PRODUKTRESUMÉ. Injektionsvätska, lösning Klar, färglös vattenlösning med ett ph på 5,7-6,3 och en osmolalitet på mosm/kg.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Variquel, 0,2 mg/ml, injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 5 ml injektionsvätska, lösning innehåller 1 mg terlipressinacetat motsvarande 0,85 mg terlipressin. Varje ml innehåller 0,2 mg terlipressinacetat motsvarande 0,17 mg terlipressin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning Klar, färglös vattenlösning med ett ph på 5,7-6,3 och en osmolalitet på mosm/kg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av blödande esofagusvaricer 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna Initial dos: Rekommenderad dos är 1 till 2 mg terlipressinacetat* (motsvarande 5 till 10 ml lösning) som administreras genom intravenös injektion under en tidsperiod. Beroende på patientens kroppsvikt kan dosen justeras enligt följande: vikt under 50 kg: 1 mg terlipressinacetat (5 ml) vikt 50 kg till 70 kg: 1,5 mg terlipressinacetat (7,5 ml) vikt över 70 kg: 2 mg terlipressinacetat (10 ml). Underhållsdos: Efter den initiala injektionen kan dosen minskas till 1 mg terlipressinacetat var fjärde till var sjätte timme. *1 till 2 mg terlipressinacetat motsvarande 0,85 till 1,7 mg terlipressin Det ungefärliga värdet för maximal daglig dos av Variquel är 120 μg/kg kroppsvikt. Terapin skall begränsas till 2 3 dagar anpassat till sjukdomsutvecklingen. Den intravenösa injektionen bör ges under en period av en minut. Äldre patienter Variquel bör användas med försiktighet hos patienter äldre än 70 år (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population

2 Variquel rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.4). Njurinsufficiens Variquel bör endast användas med försiktighet hos patienter med kronisk njursvikt (se avsnitt 4.4). Leverinsufficiens En justering av dosen är inte nödvändig för patienter med leversvikt. Administreringssätt Terlipressin är avsett att ges som akut behandling av akut blödande esofagusvaricer till dess endoskopisk terapi är tillgänglig. Efter den akuta behandlingen av esofagusvaricerna används vanligen terlipressin som adjuvant terapi till endoskopisk hemostas. Endast för intravenös användning. Lösningen ska inspekteras visuellt före administrering. Använd inte Variquel om den innehåller partiklar eller är missfärgad. För administrering ska önskad volym dras upp ur injektionsflaskan med en spruta. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet Variquel bör endast användas med försiktighet och under strikt övervakning hos patienter i följande fall: septisk chock bronkialastma, andningsbesvär okontrollerad hypertension cerebrala eller perifera vaskulära sjukdomar hjärtarytmi koronarinsufficiens eller tidigare myokardinfarkt kronisk njurinsufficiens äldre patienter över 70 års ålder beroende på begränsad erfarenhet från denna grupp graviditet (se avsnitt 4.6). Även patienter med hypovolemi reagerar ofta med ökad vasokonstriktion och atypiska hjärtreaktioner. Terlipressin har en svag antidiuretisk effekt (endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har) och därför bör patienter med anamnes på störd elektrolytmetabolism övervakas beträffande eventuell hyponatremi och hypokalemi. I princip bör användandet av läkemedlet begränsas till specialistenheter med möjlighet till regelbunden övervakning av hjärt-kärlsystemet, hematologi och elektrolyter. I nödsituationer som kräver omedelbar behandling innan patienten skickas till sjukhus skall symtom på hypovolemi beaktas. Terlipressin har ingen effekt på arteriell blödning. För att förhindra lokal nekros på injektionsstället skall injektionen ges intravenöst. Hudnekros: Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se avsnitt 4.8). Patienter med perifer venös hypertension

3 eller morbid fetma tycks ha en större tendens till denna reaktion. Därför skall mycket stor försiktighet iakttas när terlipressin administreras till dessa patienter. Torsade de pointes: Kliniska prövningar och erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av förlängning av QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive torsade de pointes (se avsnitt 4.8). I de flesta fallen hade patienterna predisponerande faktorer som förlängning av QT-intervallet vid baslinjen, elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi) eller medicinering med samtidig effekt på QT-förlängningen. Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter som tidigare har haft förlängning av QT-intervall, elektrolytrubbningar, samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika) (se avsnitt 4.5). Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml, d.v.s. är näst intill natriumfritt. Särskilda populationer Särskild försiktighet ska iakttas vid behandling av barn, ungdomar och äldre patienter, eftersom erfarenheten är begränsad och det inte finns några tillgängliga data beträffande doseringsrekommendation i denna population. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Terlipressin förstärker den hypotensiva effekten av icke-selektiva β-blockerare i vena porta. Minskad hjärtfrekvens och hjärtminutvolym som följd av behandlingen kan hänföras till reflexogen hämning av hjärtaktiviteten via vagusnerven på grund av det förhöjda blodtrycket. Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att kunna ge bradykardi (t.ex. propofol, sufentanil) kan orsaka allvarlig bradykardi. Terlipressin kan leda till ventrikulär arytmi inklusive torsade de pointes (se avsnitten 4.4 och 4.8). Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter med samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Användning av terlipressin rekommenderas inte under graviditet eftersom det har visats inducera livmodersammandragningar och ökat intrauterint tryck i tidig graviditet och kan minska genomblödningen i livmodern. Terlipressin kan ha skadliga effekter på graviditet och fostret. Spontanabort och missbildning har visats hos kanin efter behandling med terlipressin (se avsnitt 5.3). Variquel bör därför endast användas vid vital indikation med beslut från fall till fall, i synnerhet under den första trimestern, när blödningar inte kan kontrolleras med endoskopisk behandling. Amning Det är okänt om terlipressin utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga djurstudier om huruvida terlipressin passerar över i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med terlipressin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts.

4 4.8 Biverkningar Behandling av blödande esofagusvaricer med Variquel (1 mg intravenöst och mer) kan medföra biverkningar: Tabell 1. Biverkningar rapporterade vid behandling av blödande esofagusvaricer med terlipressin MedDRA organsystem Metabolism och nutrition mycket sällsynta (<1/10 000) Centrala och perifera nervsystemet mycket sällsynta (<1/10 000) Hjärtat mycket sällsynta (<1/10 000) Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000) Magtarmkanalen Hud och subkutan vävnad Biverkning (föredragen term) Hyponatremi om vätska inte monitoreras hyperglykemi huvudvärk utlösande av konvulsiv sjukdom stroke ventrikulär och supraventrikulär arytmi, bradykardi, tecken på ischemi på EKG angina pectoris, akut ökad hypertoni, särskilt hos patienter som redan har hypertoni (i allmänhet minskar den spontant), förmaksflimmer, ventrikulära extrasystolier, takykardi, bröstsmärta, myokardinfarkt, vätskeöverbelastning med lungödem, hjärtsvikt, Torsade de pointes myokardischemi hypertoni, hypotoni, perifer ischemi, perifer vasokonstriktion, blekt ansikte intestinal ischemi, perifer cyanos, blodvallningar bröstsmärta, bronkospasm, andnöd, andningssvikt dyspné övergående krampartade buksmärtor, övergående diarré övergående illamående, övergående kräkningar blekhet lymfangit, hudnekros som inte är relaterad till administreringsstället

5 Reproduktionsorgan och bröstkörtel Graviditet, puerperium och perinatalperiod ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället krampartad buksmärta (hos kvinnor) uterin hypertonus, uterin ischemi livmodersammandragningar, minskat blodflöde till livmodern lokal hudnekros Kliniska prövningar och erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av förlängning av QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5). Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se avsnitt 4.4). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket Box Uppsala Webbplats: Överdosering Den rekommenderade dosen skall inte överskridas eftersom risken för allvarliga cirkulatoriska biverkningar är dosberoende. En akut hypertensiv kris, särskilt hos patienter med känd hypertoni kan kontrolleras med alfablockerare med kärlutvidgande effekt, t.ex. med 150 mikrogram klonidin intravenöst. Vid behandlingskrävande bradykardi bör atropin ges. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: systemiska hormonpreparat, hypofysbaklobens hormoner, vasopressin och analoger, ATC-kod: H01BA04 Terlipressin minskar portal hypertension med samtidig minskning av blodcirkulationen i portakärl. Terlipressin drar samman den glatta esofagusmuskeln med konsekutiv kompression av esofagusvaricer.

6 Det inaktiva prehormonet terlipressin frigör långsamt bioaktivt lysin-vasopressin. Den metaboliska eliminationen äger rum samtidigt och inom en period av 4 6 timmar. Därför förblir koncentrationerna kontinuerliga över den effektiva minimidosen och under toxiska koncentrationer. Terlipressins specifika effekter har fastställts enligt följande: Magtarmsystem: Terlipressin ökar spänningen i vaskulära och extravaskulära glatta muskelceller. Det ökade arteriella vaskulära motståndet leder till en minskning av hypervolemi i splanknikuskärlbädden. Den minskade arteriella blodförsörjningen leder till en minskning av trycket i den portala cirkulationen. De intestinala musklerna drar sig samtidigt samman, vilket ökar den intestinala motiliteten. Muskelväggen i esofagus drar sig också samman, vilket leder till att experimentellt inducerade varicer stängs. Njurar: Terlipressin har endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har. Denna restaktivitet har ingen klinisk signifikans. Blodcirkulationen i njurarna påverkas inte signifikant i normovolemiskt tillstånd. Blodcirkulationen i njurarna ökar dock i hypovolemiskt tillstånd. Blodtryck: Terlipressin inducerar en långsam hemodynamisk effekt som varar i 2 4 timmar. Det systoliska och diastoliska blodtrycket ökar något. Det har observerats en mer intensiv ökning i blodtrycket hos patienter med renal hypertension och generell åderförkalkning. Hjärta: Inga studier har rapporterat om kardiotoxiska effekter, inte ens vid högsta dos av terlipressin. Påverkan på hjärtat såsom bradykardi, arytmi och koronarinsufficiens förekommer eventuellt på grund av terlipressins reflektoriska eller direkta kärlsammandragande effekter. Livmoder: Terlipressin orsakar en signifikant minskning av blodflödet i myometrium och endometrium. Hud: Terlipressins kärlsammandragande effekter orsakar en signifikant minskning av blodcirkulationen i huden. Alla studier har rapporterat om tydlig blekhet i ansiktet och på kroppen. Terlipressins huvudsakliga farmakologiska egenskaper är sammanfattningsvis dess hemodynamiska effekter och dess effekter på glatt muskulatur. Centraliseringseffekten vid hypovolemiskt tillstånd är en positiv biverkning hos patienter med blödande esofagusvaricer. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter intravenös bolusinjektion följer farmakokinetiken för terlipressin en tvåkompartmentmodell. Plasmahalveringstiden beräknades till 8 12 minuter i distributionsfasen (0 40 minuter) och minuter i eliminationsfasen ( minuter). Frigörandet av lysin-vasopressin fortsätter i minst 180 minuter. På grund av klyvningen av glycylgrupperna från terlipressin frigörs lysin-vasopressin långsamt och uppnår en maximal koncentration efter 120 minuter. Urin innehåller endast 1 % av det injicerade terlipressinet, vilket indikerar att det nästan metaboliseras fullständigt av endo- och exopeptidaser i lever och njurar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet samt gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med terlipressin. De enda effekter observerade hos djur, vid doser som är relevanta för människa, är de som kan hänföras till terlipressins farmakologiska aktivitet. Följande biverkningar observerades i djurstudier med eventuell relevans vid klinisk användning:

7 På grund av dess farmakologiska effekt på glatt muskulatur kan Variquel inducera abort i den första trimestern. En embryo-/fosterstudie på råttor visade inga biverkningar av terlipressin. Hos kaniner förekom aborter, förmodligen relaterade till maternell toxicitet och hos ett litet antal foster förekom benbildningsanomalier och ett enstaka fall av gomspalt. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Koncentrerad ättiksyra Natriumacetattrihydrat Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet Oöppnad: 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C 8 C). Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter öppnandet. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Variquel injektionsvätska tillhandahålls på marknaden i en färglös injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en propp av bromobutylgummi och förseglad med ett flip-off -lock (grönt) av aluminium. En injektionsflaska innehåller 5 ml injektionsvätska, lösning. Förpackningsstorlekar: 5 x 5 ml 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. Endast för engångsbruk. Kassera oanvänd lösning. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Alliance Pharma (Ireland) Ltd United Drug House Magna Drive Dublin D24 X0CT Irland

8 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN