PRODUKTRESUMÉ. Carboplatin Mylan är ett antineoplastiskt medel indicerat för behandling av: Ovarialcancer småcellig lungcancer.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Carboplatin Mylan 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml innehåller 10 mg karboplatin. En 5 ml injektionsflaska innehåller 50 mg karboplatin. En 15 ml injektionsflaska innehåller 150 mg karboplatin. En 45 ml injektionsflaska innehåller 450 mg karboplatin. En 60 ml injektionsflaska innehåller 600 mg karboplatin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning. Carboplatin Mylan är en klar, färglös lösning, fri från partiklar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Carboplatin Mylan är ett antineoplastiskt medel indicerat för behandling av: Ovarialcancer småcellig lungcancer. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Rekommenderad dos karboplatin till tidigare obehandlade vuxna med normal njurfunktion, dvs. kreatininclearance >60 ml/min, är 400 mg/m 2, given som en intravenös engångsdos administrerad under 15 till 60 minuters infusion. Alternativt kan Calverts formel användas för att fastställa dosen: Dos (mg) = planerad AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] Planerad AUC Planerad kemoterapi Patientens behandlingsstatus 5-7 mg/ml x minut Karboplatin i monoterapi Obehandlad 4-6 mg/ml x minut Karboplatin i monoterapi Tidigare behandlad 4-6 mg/ml x minut Karboplatin + cyklofosfamid Obehandlad Obs! Vid användning av Calverts formel beräknas totaldosen karboplatin i mg, inte i mg/m 2. Calverts formel ska inte användas för beräkning av dosen hos patienter som tidigare behandlats med mitomycin C, nitrosurea, kombinationsbehandling med doxorubicin/cyklofosfamid/cisplatin, kombinationsbehandling med 5 olika cancerläkemedel eller strålbehandling 45 Gy fokuserat på ett område som mäter 20 x 20 cm eller mer. Behandling ska inte upprepas inom 4 veckor efter den senaste karboplatinkuren och/eller tills antalet neutrofila granulocyter är minst celler/mm 3 (2,0 x 10 9 /liter) och antalet trombocyter är minst celler/mm 3 ( 100x10 9 /liter).

2 Initialdosen bör minskas med % hos patienter med riskfaktorer såsom tidigare behandling med benmärgshämmande läkemedel och/eller nedsatt allmäntillstånd (ECOG-Zubrod 2-4 eller Karnofsky under 80). Bestämning av hematologiskt nadir med hjälp av blodkroppsräkning varje vecka under de första behandlingskurerna rekommenderas för vidare dosjusteringar och planering av karboplatinbehandlingen. Nedsatt njurfunktion Patienter med kreatininclearance under 60 ml/min löper ökad risk för svår myelosuppression. Frekvensen av svår leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni har bibehållits på cirka 25 % vid följande rekommenderade doser: Kreatininclearance vid baseline Initial dos (dag 1) ml/min 250 mg/m 2 i.v ml/min 200 mg/m 2 i.v. Det finns inte tillräckliga data gällande användning av karboplatininjektion till patienter med kreatininclearance på 15 ml/min eller lägre för att behandling ska kunna rekommenderas. Alla ovanstående dosrekommendationer gäller initial behandling. Efterföljande doser ska justeras i enlighet med patientens tolerans och acceptabel nivå av myelosuppression. Optimal användning av karboplatin hos patienter med nedsatt njurfunktion kräver adekvata dosjusteringar och täta kontroller av både hematologiskt nadir och njurfunktion. Kombinationsbehandling Optimal användning av karboplatin i kombination med andra benmärgshämmande läkemedel kräver dosjusteringar i enlighet med vald kombination och behandlingsplan. Äldre patienter Dosen kan behöva justeras för äldre patienter (> 65 år). Pediatrisk population Det finns inte tillräckligt med information för att kunna ge dosrekommendationer till den pediatriska populationen. Administreringssätt Carboplatin Mylan får endast ges intravenöst. Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet. Nålar eller intravenösa administrationsset som innehåller delar av aluminium som kan komma i kontakt med karboplatininjektionen ska inte användas för beredning eller administrering. Aluminium reagerar med karboplatininjektionen vilket leder till att utfällningar bildas och/eller minskad effekt. Säkerhetsåtgärder för farliga substanser ska vidtas vid beredning och administrering. Beredning får endast utföras av personal som utbildats i säker användning och som bär skyddshandskar, ansiktsmask och skyddskläder. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Karboplatin är kontraindicerat vid: * amning * svår benmärgshämning * blödande tumörer

3 * samtidig behandling med vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5) * preexisterande svår njurinsufficiens (med kreatininclearance < 30 ml/min), om inte läkaren och patienten bedömer att de eventuella fördelarna med behandling överväger riskerna. 4.4 Varningar och försiktighet Carboplatin Mylan bör bara ges under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av cytostatika. Utrustning för diagnostik och behandling bör vara anpassad för att snabbt kunna sätta in behandling och hantera eventuella komplikationer. Blodvärde samt njur- och leverfunktionsprover måste kontrolleras regelbundet och läkemedlet bör sättas ut vid upptäckt av onormal benmärgsdepression eller onormal njur- eller leverfunktion. Hematologisk toxicitet: Hemolytisk anemi har rapporterats hos patienter som fått behandling med karboplatin. Denna händelse kan vara livshotande. Leukopeni, neutropeni och trombocytopeni är dosberoende och dosbegränsande. Perifert blodstatus bör kontrolleras ofta under behandling med karboplatininjektion och vid toxicitet tills denna förbättrats. Mediantiden till nadir är dag 21 hos patienter som behandlas med karboplatininjektion som monoterapi och dag 15 hos patienter som behandlas med karboplatininjektion i kombination med andra cytostatika. I allmänhet bör inte enstaka intermittenta kurer med karboplatininjektion upprepas förrän leukocyt-, neutrofil- och trombocytvärdena åter är normala. Behandlingen bör inte upprepas förrän 4 veckor efter föregående behandlingskur med karboplatininjektion och/eller förrän neutrofilvärdet är minst celler/mm 3 och trombocytvärdet är minst celler/mm 3. Anemi förekommer ofta och är kumulativ, men kräver sällan transfusion. Graden av myelosuppression är förhöjd hos patienter som genomgått tidigare behandling (särskilt med cisplatin) och/eller som lider av nedsatt njurfunktion. Inledande doser med karboplatininjektion hos dessa patientgrupper bör lämpligen sänkas (se avsnitt 4.2) och effekten bör kontrolleras noggrant genom täta kontroller av blodstatus mellan behandlingskurerna. Karboplatininjektion i kombinationsbehandling med andra myelosuppressiva former av behandling måste planeras mycket noggrant med avseende på doser och val av tidpunkt för att minimera additiva effekter. Myelosuppressiva effekter kan vara additiva till effekter från samtidig kemoterapi. Patienter med svår och ihållande myelosuppression löper hög risk för infektionskomplikationer, även med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Om något av detta inträffar ska karboplatindoseringen avbrytas och dosjustering eller avbrytande av behandlingen övervägas. Akut promyeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) har rapporterats flera år efter behandling med karboplatin och andra cellgifter. Venös ocklusiv leversjukdom: Fall av venös ocklusiv leversjukdom har rapporterats, i vissa fall med dödlig utgång. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på nedsatt leverfunktion eller portahypertension utan uppenbart samband med levermetastaser. Tumörlyssyndrom (TLS): Vid uppföljning efter marknadsföring har tumörlyssyndrom (TLS) rapporterats hos patienter efter användning av karboplatin i monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel. Patienter med hög risk för TLS, t.ex. patienter med hög proliferativ aktivitet, hög tumörbörda och hög känslighet för cytotoxiska medel, ska följas noga och lämpliga åtgärder vidtas. Allergiska reaktioner: Liksom med andra platinabaserade läkemedel kan allergiska reaktioner som främst uppstår under perfusion förekomma och kräva avbrytande av perfusion samt lämplig symtomatisk behandling.

4 Korsreaktioner, i vissa fall dödliga, har rapporterats med alla platinasammansättningar (se avsnitt 4.3 och 4.8). Njurtoxicitet Hos patienter med nedsatt njurfunktion är effekten av karboplatin på det hemopoetiska systemet mer uttalad och verkar längre än hos patienter med normal njurfunktion. I denna riskgrupp måste behandling med karboplatin ges med särskild försiktighet (se avsnitt 4.2). Neurologisk toxicitet: Även om perifer neurologisk toxicitet i allmänhet är vanlig och lindrig, begränsad till parestesier och minskning av osteotendineusa reflexer är en förhöjd hos patienter äldre än 65 år och/eller hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin. Kontroller och neurologiska undersökningar bör göras regelbundet. Synrubbningar, inklusive synförlust, har rapporterats efter behandling med karboplatininjektion i högre doser än de som rekommenderas till patienter med nedsatt njurfunktion. Synen tycks återhämta sig helt eller i hög grad inom veckor efter att man slutar med dessa höga doser. Användning till äldre: I studier på kombinationsbehandling med karboplatin och cyklofosfamid var äldre patienter som behandlades med karboplatin mer benägna att utveckla svår trombocytopeni än yngre patienter. Eftersom njurfunktionen ofta är nedsatt hos äldre bör njurfunktionen tas i beaktande vid fastställande av dos (se avsnitt 4.2). Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Fall av reversibelt posteriort leukoencefalopati syndrom (RPLS) har rapporterats hos patienter som behandlats med karboplatin i kombinationskemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt efter avslutad behandling, och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd. Vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet, andra synstörningar och neurologiska besvär (se avsnitt 4.8). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRT (magnetisk resonanstomografi ). Hemolytisk-uremiskt syndrom (HUS) Hemolytisk-uremiskt syndrome (HUS) är en livshotande biverkning. Karboplatinbehandlingen skall avbrytas vid de första tecknen på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, såsom snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urea eller LDH. Njursvikt kan vara irreversibel, trots att behandlingen avbrutits, och dialys kan krävas. Övrigt: Hörseldefekter har rapporterats vid behandling med karboplatin. Ototoxiciteten kan vara mer uttalad hos barn. Fall av hörselförlust med fördröjt insättande har rapporterats hos pediatriska patienter. En långtidsuppföljning med audiometri rekommenderas för denna population. Administrering av levande eller levande, försvagade vacciner till patienter som immunokomprometterats med cytostatika inklusive karboplatin kan leda till allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som behandlas med karboplatin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan administreras, men svaret på sådana vacciner kan dock vara försämrat. Utrustning innehållande aluminium ska inte användas vid beredning och administrering av karboplatin (se avsnitt 6.2). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner På grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdomar används ofta behandling med antikoagulantia. Den höga föränderligheten i koagulationen hos den enskilda individen under

5 sjukdom, och risken för interaktion mellan perorala antikoagulantia och cytostatika mot cancer kräver, om det beslutats patienten ska behandlas med perorala antikoagulantia, att kontroll av INR sker oftare. Samtidig behandling kontraindicerad Vaccin mot gula febern: risk för generaliserad vaccinsjukdom med dödlig utgång (se avsnitt 4.3). Samtidig behandling ej rekommenderad Levande, försvagade vacciner (förutom gula febern): risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom. Denna risk är förhöjd hos patienter som redan är immunosupprimerade av sin bakomliggande sjukdom. Använd ett inaktiverat vaccin när sådant finns (poliomyelit). Fenytoin, fosfenytoin: Risk för försämring av kramper orsakat av minskad absorption av fenytoin på grund av cytostatika eller risk för ökad toxicitet eller utebliven effekt av cytostatikan på grund av ökad metabolism av fenytoin i levern. Samtidig behandling att ta i beaktande Ciklosporin (och genom extrapolering takrolimus och sirolimus): Kraftig immunosuppression med risk för lymfspridning. Aminoglykosider: Samtidig behandling med karboplatin och antibiotika i form av aminoglykosider bör tas i beaktande på grund av den kumulativa nefrotoxiciteten och ototoxicitet, särskilt hos patienter med njursvikt. Loopdiuretika: Samtidig behandling med karboplatin och loopdiuretika bör tas i beaktande på grund av den kumulativa nefrotoxiciteten och ototoxicitet. Vankomycin: Samtidig behandling med karboplatin och vankomycin bör tas i beaktande på grund av ototoxiciteten. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Karboplatin misstänks orsaka allvarliga fosterskador om det ges under graviditet. Karboplatin har visats vara embryotoxiskt och teratogent hos råtta (se avsnitt 5.3). Inga kontrollerade studier på gravida kvinnor har utförts. Om detta läkemedel används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med detta läkemedel, bör patienten informeras om möjliga risker för fostret. Fertila kvinnor bör avrådas från att bli gravida. Amning Det är okänt om karboplatin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas. Carboplatin Mylan är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Fertilitet Gonadal suppression som leder till amenorré eller azoospermi kan förekomma hos patienter som får antineoplastisk behandling. Dessa effekter tycks vara relaterade till dos och behandlingens längd, och kan vara irreversibla. Att förutsäga graden av nedsatt testikel- eller äggstocksfunktion är komplicerat med vanlig användning av kombinationer med flera antineoplastiska läkemedel, vilket gör det svårt att bedöma effekten hos enskilda läkemedel. Fertila män bör avhålla sig från att bli far till ett barn under behandlingen och minst 6 månader efter avslutad behandling. Män och kvinnor skall använda tillförlitlig preventivmetod under behandling och 6 månader efter avslutad behandling. Behandling med karboplatin kan ha irreversibla effekter på spermatogenes. Lagring på spermabank bör därför övervägas innan behandling påbörjas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

6 Karboplatin kan dock ge illamående, kräkningar, synrubbningar och ototoxicitet, och därför bör patienten informeras om den eventuella effekt dessa symtom kan ha på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Frekvensen av rapporterade biverkningar bygger på en kumulativ databas med patienter som fått karboplatininjektion i monoterapi och på erfarenheter efter godkännande för försäljning. Listan presenteras efter organsystemklass, föredragen MeDRA-term. Frekvens: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd (kan inte beräknas från tillgängliga data). Klassificering av organsystem Frekvens MedDRA-term Infektioner och infestationer Vanliga Infektioner* Ingen känd Pneumoni Neoplasier, benigna och maligna Ingen känd Behandlingsrelaterad sekundär malignitet (inklusive cystor och polyper) Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, anemi Vanliga Blödning* Ingen känd Benmärgssvikt, febril neutropeni, hemolytiskt uremiskt syndrom Immunsystemet Vanliga Överkänslighet, anafylaxiliknande reaktion Metabolism och nutrition Ingen känd Tumörlyssyndrom, dehydrering, anorexi, hyponatremi Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Perifer neuropati, parestesier, minskade osteotendineusa reflexer, känselstörningar, dysgeusi Ingen känd Cerebrovaskulär händelse*, Reversibelt posteriort leukoencefalopati syndrom (RPLS) Ögon Vanliga Synstörningar Sällsynta fall av synförlust Öron och balansorgan Vanliga Ototoxicitet Hjärtat Vanliga Kardiovaskulär sjukdom* Ingen känd Hjärtsvikt* Blodkärl Ingen känd Emboli*, hypertoni, hypotoni Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanliga Andningsbesvär, interstitiell lungsjukdom, bronkospasm Magtarmkanalen Mycket Kräkningar, illamående, buksmärta vanliga Vanliga Diarré, förstoppning, besvär i slemhinnan Ingen känd Stomatit, pankreatit Hud och subkutan Vanliga Alopeci, hudbesvär vävnad Ingen känd Urtikaria, utslag, erytem, klåda Muskuloskeletala systemet Vanliga Muskuloskeletala besvär och bindväv Njurar och urinvägar Vanliga Urogenitala besvär Allmänna symtom och/eller symtom Vanliga Asteni

7 Klassificering av organsystem Frekvens MedDRA-term vid administreringsstället Ingen känd Nekros vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, extravasering vid injektionsstället, erytem vid injektionsstället, Undersökningar Mycket vanliga Vanliga olustkänsla Försämrat kreatininclearance i njurar, förhöjt urea i blodet, förhöjt alkalisk fosfatas i blodet, förhöjt aspartataminotransferas, onormalt leverfunktionsprov,minskat natrium i blodet, minskat kalium i blodet, minskat kalcium i blodet, minskat magnesium i blodet. Förhöjt bilirubin i blodet, förhöjt kreatinin i blodet, förhöjd urinsyra i blodet * Dödlig hos < 1%, dödlig kardiovaskulär händelse hos < 1% inklusive kombination av hjärtsvikt, emboli och cerebrovaskulär händelse. Hematologiskt: Myelosuppression är en dosbegränsande toxisk reaktion av karboplatin. Hos patienter med normala värden vid baseline förekommer trombocytopeni med trombocytvärden under /mm 3 hos 25 % av patienterna, neutropeni med granulocytvärden under 1 000/mm 3 hos 18 % hos patienterna och leukopeni med vita blodkroppar under 2 000/mm 3 hos 14 % av patienterna. Nadir uppstår på dag 21. Myelosuppression kan försämras då karboplatininjektion kombineras med andra myelosuppressiva sammansättningar eller andra former av behandling. Myelotoxiciteten är allvarligare hos tidigare behandlade patienter, särskilt hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med dåligt prestationsstatus har också upplevt ökad leukopeni och trombocytopeni. Dessa effekter, även om de vanligtvis är reversibla, har resulterat i komplikationer i form av infektioner och blödning hos 4 % respektive 5 % av patienter som behandlats med karboplatininjektion. Hos färre än 1 % av patienterna har dessa komplikationer lett till dödsfall. Anemi med hemoglobinvärden under 80 g/l har observerats hos 15 % av patienter med normala värden vid baseline. Incidensen av anemi är förhöjd vid ökad exponering för karboplatininjektion. Gastrointestinalt: Kräkningar förekommer hos 65 % av patienterna, hos en tredjedel är dessa svåra. Illamående förekommer hos ytterligare 15 %. Tidigare behandlade patienter (särskilt patienter som tidigare behandlats med cisplatin) tycks ha mer benägenhet för kräkningar. Dessa effekter försvinner vanligtvis inom 24 timmar efter behandlingen och svarar på eller förebyggs vanligtvis av antiemetika. Kräkningar är vanligare när karboplatininjektion ges i kombination med andra kräkningsframkallande sammansättningar. Övriga gastrointestinala besvär motsvarar smärta hos 8 % av patienterna, samt diarré och förstoppning hos 6 % av patienterna. Neurologiskt: Perifer neuropati (främst parestesier och minskade osteotendineusa reflexer) har förekommit hos 4 % av de patienter som fått karboplatininjektion. Patienter över 65 år och patienter som tidigare behandlats med cisplatin, samt de som får långtidsbehandling med karboplatininjektion, tycks ha en ökad risk. Kliniskt signifikanta känselrubbningar (dvs. synrubbningar och smakförändringar) har förekommit hos 1 % av patienterna.

8 Den totala en av neurologiska biverkningar tycks vara förhöjd hos patienter som behandlas med karboplatininjektion som kombinationsbehandling. Detta kan även vara relaterat till längre kumulativ exponering. Ototoxicitet: Hörseldefekter utanför talområdet med försämringar i det högfrekventa intervallet ( Hz) påvisades i seriella undersökningar med audiometri med en 15 %. Mycket sällsynta fall av hypoakusi har rapporterats. Hos patienter med hörselorgan som tidigare skadats av cisplatin förekommer i vissa fall ytterligare försämring av hörselfunktionen under behandling med karboplatin. Njurar: Vid normala doser, har utveckling av onormal njurfunktion förekommit i sällsynta fall, trots att karboplatininjektionen har administrerats utan vätska i höga volymer och/eller forcerad diures. Förhöjt serumkreatinin förekommer hos 6 % av patienterna, förhöjt blodurea hos 14 % och förhöjd urinsyra hos 5 % av patienterna. Dessa är vanligtvis lindriga och är reversibla hos cirka hälften av patienterna. Kreatininclearance har visat sig vara det mest känsliga njurfunktionsmåttet hos patienter som behandlas med karboplatininjektion. Hos tjugosju procent (27 %) av patienterna som har ett baselinevärde på 60 ml/min eller högre ses en minskning i kreatininclearance under behandling med karboplatininjektion. Elektrolyter: Minskningar i serum av natrium, kalium, kalcium och magnesium förekommer hos 29 %, 20 %, 22 % respektive 29 % av patienterna. I synnerhet har fall av tidig hyponatremi rapporterats. Elektrolytförlusterna är lindriga och ger i de flesta fall inga kliniska symtom. Lever: Förändringar observerades i leverfunktionen hos patienter med normala värden vid baseline, inklusive förhöjt totalt bilirubin hos 5 %, förhöjt AST hos 15 % och förhöjt alkaliskt fosfatas hos 24 % av patienterna. Dessa förändringar var vanligtvis lindriga och reversibla hos cirka hälften av patienterna. Hos ett begränsat antal patienter som behandlats med karboplatininjektion i höga doser och autolog benmärgstransplantation har kraftiga förhöjningar av leverfunktionsprover förekommit. Fall av akut, fulminant levercellsnekros förekom efter administrering av höga doser karboplatin. Allergiska reaktioner: Anafylaxiliknande reaktioner, i vissa fall dödliga, kan förekomma under minuterna efter injektion av läkemedlet: ansiktsödem, dyspné, takykardi, lågt blodtryck, urtikaria, anafylaktisk chock, bronkospasm. Övriga biverkningar: Sekundära akuta maligniteter efter kombinationsbehandlingar av cytostatika med karboplatin har rapporterats. Alopeci, feber och frossa, mukosit, asteni, olustkänsla samt dysgeusi har i vissa fall observerats. I enstaka fall har hemolytiskt uremiskt syndrom förekommit. Enstaka fall av kardiovaskulära händelser (hjärtinsufficiens, emboli) samt enstaka fall av cerebrovaskulära händelser har rapporterats. Fall av hypertension har rapporterats. Lokala reaktioner: Reaktioner på injektionsstället (brännande känsla, smärta, rodnad, svullnad, urtikaria, nekros i samband med extravasering) har rapporterats.

9 Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Symtom Livshotande hematologiska biverkningar innefattande granulocytopeni, trombocytopeni och anemi har observerats vid behandlingsdoser upp till 1600 mg/m 2 i.v. per kur. Nadirtal för granulocyter, trombocyter och hemoglobin observerades mellan dag 9 och 25 (median: dag 12-17). Antalet granulocyter uppnådde 0,5 x 10 9 /liter efter 8 till 14 dagar (median: 11) och antalet trombocyter var 25 x 10 9 /liter efter 3 till 8 dagar (median: 7). Därtill inträffande följande ickehematologiska biverkningar: njurfunktionsstörning med halvering i glomerulär filtrationshastighet, neuropatier, ototoxicitet, synförlust, hyperbilirubinemi, mukosit, diarré, illamående och kräkningar med huvudvärk, erytem och svåra infektioner. I de flesta fall var hörselrubbningar övergående och reversibla. Behandling Det finns ingen känd antidot mot karboplatinöverdos. Förväntade komplikationer vid överdosering är relaterade till benmärgshämning och nedsatt lever- och njur- och hörselfunktion. Benmärgstransplantation och transfusioner (trombocyter, blod) kan användas för att hantera hematologiska biverkningar. Användning av högre doser karboplatin än de rekommenderade har förknippats med synförlust (se avsnitt 4.4). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiskt medel, platinaföreningar, ATC-kod: L01X A02 Verkningsmekanism Liksom cisplatin stör karboplatin korsbindningar mellan olika DNA-strängar och inom en och samma DNA-sträng i celler som exponeras för läkemedlet. DNA-reaktiviteten är korrelerad med cytotoxicitet. Pediatrisk population Säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Efter en 1-timmes infusion ( mg/m 2 ) minskar plasmakoncentrationerna av totalt och fritt (ultrafiltrerbart) platina bifasiskt enligt första ordningens kinetik. För fri platina är halveringstiden för den initiala fasen (t ½ alfa ) omkring 90 minuter och i den senare fasen (t ½ beta ) omkring 6 timmar. Inom de 4 första timmarna efter administrering finns all fri platina i form av karboplatin.

10 Distribution Proteinbindningsgraden för karboplatin är % inom 24 timmar efter administrering, men under de första 4 timmarna är endast 29 % av dosen proteinbunden. Eftersom karboplatins farmakokinetik kan vara annorlunda hos patienter med nedsatt njurfunktion kan en dosjustering vara nödvändig för dessa patienter. Eliminering Karboplatin utsöndras huvudsakligen genom glomerusfiltration on i urinen, i vilken 65 % av dosen återfinns inom 24 timmar. Största delen av läkemedlet utsöndras inom 6 timmar. Omkring 32 % av en administrerad karboplatindos utsöndras oförändrad. Karboplatinclearance har rapporterats variera med en faktor av 3-4 hos barn. Liksom hos vuxna patienter antyder data i litteraturen att njurfunktionen kan bidra till variationerna i karboplatinclearance 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Karboplatin har visats vara embryotoxiskt och teratogent hos råtta. Karboplatin är mutagent både in vitro och in vivo, och även om att dess karcinogena potentialen inte har studerats, har substanser med liknande verkningsmekanisk och mutagenicitet rapporterats vara karcinogena. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Carboplatin Mylan kan reagera med aluminium och bilda en svart fällning. Kanyler, sprutor, katetrar eller infusionsaggregat som innehåller delar av aluminium som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas vid beredning eller administrering av läkemedlet. 6.3 Hållbarhet 2 år. Kemisk och fysikalisk stabilitet hos utspädd produkt har visats för 24 timmar vid 2 till 8 ºC. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före använding användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C -8 C, såvida inte spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll

11 Carboplatin Mylan tillhandahålls i genomskinliga injektionsflaskor av typ I-glas innehållande antingen 5 ml, 15 ml, 45 ml eller 60 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Injektionsflaskorna är förslutna med en gummipropp och en aluminiumförsegling. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Hantering Karboplatin ska endast beredas av personal utbildad i säker hantering av cytotoxiska ämnen. Kontaminering Om karboplatin kommer i kontakt med ögon eller hud, skölj området med rikliga mängder vatten eller fysiologisk saltlösning. En svalkande kräm kan användas på huden för att behandla övergående sveda. Rådfråga ögonläkare vid kontakt med ögonen. Kassering Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. Spädning Karboplatin för infusion kan spädas med glukoslösning 50 mg/ml eller natriumkloridlösning 9 mg/ml. Utspädd lösning ska användas inom 24 timmar efter spädning med glukoslösning 50 mg/ml eller natriumkloridlösning 9 mg/ml och förvaras vid 2 C till 8 C. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 Irland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN