PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Siqualone decanoat, 25 mg/ml injektionsvätska, lösning

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Siqualone decanoat, 25 mg/ml injektionsvätska, lösning 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml injektionsvätska innehåller flufenazindekanoat 25 mg. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Kroniska psykoser inklusive schizofreni och mani. Paranoida tillstånd och organiska psykoser. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Siqualone decanoat skall för att utröna patientens reaktioner alltid inledas på sjukhus. Behandlingen bör inledas med Siqualone tabletter framför allt hos patienter som tidigare ej behandlats med fentiaziner eller hos patienter som visat sig vara eller kan antagas vara speciellt utsatta för extrapyramidala reaktioner. Injektionsbehandlingen inleds med en testdos på 0,5 ml Siqualone decanoat djupt intramuskulärt (0,25 ml till patienter över 60 år). Beroende på biverkningar och kliniskt svar ges 5-10 dagar senare en ny injektion av 1 ml Siqualone decanoat (0,5 ml till patienter över 60 år). Injektionerna upprepas med hänsyn till det kliniska svaret. 1 ml ger vanligen effekt i 3-4 veckor men kan hos några få patienter räcka i 6 veckor. Någon exakt formel för att beräkna doseringen av Siqualone decanoat med utgångspunkt från peroral dos finns ej. I en klinisk prövning motsvarades dock en peroral dos på 10 mg flufenazin dagligen av 0,5 ml Siqualone decanoat givet var 3:e vecka. Lägsta möjliga dos som kan ges med 2-4 veckors intervall bör eftersträvas. Så t ex kan en patient som får extrapyramidala symtom av dosen 1 ml var 4:e vecka, slippa dessa biverkningar om doseringen ändras till 0,75 ml var 3:e vecka. Vid kraftigt blodtrycksfall bör noradrenalin snarast insättas: adrenalin skall ej användas, då fentiazinpreparat modifierar adrenalinets verkan, vilket resulterar i ytterligare blodtryckssänkning. Minsta möjliga dos och behandlingstid bör eftersträvas. Behov av fortsatt behandling bör regelbundet utvärderas, där tidsintervallet beror av sjukdomens svårighetsgrad och symtombild samt tidigare återfall. Barn: Säkerhet och effekt hos barn har ej fastställts. 1

2 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot flufenazin eller andra innehållsämnen i preparatet. Misstänkt eller konstaterad subkortikal hjärnskada. Vid stora doser av alkohol, barbiturat, narkosmedel, sömnmedel och vid opiatintoxikationer. Feokromocytom. Komatösa tillstånd. Leukopeni, även tidigare agranulocytos och leverskada. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Tardiv dyskinesi: Syndromet karakteriseras av ofrivilliga koreoatetoida rörelser som i varierande grad involverar tunga, ansikte, mun, läppar eller käke samt bål och lemmar. Svårighetsgraden och graden av handikapp varierar mycket. Även om prevalensen av syndromet förefaller vara högst hos äldre, speciellt äldre kvinnor, kan det förekomma även hos andra patienter. Både risken för att utveckla syndromet och sannolikheten för att det ska bli irreversibelt anses öka med behandlingens varaktighet och totala kumulativa dosen av neuroleptika till patienten. Syndromet kan dock utvecklas efter relativt korta behandlingsperioder med låga doser, även om det är mycket ovanligt. Syndromet kan kliniskt manifesteras antingen under behandling, vid dosreduktion eller vid utsättande av behandlingen. Tidig upptäckt av tardiv dyskinesi är viktigt. Regelbunden undersökning med hjälp av särskilt skattningsinstrument bör om möjligt göras. Utvecklingsstörda, personer med förvärvade hjärnskador, missbrukare samt personer med affektiva sjukdomar löper ökad risk att utveckla tardiv dyskinesi. För att öka sannolikheten för att syndromet skall upptäckas så tidigt som möjligt bör neuroleptikadosen reduceras med jämna mellanrum om detta bedöms kliniskt möjligt och patienten observeras med avseende på symtom på denna biverkan. Denna åtgärd är betydelsefull då neuroleptika kan maskera syndromet. Det finns ingen känd behandling av etablerade fall av tardiv dyskinesi, även om syndromet kan gå tillbaka, delvis eller fullständigt, om neuroleptika utsättes. Med hänsyn till detta skall neuroleptika förskrivas på ett sätt som minimerar sannolikheten för uppkomsten av tardiv dyskinesi. Kronisk neuroleptikabehandling bör vanligen förbehållas patienter som lider av en kronisk sjukdom som är känd för att svara på neuroleptikabehandling och där lika effektiva men möjligen mindre skadliga behandlingsalternativ inte finns eller är olämpliga. Hos patienter, som erfordrar kronisk behandling, skall minsta effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid, som ger tillfredsställande klinisk respons eftersträvas. Behovet av fortsatt behandling skall utvärderas med jämna mellanrum. Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi visar sig hos patienter som står på neuroleptika, skall utsättande av läkemedlet övervägas. Vissa patienter kan behöva behandling trots förekomst av syndromet. Malignt neuroleptikasyndrom (Hypertermi med extrapyramidala och autonoma störningar; Neuroleptikainducerad hyperpyrexi) Ett potentiellt dödligt symtomkomplex, ibland kallat malignt neuroleptikasyndrom (NMS) har förknippats med antipsykotiska läkemedel. De kliniska manifestationerna av NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrat mentalt tillstånd och tecken på autonom instabilitet (ojämn puls eller blodtryck, takykardi, diafores och störningar i hjärtrytmen). Behandlingen av NMS bör omfatta följande åtgärder: Omedelbart utsättande av antipsykotiska läkemedel och andra läkemedel som inte är väsentliga för annan samtidig terapi, intensiv symtomatisk behandling och medicinsk övervakning samt behandling av varje samtidigt, 2

3 allvarligt medicinskt tillstånd, där specifik behandling är tillgänglig. Det finns ej någon allmänt accepterad specifik farmakologisk behandling för NMS. Om en patient behöver antipsykotisk behandling med läkemedel efter genomgånget NMS, bör möjligheten att återinsätta läkemedelsbehandling noga övervägas. Patienten måste övervakas noga då återfall i NMS har rapporterats. Cerebrovaskulära händelser: En omkring 3 gånger ökad risk för cerebrovaskulära händelser har observerats i randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar av vissa atypiska neuroleptika bland patienter med demens. Bakomliggande mekanistisk förklaring till denna riskökning är okänd. En ökad risk för andra neuroleptika samt bland andra patientpopulationer kan inte uteslutas. Flufenazin bör därför ges med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke. QT-intervall: Eftersom fentiaziner kan förlänga QT-intervallet bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med uttalad bradykardi, hjärtkärlsjukdom och med ärftlig form av förlängning av QT-intervallet. Samtidig behandling med andra neuroleptika bör undvikas. Förstärkt effekt av alkohol kan förekomma med flufenazin. På grund av risk för korsöverkänslighet skall flufenazin användas med försiktighet hos patienter som utvecklat kolestatisk gulsot, dermatoser eller andra allergiska reaktioner mot fentiazinderivat. Psykotiska patienter, som står på stora doser fentiaziner och skall genomgå kirurgiska ingrepp, skall noga övervakas med avseende på möjliga hypotensiva reaktioner. Dessutom bör det observeras att lägre doser av anestetika eller CNS-dämpande läkemedel kan vara nödvändigt. Noggrann munhygien är viktig då flufenazin kan orsaka muntorrhet. Tänderna bör noggrant rengöras med fluortandkräm 2 gånger dagligen. Flufenazin skall användas med försiktighet av patienter som exponeras för kraftig värme eller fosforbaserade insekticider, av patienter med konvulsiva sjukdomar i anamnesen (grand-mal anfall har förekommit hos patienter som behandlats med flufenazin) samt av patienter med speciella sjukdomar såsom mitralinsufficiens eller andra kardiovaskulära sjukdomar. Flufenazin skall användas med försiktighet vid lever- och njursjukdom. Neuroleptiska läkemedel höjer prolaktinnivåerna; höjningen kvarstår under kronisk medicinering. En ökning av neoplasmer i bröstkörtlarna har setts hos gnagare efter kronisk administrering av neuroleptika. Varken kliniska eller epidemiologiska studier som hittills genomförts har dock visat något samband mellan kronisk administrering av dessa läkemedel och utveckling av bröstkörteltumörer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med andra läkemedel som kan förlänga QTintervallet såsom andra neuroleptika, klass IA och III antiarytmika, moxifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, tricykliska antidepressiva, litium eller cisaprid. Samtidig medicinering med läkemedel som kan ge upphov till elekrolytstörningar, såsom 3

4 tiaziddiuretika (hypokalemi), bör beaktas då detta ökar risken för maligna arytmier (se även sektion 4.4). Samtidig behandling med läkemedel som kan höja koncentrationen av flufenazin i blodet bör också beaktas i detta avseende. Kodein är sannolikt verksamt genom att O-demetyleras till morfin via cytokrom P450 2D6. Denna bioaktivering motverkas av en rad hämmare av detta enzym, t.ex. neuroleptika. Dessa medel motverkar därför effekten av kodein. Kombinationen bör därför undvikas. Kinidin: Flertalet neuroleptika metaboliseras av cytokrom P450 2D6 som kraftfullt hämmas av kinidin. Kombinationen bör därför undvikas. CNS-dämpande medel/alkohol/analgetika: Patientens reaktion på alkohol och andra CNSdämpande medel såsom sömnmedel, lugnande medel eller starka analgetika kan förstärkas när flufenazin ges. Kombination med opiater kan ge hypotension liksom CNS- eller andningspåverkan. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Tricykliska antidepressiva: Fentiaziner nedsätter metabolismen av tricykliska antidepressiva. Serumkoncentrationerna av både tricykliskt antidepressivum och fentiazin ökar. Sedativ effekt och antimuskarineffekt kan förstärkas eller förlängas. Tricykliska antidepressiva kan öka risken för arytmi. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Fluoxetin: Fluoxetin och dess huvudmetabolit har en starkt hämmande effekt på CYP2D6, som metaboliserar ett flertal neuroleptika. Högre plasmakoncentrationer av neuroleptika kan förväntas vid samtidig behandling. Den långa halveringstiden för fluoxetin och metaboliten (dagar resp. ett par veckor) bör beaktas. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Paroxetin: Paroxetin har en starkt hämmande effekt på CYP2D6, som metaboliserar ett flertal neuroleptika. Högre plasmakoncentrationer av neuroleptika kan förväntas vid samtidig behandling. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Venlafaxin: Venlafaxin metaboliseras av CYP2D6 och är en svag hämmare av detta. Vid kombination med neuroleptika kan högre plasmahalter av venlafaxin inte uteslutas. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Litium: Neurotoxicitet har rapporterats i sällsynta fall när litium ges samtidigt med flufenazin. Kombinationen kan kräva dosanpassning. ACE-hämmare/tiazid-diuretika: Hypotension kan förekomma beroende på additiv eller synergistisk effekt. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Antihypertensiva medel: Den antihypertensiva effekten av guanetidin, klonidin och möjligen andra antiadrenerga antihypertensiva kan blockeras. Klonidin kan minska den antipsykotiska effekten av fentiaziner. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Betablockerare: Plasmanivåerna av båda läkemedlen kan öka. Dosreduktion av båda medlen rekommenderas. Adrenalin och andra sympatomimetika: Fentiaziner kan motverka effekten av adrenalin och andra sympatomimetika och ge allvarlig hypotension. Kombinationen bör därför undvikas. 4

5 Levodopa: Fentiaziner kan motverka antiparkinsoneffekten av L-dopa. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Medel med antikolinerg/antimuskarin effekt: Kolinerg blockad kan förstärkas när flufenazin ges tillsammans med medel med antikolinerg effekt, särskilt hos äldre. Antimuskarineffekter kan förstärkas eller förlängas. Noggrann övervakning och dosjustering är nödvändig när flufenazin ges tillsammans med andra medel med kolinerg eller antimuskarin effekt. Bromokriptin: Bromokriptin är en dopaminreceptoragonist och bör därför ej kombineras med dopaminreceptorantagonister. Kabergolin: Kabergolin är en dopaminreceptoragonist och bör därför ej kombineras med dopaminreceptorantagonister. Antikonvulsiva: Den antikonvulsiva effekten av fenytoin och karbamazepin kan försämras av fentiaziner. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Antikoagulantia: Fentiaziner kan ändra effekten av antikoagulantia. Klorpromazin har rapporterats minska effekten av warfarin. Antidiabetika: Fentiaziner har i sällsynta fall förknippats med hyperglykemi hos diabetiker. Kombinationen kan kräva dosanpassning. Amfetamin/antianorektika: Samtidigt intag kan ge antagonistiska farmakologiska effekter. Kombinationen bör därför undvikas 4.6 Graviditet och amning Graviditet Givna i hög dos under den sista trimestern har neuroleptika som klorpromazin och flufenazin givit upphov till långvariga men övergående neurologiska störningar av extrapyramidal natur hos barnet. I studier på kanin och råtta med haloperidol under senare delen av dräktigheten har påvisats bestående rubbningar av vissa beteenden såsom inlärning och motorik. Det kan inte uteslutas att dessa egenskaper finns hos samtliga substanser med dopaminreceptorblockerande förmåga. Under den sista trimestern bör därför Siqualone ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot risker för fostret. Fentiaziner passerar placenta. Amning Uppgift saknas om flufenazin passerar över i modersmjölk. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Vid behandling med Siqualone, kan hos vissa patienter reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning. 5

6 4.8 Biverkningar Vanliga (>1/100) Allmänna: Sömnighet, trötthet. Endokrina: Menstruationsrubbningar, galaktorré, impotens hos män och nedsatt sexuellt intresse hos kvinnor. GI: Muntorrhet. Neurol.: Extrapyramidala biverkningar. Parkinsonism, akatisi, rigiditet, tremor, akinesi, hypokinesi. Akut dystoni, okulogyra kriser, opistotonus. Tardiv dyskinesi (långtidsbehandling). Mindre vanliga Allmänna: Viktökning/viktminskning, salivation. Cirk: Ortostatism. GI: Förstoppning Lever: Ikterus. Neurol.: Nedsatt koncentrationsförmåga. Urogenital.: Miktionsstörningar. Ögon: Ackommodationsstörningar. Sällsynta (<1/1000) Allmänna: Huvudvärk, svettning, angioneurotiskt ödem. Blod: Leukopeni, agranulocytos, trombocytopeni, icke trombocytopen purpura, eosinofili och pancytopeni. Metabol.: SIADH, hyponatremi. Resp: Astma, larynxödem, nästäppa. Cirk.: Takykardi, EKG-förändringar, QT-förlängning, Torsade de Pointes, hjärtstillestånd, ventrikulära arytmier-ventrikelflimmer och ventrikeltakykardi. GI: Illamående, paralytisk ileus. Hud: Utslag, klåda, urtikaria, seborré, fotosensitivitet, eksem, exfoliativ dermatit, hudpigmentering. Lever: Hepatit Neurol.: Malignt neuroleptikasyndrom. Urogenital.: Blåspares, polyuri Ögon: Glaukom, lins- och hornhinnegrumlingar Laboratorievärden: Lever: Förhöjda leverenzymvärden. I regel övergående. De extrapyramidala symtomen synes minska både beträffande intensitet och duration vid fortsatt injektionsbehandling. Extrapyramidala biverkningar framträder vanligen 1:a-4:e dagen efter en injektion. Extrapyramidala symtom kan vanligen kontrolleras genom administrering av antikolinerga medel eller antiparkinsonmedel samt genom dosreduktion. Om halsont eller andra symtom på övre luftvägsinfektioner förekommer tillsammans med ett minskat antal leukocyter, som antyder benmärgsdepression, skall behandlingen utsättas och lämpliga åtgärder omedelbart insättas. 6

7 Leukocytos, feber, förhöjt CPK, leverfunktionsstörningar och akut njursvikt kan också förekomma vid malignt neuroleptikasyndrom. Fentiazinderivat har rapporterats ge rastlöshet, exitation eller bisarra drömmar hos några patienter. EKG-förändringar eller proteiner i cerebrospinalvätskan kan förekomma. I sällsynta fall ses cerebralt ödem. Hypotension har sällan varit något problem med flufenazin. Patienter med feokromocytom, cerebral vaskulär eller renal insufficiens eller allvarligt försämrad kardiell reservkapacitet (t.ex. mitralisinsufficiens) tycks vara särskilt utsatta för hypotensiva reaktioner med fentiaziner och skall därför noggrant övervakas när läkemedlet ges. Om allvarlig hypotension inträffar, måste understödjande behandling inklusive blodtryckshöjande läkemedel omedelbart insättas. Adrenalin skall EJ användas då fentiaziner reverserar dess verkan, vilket ger ytterligare blodtryckssänkning. Behandling med fentiaziner kan ge upphov till förlängning av QT-intervallet. Fall av plötslig död som kan ha kardiell orsak (se avsnitt 4.4) har rapporterats vid behandling med sådana läkemedel. Tidigare hjärnskada och kramper kan vara predisponerande faktorer för dessa dödsfall. Höga doser skall därför undvikas hos krampbenägna patienter. Feber, kräkningar, systemisk lupus erytematosus-liknande syndrom har förekommit vid långtidsbehandling. 4.9 Överdosering Toxicitet 1,5 mg till 3-åring gav efter tidig ventrikeltömning måttlig intoxikation. 4-5 mg till 4-åring gav efter tidig ventrikeltömning måttlig till allvarlig intoxikation mg till 3-åring gav mycket allvarlig intoxikation. 75 mg till vuxen gav efter tidig ventrikelsköljning allvarlig intoxikation. Symtom I allmänhet är symtomen vid överdosering förstärkta farmakologiska effekter och biverkningar. De vanligaste är svåra extrapyramidala reaktioner, hypotension samt sedation. CNS-depression kan ge coma och areflexi. Rastlöshet, förvirring och excitation kan förekomma tidigt i processen eller vid mindre överdoser. Förlängd QT-tid och fall av allvarliga arytmier med dödlig utgång har beskrivits vid överdosering av fentiaziner. Behandling Läkemedlet skall utsättas och symtomatologisk behandling insättas. Magsköljning kan försökas även flera timmar efter en överdos följt av aktivt kol samt laxermedel. Vid extrapyramidala symtom ges biperiden 2-5 mg (barn 0,04 mg/kg) intramuskulärt eller långsamt intravenöst, eventuellt upprepat efter 30 min. Vid kramper ges diazepam mg till vuxen intravenöst (barn 0,1-0,2 mg/kg). Om allvarlig hypotension inträffar, måste understödjande behandling inklusive användning av blodtryckshöjande läkemedel omedelbart insättas. Adrenalin skall EJ användas då fentiaziner reverserar dess verkan, vilket ger ytterligare blodtryckssänkning. Vid svåra extrapyramidala reaktioner skall antiparkinsonmedel ges under flera veckor. Antiparkinsonmedlen skall utsättas gradvis för att undvika reboundeffekter. Begränsade erfarenheter visar att fentiaziner ej kan avlägsnas med dialys. Hemodialys, peritonealdialys, blodbyte och forcerad dialys har ej effekt vid fentiazinförgiftning. 7

8 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, fentiazinderivat med piperazinring ATC-kod N05AB02 Flufenazin påverkar alla nivåer av centrala nervsystemet. Mekanismen för den terapeutiska effekten är ej känd men är troligen relaterad till den antidopaminerga effekten av läkemedlet. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Liksom alla antipsykotiska läkemedel karakteriseras flufenazin av intra-individuella variationer i farmakokinetiken, vilket är mest markant med de orala beredningsformerna. Skillnader mellan patienter i fråga om farmakokinetik och dos-responsförhållande kan påverkas av ålder och genetiska faktorer liksom av interaktioner med andra läkemedel. Flufenazin metaboliseras till stor del och undergår första-passage-metabolism i levern och utsöndras både i urin och feces. Det är inte känt i vilken mån metaboliterna bidrar till den antipsykotiska effekten. Flufenazin har hög proteinbindningsgrad (mer än 90%). Med oralt givet flufenazin erhålles maximal koncentration inom några få timmar. Halveringstiden för flufenazin är c:a 15 timmar. Fentiaziner passerar blod-hjärnbarriären Esterifiering av flufenazin med en fettsyra med lång sidokedja och upplösning i sesamolja fördröjer diffusionen och tillgängligheten av fritt läkemedel från oljedepån i muskeln. Maximal plasmakoncentration erhålles inom 24 timmar efter intramuskulär injektion av flufenazin dekakanoat. Begynnande effekt erhålles inom timmar och signifikant effekten på de psykotiska symtomen inom timmar. Halveringstiden i serum är 7-10 dagar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Neuroleptika ökar prolaktinnivåerna; ökningen kvarstår vid kronisk administrering av neuroleptika. Varken kliniska eller epidemiologiska studier har hittills visat något samband mellan kronisk administrering av dessa läkemedel och förekomsten av brösttumörer. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Sesamolja, bensylalkohol (konserveringsmedel). 6.2 Blandbarhet Skall ej blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Ljuskänsligt. Förvaras i originalförpackningen. Får ej frysas. 8

9 6.5 Förpackningstyp och innehåll Glasampuller 5 x 1ml. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Injektionsspruta och kanyl måste vara torra. Vatten eller fukt ger en flockig fällning som försvårar injektionen. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Bristol-Myers Squibb AB, Box Bromma 8 GODKÄNNANDENUMMER DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN