvaccin används tillsammans med azatioprin, skall alltid immunsvaret kontrolleras med hjälp av antikroppstitrar. Ett ökat antal hudtumörer har observerats hos patienter under behandling med azatioprin. De har huvudsakligen uppträtt på solexponerad hud. Patienter bör uppmanas undvika exponering för sol eller UV-strålning, och huden bör undersökas regelbundet (se även avsnitt 4.8). Särskild försiktighet skall iakttagas hos patienter med obehandlade akuta infektioner (se även avsnitt 4.3). Patienter som är under samtidig cytotoxisk behandling får endast ges azatioprin under övervakning. Mutagenicitet och karcinogenicitet/karcinogenicitet. Patienter som genomgår immunsuppressiv behandling, inräknat azatioprin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och ickemelanom), sarkom (Kaposis och icke-kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunsuppressionens grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen. En behandlingskur med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) bör därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera och samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa störningar. Makrofagaktiveringssyndrom. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när azatioprin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med azatioprin avbrytas. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS. Patienter med NUDT15-variant Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för svår 6-merkaptopurintoxicitet, såsom tidig leukopeni och alopeci, efter behandling med tiopurin i doser. De kräver i allmänhet dosreduktion, särskilt de med homozygot NUDT15-variant (se avsnitt 4.2). Frekvensen av NUDT15 c.415c>t har en etnisk variabilitet på cirka 10 % hos östasiater, 4 % hos latinamerikaner, 0,2 % hos européer och 0 % hos afrikaner. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig. Att observera vid hantering av läkemedlet: Azatioprin är mutagent och potentiellt karcinogent. Vid hantering av substansen måste lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas. Detta bör särskilt beaktas hos gravida sjuksköterskor (se avsnitt 6.6). Om den filmdragerade tabletten måste delas, måste all hudkontakt med tablettrester eller bruten del av tablett undvikas (se avsnitt 4.2 och 6.6) 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Allopurinol, oxipurinol och tiopurinol har en hämmande effekt på metabolismen av azatioprin genom att blockera enzymet xantinoxidas. Om allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol administreras samtidigt med azatioprin, måste azatioprindosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5 Det finns kliniska belägg för att azatioprin motverkar effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel, t.ex. kurare, d-tubokurarin och pankuron. Experimentella data bekräftar att azatioprin upphäver den neuromuskulära blockad som framkallas av d-tubokurarin, och visar också att azatioprin potentierar den neuromuskulära blockad som framkallas av succinylkolin (se avsnitt 4.4). Om azatioprin kombineras med andra immunsuppressiva medel, som t.ex. ciklosporin eller takrolimus, skall den ökade risken för kraftig immunsuppression beaktas. Vid samtidig användning av aminosalicylsyraderivat, t.ex. olsalazin, mesalazin och sulfasalazin finns det risk för en ökad myelosuppressiv effekt av azatioprin på grund av att metabolismen i levern hämmas. Hämning av antikoagulationseffekten av warfarin och fenprokumon vid samtidig administrering med azatioprin har rapporterats (se avsnitt 4.4). Samtidig behandling med azatioprin och ACE-hämmare, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidin eller indometacin ökar risken för myelosuppression (se avsnitt 4.4). Samtidig behandling med azatioprin och substanser med myelosuppressiva/cytotoxiska egenskaper kan öka de myelotoxiska effekterna. Detta gäller även myelosuppressiva behandlingar som avslutas kort tid innan azatioprinbehandlingen inleds (se avsnitt 4.4). Furosemid har visats reducera metabolismen av azatioprin i human levervävnad in vitro. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Azatioprins immunosuppressiva aktivitet kan resultera i en atypisk och möjligen skadlig reaktion på levande vacciner varför administrering av levande vacciner till patienter som behandlas med azatioprin är kontraindicerat på teoretiska grunder (se avsnitt 4.3). En minskad respons på inaktiverat vaccin är sannolik och har observerats hos patienter som vaccinerats mot hepatit B samtidigt som de behandlats med en kombination av azatioprin och kortikosteroider. En mindre klinisk studie har indikerat att standarddoser av azatioprin ej leder till något försämrat svar på polyvalent pneumokockvaccin, värderat på basis av antikroppstitrar (se avsnitt 4.4). En mindre studie på patienter med Crohns sjukdom, som behandlades med azatioprin, visade att infusion av infliximab reversibelt ökade koncentrationen av 6-tioguanin i de röda blodkropparna med en faktor 1,5 en till tre veckor efter administrering. Detta kan leda till en reduktion av leukocytnivåerna. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Azatioprin skall inte användas under graviditet utan noggrann bedömning av risker och nytta. Azatioprin och dess metaboliter har detekterats i låga koncentrationer i fosterblod och i fostervattnet efter administrering till modern. Leukopeni och/eller trombocytopeni har rapporterats hos ett antal nyfödda barn vars mödrar fick azatioprin under graviditeten. Under graviditeten rekommenderas extra noggrann hematologisk övervakning. En tillfällig minskning av immunfunktionen har observerats efter in utero-exponering av azatioprin i kombination med prednison. Intrauterin tillväxthämning och för tidig födsel har rapporterats vid samtidig behandling med azatioprin och prednisolon. Konsekvenserna på längre sikt av dessa

6 egenskaper hos azatioprin är inte kända, men många barn som har exponerats för substansen in utero har nu uppnått en ålder av tio år utan några rapporterade problem. Amning Merkaptopurin har identifierats i colostrum och bröstmjölk hos kvinnor som får azatioprin-behandling. Amning och samtidig användning av azatioprin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Fertilitet Antikonceptionella åtgärder skall vidtas av både manliga och kvinnliga patienter i reproduktiv ålder under behandlingen och under minst tre månader efter avslutad azatioprinbehandling. Detta gäller även patienter med nedsatt fertilitet på grund av kronisk uremi, eftersom fertiliteten vanligtvis återgår till det normala efter transplantationen. Azatioprin har rapporterats minska effekten av intrauterina inlägg. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier med avseende på azatioprins effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar Cirka 15 % av patienterna kan förväntas uppleva biverkningar. Typ, frekvens och svårighetsgrad av biverkningar kan bero på dos och behandlingstid av azatioprin samt patientens grundsjukdom eller annan samtidig behandling. Den huvudsakliga biverkningen av azatioprin är dosberoende, vanligtvis reversibel benmärgshämning med leukopeni, trombocytopeni och anemi som följd. Leukopeni kan förekomma hos mer än 50 % av alla patienter som behandlas med konventionella doser av azatioprin. Övriga manifestationer av benmärgshämning, såsom trombocytopeni, anemi, makrocytos eller megaloblastiska benmärgsförändringar förekommer mer sällan. Inom varje organsystemklass anges biverkningar per frekvens enligt följande kategorier: mycket ( 1/10), ( 1/100, < 1/10), mindre ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande svårighetsgrad. Infektioner och infestationer Neoplasier; benigna, maligna (>1/10) Hos 20 % av njurtransplanterade patienter. Vanliga (>1/100, <1/10) Mindre (>1/1000, <1/100) Hos <1 % av patienter med reumatoid artrit (RA). Ökad mottaglighet för infektioner hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Hos upp till 2,8 % av de njurtrans- Lymfproliferativ sjukdom Sällsynta (>1/10000, <1/1000) Neoplasier inräknat lymfo- sällsynta (<1/10000) inklusive isolerade fall Akut myeloisk leukemi Ingen känd frekvens

7 (samt cystor och polyper) Blodetoch lymfsystemet (>1/10) Leukopeni - hos >50 % av njurtransplanterade patienter (signifikant hos 16 %), - hos 28 % av patienter med RA - hos 15 % av patienter med Crohns sjukdom. Vanliga (>1/100, <1/10) planterade patienterna (med fallande frekvens): skivepitelcarcinom i huden, non- Hodgkinlymfom, livermoderhalscancer, Kaposis sarkom, vulvacancer. Trombocytopeni, anemi. Signifikant leukopeni hos 5,3 % av patienter med RA. Mindre (>1/1000, <1/100) efter transplantation proliferativa störningar, hudcancer (melanom och ickemelanom), sarkom (Kaposis och icke- Kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. (se avsnitt 4.4). Granulocytopeni, pancytopeni och aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, erytroid hypoplasi, agranulocytos. Immunsystemet Överkänslighets reaktioner inkl. allmän sjukdomskänsla, hypotension, yrsel, leukocytos, exantem, kraftigt illamående och kräkningar, diarré, feber, stelhet, frossa, hudutslag, Sällsynta (>1/10000, <1/1000) sällsynta (<1/10000) inklusive isolerade fall och myelodysplastiskt syndrom. Överkänslighets reaktion med dödlig utgång. Stevens- Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys. Ingen känd frekvens Akut febril neutrofil dermatos (Sweets syndrom)

8 Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Lever och gallvägar (>1/10) Illamående och anorexi med enstaka kräkningar (12 % vid RA). Vanliga (>1/100, <1/10) Pankreatit (0,2 8 % mest förekomman de hos organmottagare och patienter med Crohns sjukdom). Störd leverfunktion. Olika patologier inkl. kolestas, destruktiv kolangit, peliosis hepatitis, fibros i Disses rum Mindre (>1/1000, <1/100) myalgi, artralgi, vaskulit, nedsatt njurfunktion, förhöjda leverenzym -värden. Steatorré Diarré Hepatotoxicitet uppstår hos <1% av RApatienter. Sällsynta (>1/10000, <1/1000) Interstitiell pneumonit (reversibel). Gastroduodenalt ulcus, tarmblödning, nekros eller perforation. Kolit, divertikulit. Dessa komplikationer påträffas endast efter transplantation. Etiologin är inte tydlig. Samtidig behandling med steroider kan eventuellt inverka. Livshotande venocklusiv leversjukdom. sällsynta (<1/10000) inklusive isolerade fall Ingen känd frekvens

9 Hud och subkutan vävnad (>1/10) Vanliga (>1/100, <1/10) och nodulär regenerativ hyperplasi i 3-10% av njurtransplanterade patienter Mindre (>1/1000, <1/100) Alopeci Sällsynta (>1/10000, <1/1000) Fotosensitivitet sällsynta (<1/10000) inklusive isolerade fall Ingen känd frekvens Immunsystemet I händelse av överkänslighetsreaktion har omedelbart utsättande av azatioprin och insättande av symtomatisk och understödjande behandling i de flesta fall lett till återhämtning. Efter en överkänslighetsreaktion mot azatioprin skall substansen inte administreras på nytt. Blodet och lymfsystemet TMPT-brist, nedsatt njur- och leverfunktion är predisponerande för benmärgstoxicitet vid behandling med azatioprin. Även om biverkningar på hematopoesen vanligen inträffar i början av behandlingen med azatioprin, har även senare uppkomst rapporterats. Därför rekommenderas noggrann övervakning av blodstatus även hos patienter som är under stabil, långsiktig behandling (se avsnitt 4.4). Magtarmkanalen Störningar i magtarmkanalen kan minskas genom att administreringen av azatioprin sker i uppdelade doser och i samband med måltider. Man bör ha i åtanke att försämring av diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) kan vara relaterad till behandlingen med azatioprin. Lever och gallvägar Livshotande hepatisk venocklusion har i sällsynta fall förekommit i samband med kronisk administrering av azatioprin, huvudsakligen hos transplanterade patienter. Utsättning av terapin har hos vissa patienter resulterat i permanent förbättring av leverhistologi och symtom, medan andra patienter endast uppvisat temporär sådan förbättring. Kolestas och försämrad leverfunktion är vanligtvis reversibel i samband med utsättning av azatioprinbehandlingen. Neoplasier; benigna eller maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Det finns en ökad risk för utveckling av tumörer både vid användning efter transplantationer och i samband med andra indikationer. De högsta doserna ges dock som regel i samband med indikationer aktuella vid transplantationer. Därför är risken för tumörutveckling högre när azatioprin ges i samband med transplantation jämfört med vid andra indikationer. Det är dock ingen skillnad på typ av tumör vid de olika indikationerna. Tumörerna uppträder vanligen i samband med immunsuppression (inducerade av oncovirus eller naturlig bakgrundsstrålning).

10 Hud och subkutan vävnad Håravfall har beskrivits ett antal gånger hos patienter som fått azatioprin ensamt eller i kombination med andra immunsuppressiva substanser. I många fall försvann symptomet spontant trots fortsatt behandling. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering I händelse av överdosering är den mest sannolika effekten benmärgssuppression, oftast med maximal effekt 9 19 dagar efter doseringen. De viktigaste tecknen på benmärgssuppression är ulceration i halsen, feber och infektioner. Dessutom kan blåmärken, blödning och trötthet förekomma. Det är mindre sannolikt att en enstaka stor dos av azatioprin har en toxisk effekt än en kronisk, mindre överdosering (t.ex. enligt ordination). Även om en förbättring kan dröja, infaller den vanligtvis från tolfte dagen efter överdoseringen, förutsatt att patienten inte har tagit en hög dos under tiden. Det finns ingen specifik antidot mot azatioprin. I händelse av överdosering skall i synnerhet blodstatus och leverfunktion kontrolleras. Det är känt att azatioprin kan dialyseras ut och i svåra fall kan dialys därmed användas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel. ATC-kod: LO4AX01 Azatioprin används som en immunsuppressiv antimetabolit antingen ensam eller som regel i kombination med andra läkemedel (vanligtvis kortikosteroider) som påverkar immunförsvaret. Verkningsmekanism Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-merkaptopurin (6-MP). In vivo sker en snabb nedbrytning till 6- MP och 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol. 6-MP passerar snabbt cellmembranen och omvandlas intracellulärt till ett antal purintioanaloger, bland annat den viktigaste aktiva nukleotiden, tioinosinsyra. Betydelsen av metylnitroimidazoldelen är inte klarlagd men i flera system verkar den modifiera aktiviteten hos azatioprin jämfört med den hos 6-MP. Farmakodynamisk effekt Azatioprin har en effekt både på immunologiska reaktioner och tumörtillväxt. Primärt har dess användning varit som immunsuppressivt medel. Den exakta verkningsmekanismen är inte klarlagd men följande har föreslagits: Effekt av bildat 6-MP som purinantimetabolit. Möjlig blockering av -SH-grupper genom alkylering. Inhibering av flera vägar i nukleinsyrabiosyntesen och därmed hämning av proliferation och aktivitet hos immunkompetenta celler (B- och T-lymfocyter).

11 Skador på deoxyribonukleinsyra (DNA) genom inkorporering av purintioanaloger. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Azatioprin absorberas väl efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration uppnås 1 2 timmar efter intagen dos. Azatioprin distribueras snabbt i kroppen. Halveringstiden i plasma är 1 2 timmar. Endast 30 % av läkemedlet binds till plasmaproteiner. 12,5 % passerar över till cerebrospinalvätskan. Metabolism Azatioprin metaboliseras i hög grad till 6-tioinosinsyra och metylmerkaptopurin-ribonukleotid, vilka delvis ansvarar för läkemedelseffekten. Effekten in vivo kompliceras av effekten från metylnitroimidazol, vilken också påvisats. Eliminering Upp till 50 % av dosen utsöndras i urinen under de första 24 timmarna efter administrering, varav cirka 10 % som oförändrad substans. Endast 12,6 % av dosen utsöndras under 48 timmar med feces. Det finns inga bevis för enterohepatisk cirkulation. Till patienter med försämrad njurfunktion kan en reducerad dosering vara nödvändig, troligen på grund av minskad eliminering av azatioprins aktiva metaboliter. Metabolismen av azatioprin förändras även hos patienter med försämrad leverfunktion. Omvandlingen till den aktiva formen minskar och i synnerhet minskar nedbrytningen till eliminerbara metaboliter (se avsnitt 4.2 och 4.4). Merkaptopurin, en metabolit till azatioprin, har identifierats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som behandlas med azatioprin. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxikologiska studier på djur har visat att det hematopoetiska systemet huvudsakligen påverkas, med hämning framför allt av granulopoesen. Megakaryocyter och därmed trombocytbildning påverkas i något mindre utsträckning. Hos hund orsakade azatioprin administrerat i doser om 10 mg/kg kroppsvikt under 10 dagar dödsfall på grund av agranulocytos. Relaterad till effekten på hematopoesen är effekten på lymfsystemet, med atrofi av lymfvävnad som observerats hos rhesusapor vid en dos på 1 mg/kg kroppsvikt per dag. Azatioprin liksom 6-merkaptopurin kan skada levern. Reversibel hepatotoxicitet har observerats hos hundar. Hundar är mycket känsliga för denna reaktion, och hepatotoxicitet uppstår redan vid en dos på 5 mg/kg kroppsvikt per dag. Teratogenicitet har observerats hos ett antal djurarter med en varierande grad av känslighet. Hos kaniner orsakade en daglig dos på 5 15 mg/kg kroppsvikt under dagarna 6 14 av dräktigheten missbildningar i skelettet; hos möss och råttor var dagliga doser på 1 2 mg/kg kroppsvikt under dagarna 3 12 dödliga för fostren. Azatioprin i en dos på 50 µg/ml orsakade cytogenetisk skada på humana lymfocyter in vitro, och cytogenetiska förändringar observerades på lymfocyter hos kaniner som fick 5 20 mg azatioprin per kg kroppsvikt per dag. Azatioprin var även mutagent vid Ames test. Karcinogenicitetsstudier vid Wellcomes forskningslaboratorium utfördes på CDI-möss, varav 100 hanar och 100 honor, som fick 0; 0,3 och 10 mg azatioprin per kg kroppsvikt per dag under 18 månader. Mössen som stod på den höga dosen gavs inget azatioprin under veckorna Man fann en dosrelaterad ökning av antal

12 lymfosarkom både hos hanar och honor. En liknande studie på råttor framkallade karcinom hos behandlade djur men förekomsten var inte dosrelaterad. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Mannitol Majsstärkelse Povidon Kroskarmellosnatrium Natriumstearylfumarat Opadry clear OY-7240: Hypromellos Makrogol Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll PVC/PVDC/aluminium blisterförpackningar. Förpackningsstorlekar: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Det finns inga risker associerade med hantering av tabletter med intakt filmdragering. I dessa fall krävs inga särskilda säkerhetsåtgärder. Cytotoxiska läkemedel skall dock hanteras strikt enligt gällande anvisningarna när vårdpersonalen halverar tabletterna (se avsnitt 4.2 och 4.4). Överblivet läkemedel liksom kontaminerade produkter skall förvaras tillfälligt i tydligt märkta behållare och därefter kasseras på ett säkert sätt. Förbränning vid hög temperatur rekommenderas. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi Hafnarfjörður Island 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 22463

13 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN