KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN ReoPro 2 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING ReoPro 2 mg/ml innehåller 10 mg abciximab i 5 ml vatten för injektionsvätskor. Abciximab är Fab-fragmentet av en chimär IgG1 monoklonal antikropp tillverkad från en murin hybridomcellinje odlad genom kontinuerlig perfusion. Hjälpämne(n) med känd effekt Detta läkemedel innehåller 18,4 mg natrium per injektionsflaska. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektions-/Infusionsvätska, lösning ReoPro är en klar och färglös vätska. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ReoPro används till vuxna tillsammans med heparin och acetylsalicylsyra. Perkutan koronar intervention Förhindrande av ischemiska hjärtkomplikationer hos patienter som genomgår perkutan koronar intervention (ballong-angioplastik, aterektomi eller stentning), (se avsnitt 5.1) Instabil angina Kortsiktig (l månad) reduktion av risken för hjärtinfarkt hos patienter med instabil angina som inte svarat på fullständig, konventionell behandling och för vilka perkutan koronar intervention planeras. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna Rekommenderad dos av Reopro är 0,25 mg per kg kroppsvikt som intravenös bolusdos omedelbart följt av en kontinuerlig intravenös infusion av 0,125 mikrog/kg/min (till max 10 mikrog/min). För stabilisering av instabil angina skall bolusdosen och därpå följande infusion påbörjas upp till 24 timmar före planerad intervention och vara avslutad 12 timmar efter interventionen.

2 För att förhindra ischemiska hjärtkomplikationer hos patienter som genomgår perkutan koronar intervention och som inte för tillfället infunderas med ReoPro skall bolusdosen administreras 10 till 60 minuter före interventionen följt av infusion under 12 timmar. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för ReoPro för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Administreringssätt ReoPro administreras intravenöst (iv) till vuxna. Behandling med ReoPro skall endast ske av läkare och sköterskor med specialkompetens. Dessutom erfordras laboratorieresurser för hematologiska test och lokaler för administrering av blodprodukter. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Samtidig behandling med acetylsalicylsyra och heparin ReoPro ska användas som tillägg till acetylsalicylsyra- och heparinbehandling. Samtidig behandling med acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra ska ges oralt som en daglig dos av cirka 300 mg med början minst 2 timmar före planerad PCI, om möjligt. Dosen får dock inte understiga 300 mg. Samtidig behandling med heparin vid perkutan koronarintervention Heparin bolus före PTCA Om en patients koaguleringstid (ACT) är mindre än 200 sekunder före start av PTCA-ingreppet, ges en initial bolusdos av heparin efter artärpunktion enligt följande: ACT < 150 sekunder: 70 E/kg ACT sekunder: 50 E/kg Den initiala heparindosen får inte överstiga 7000 E. ACT ska kontrolleras minst 2 minuter efter bolusdosen av heparin. Om ACT är < 200 sekunder kan ytterligare bolusdoser på 20 E heparin per kg ges. Om ACT kvarstår vid < 200 sekunder ges ytterligare 20 E heparin per kg tills ACT 200 sekunder uppnås. Skulle en situation uppstå där en högre heparindos anses kliniskt nödvändig, trots den potentiellt högre blödningsrisken, rekommenderas noggrant titrerade och viktjusterade bolusdoser av heparin och att ACT-målet inte överstiger 300 sekunder. Heparin-bolus under PTCA-ingreppet Under PTCA-ingreppet ska ACT kontrolleras var 30:e minut. Om ACT är < 200 sekunder administreras ytterligare bolusdoser på 20 E heparin per kg. Om ACT kvarstår vid < 200 sekunder ges ytterligare bolusdoser på 20 E heparin per kg tills ACT 200 sekunder uppnås. ACT kontrolleras före och minst 2 minuter efter varje bolusdos med heparin. Som alternativ till att ge ytterligare bolusdoser som beskrivs ovan, kan kontinuerlig infusion av heparin påbörjas om den initiala bolusdosen av heparin når ACT-målet 200 sekunder i en hastighet av 7 E/kg/timme under hela ingreppet. Heparin-infusion efter PTCA Det rekommenderas starkt att heparintillförseln avslutas omedelbart efter ingreppets genomförande och att instrumentet avlägsnas inom 6 timmar. I enstaka fall, där längre heparintillförsel ges efter PTCA eller borttagande av instrumentet sker senare, rekommenderas en initial tillförsel av 7 E heparin per kg och timme (se avsnittet Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning,

3 Kärlpunktion i ljumsken). Heparintillförseln ska under alla omständigheter avbrytas minst 2 timmar före borttagande av instrumentet. Samtidig behandling med heparin vid stabilisering av instabil angina Antikoagulationsterapi ska påbörjas med heparin för att uppnå ett APTT-mål på sekunder. Heparininfusionen ska pågå under ReoPro-infusionen. Efter angioplastik ska heparintillförseln skötas på samma sätt som beskrivs under rubriken Samtidig behandling med heparin vid perkutan koronarintervention. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot murina monoklonala antikroppar eller mot papain. Spårmängder av papain från tillverkningsprocessen kan finnas i produkten. Eftersom trombocytaggregationen hämmas, ökar risken för blödning och ReoPro är därför kontraindicerat vid följande tillstånd: aktiv inre blödning, cerebrovaskulär skada för mindre än två år sedan, intrakraniell eller intraspinal skada eller större operation för mindre än två månader sedan, intrakraniell neoplasm, arteriovenös missbildning eller aneurysm, känd blödningsbenägenhet eller svår okontrollerad hypertoni, trombocytopeni, vaskulit, hypertonisk retinopati, svår leversjukdom. Endast begränsade data föreligger för patienter med gravt nedsatt njurfunktion, som kräver hemodialys. Användning av ReoPro är därför kontraindicerad hos dessa patienter (se även 4.4 avsnittet om Njursjukdom). 4.4 Varningar och försiktighet Före behandling med ReoPro skall en noggrann bedömning göras av den individuella patientens nytta av behandlingen i förhållande till riskerna. Hos lågriskpatienter äldre än 65 år har man inte visat att fördelarna med behandlingen överstiger riskerna. Spårbarhet För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamn och tillverkningssatsnummer för det administrerade läkemedlet dokumenteras tydligt i patientjournalen. Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning Administrering av ReoPro kan öka risken för blödningar, i sällsynta fall med dödlig utgång. Potentiella blödningsställen Möjliga blödningsställen skall observeras noggrant, t ex arteriella och venösa punktionsställen, insticksställen för katetrar, frilagda ställen och injektionsställen. Kärlpunktion i ljumsken ReoPro ger en ökad blödningsgrad särskilt vid platsen för instrumentets införande i ljumskens kärl. Följande åtgärder rekommenderas: Införande av instrumentet o Insätt om möjligt ledaren i artär (undvik punktion av ven vid införande av ledaren). o Punktera endast den främre kärlväggen i artären eller venen. o Det avråds starkt från att använda through and through -teknik för att fastställa kärlstrukturen.

4 Då instrumentet är på plats o Kontrollera insticksstället och pulsen distalt i de(t) aktuella benet (benen) var 15:e minut under en timme, sedan varje timme i 6 timmar. o Sängläge bör behållas med huvudändan 30. o Se till att benet (benen) förblir i sträckt läge. o Ge medicin mot smärta i rygg/ljumske vid behov. o Ge muntliga råd till patienten om eftervården. Borttagande av instrumentet o Heparintillförseln skall avslutas minst 2 timmar före borttagandet av instrumentet. o Kontrollera APTT eller ACT före borttagandet. Ta inte bort instrumentet förrän APTT 50 sekunder eller ACT 175 sekunder. o Applicera ett tryck på artären för hemostas i åtminstone 30 minuter antingen manuellt eller med mekanisk hjälp. o Sätt på ett tryckförband efter det att hemostas har erhållits. Efter borttagandet av instrumentet o Kontrollera ljumsken på blödning/hematom och distal puls var 15:e minut under den första timmen eller tills den är stabil, sedan varje timme under de följande 6 timmarna efter instrumentets borttagande. o Bibehåll sängläge med huvudändan 30 och berört (berörda) ben i sträckt läge under 6-8 timmar efter borttagandet av instrumentet, 6-8 timmar efter ReoPro-tillförselns avbrytande eller 4 timmar efter det att heparintillförseln avslutats, beroende på vilket som är senast. o Ta bort tryckförbandet då patienten inte längre är sängbunden. o Fortsätt medicineringen vid besvär. Behandling av blödning/hematom vid punktionsstället o Vid blödning från ljumsken med eller utan hematom rekommenderas följande åtgärder: o Sänk sängens huvudända till 0. o Applicera tryck manuellt eller med hjälp av kompressionsapparat tills hemostas har uppnåtts. o Hematom skall mätas och kontrolleras om de ökar. o Byt tryckförband vid behov. o Om heparin ges, kontrollera APTT och justera heparindosen vid behov. o Bibehåll intravenös ingång om instrumentet avlägsnats. Om blödning från ljumsken fortsätter eller hematom utvidgas under ReoPro-infusionen, trots ovanstående åtgärder, skall ReoPro-tillförseln omedelbart avbrytas och instrumentet avlägsnas enligt ovanstående riktlinjer. Efter det att instrumentet borttagits skall den intravenösa ingången bibehållas tills blödningen har kontrollerats (se avsnitt om Trombocyttransfusion). Retroperitoneal blödning ReoPro ger en ökad risk för retroperitoneal blödning vid kärlpunktion i ljumsken. Punktion av vener skall minimeras och ledaren skall införas så att endast den främre kärlväggen i artären eller venen punkteras (se avsnitt Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning, Kärlpunktion i ljumsken). Lungblödning (vanligen alveolär) Sällsynta fall av lungblödning (vanligen alveolär) har observerats i samband med ReoPro-behandling. En eller flera av följande reaktioner i omedelbar anslutning till ReoPro-administrering kan vara tecken på detta: hypoxemi, alveolära infiltrat vid lungröntgen, hemoptys eller oförklarad nedgång i

5 hemoglobinvärdet. Om lungblödning verifieras skall behandling med ReoPro, alla antikoagulantia och andra trombocytaggregationshämmande läkemedel omedelbart avbrytas. Åtgärder för att förebygga GI-blödning För att förhindra spontan GI-blödning rekommenderas att förbehandla med histamin-2- receptorantagonister eller flytande antacida. Vid behov ges antiemetika för att förhindra kräkning. Allmänna åtgärder Generellt bör onödiga punktioner, intramuskulära injektioner, rutinanvändning av urinrörskatetrar, nasotrakeala intubationer, ventrikelsond och automatiska blodtrycksmanschetter undvikas. Vid venpunktion skall icke-kompressionsbara kärl (t ex vena subclavia eller jugularis) undvikas. Vid blodprovstagning bör användning av hepariniserad venkanyl övervägas. Punktionsställena bör kontrolleras kontinuerligt och förbanden borttas försiktigt. Behandlingskontroll Före infusion av ReoPro skall trombocyttalet, ACT, protrombintid (PT) och APTT bestämmas. Trombocyttalet skall dessutom bestämmas 2-4 timmar efter bolusdosen och efter 24 timmar. Mätning av hemoglobin och hematokrit skall göras före ReoPro-tillförseln, 12 timmar efter bolusdosen av ReoPro och igen 24 timmar efter bolusdosen. EKG skall upptas före bolusinjektionen och upprepas då patienten har kommit tillbaka till vårdavdelningen samt 24 timmar efter bolusinjektionen av ReoPro. Vitala funktioner som t ex blodtryck och puls skall kontrolleras varje timme under de första 4 timmarna efter bolusinjektionen av ReoPro och sedan efter 6, 12, 18 och 24 timmar efter bolusinjektionen. Trombocytopeni Trombocytopeni, inklusive svår trombocytopeni, har förekommit vid ReoPro administrering (se avsnitt 4.8). I kliniska prövningar har de flesta fallen av svår trombocytopeni (< celler/mikroliter) uppkommit inom de första 24 timmarna efter ReoPro administrering. För att bedöma risken för trombocytopeni skall trombocyttalet bestämmas före behandlingen, 2-4 timmar efter bolusdosen och efter 24 timmar. Om en plötslig minskning av trombocytvärdet inträffar görs upprepade mätningar av trombocytvärdet i tre separata provrör innehållande EDTA (etylendiamintetraättiksyra), citrat respektive heparin för att utesluta pseudotrombocytopeni på grund av in vitro antikoagulansinteraktion. Om egentlig trombocytopeni verifieras skall ReoPro-tillförseln omedelbart avbrytas och adekvat behandling insättas. Trombocyttalet skall bestämmas dagligen tills det återgått till det normala. Om patientens trombocyttal sjunker under 60 x 10 9 /l skall tillförseln av heparin och acetylsalicylsyra avbrytas. Om trombocyttalet sjunker under 50 x 10 9 /l bör trombocyttransfusion övervägas, särskilt om patienten blöder och/eller invasiva ingrepp planeras eller pågår. Om trombocyttalet sjunker under 20 x 10 9 /l skall trombocyttransfusion ges. Beslut om trombocyttransfusion skall tas efter klinisk bedömning för varje patient. Trombocytopeni har observerats i högre frekvens efter upprepad behandling (se avsnitt om Upprepad behandling). Trombocyttransfusion Vid en allvarlig, okontrollerad blödning eller behov av akut kirurgi skall ReoPro-tillförseln avbrytas. Hos de flesta patienter återgår blödningstiden till den normala inom 12 timmar. Om blödningstiden fortfarande är förlängd och/eller en tydlig hämning av trombocytfunktionen föreligger och/eller om snabb hemostas krävs och/eller i de fall då hemostasen inte är adekvat återställd, bör man överväga att söka råd av hematolog med erfarenhet i att diagnostisera och behandla blödningsstörningar. Administrering av färska trombocyter har i djurstudier och hos människa visats motverka den trombocytaggregationshämmande effekten av ReoPro.

6 Då transfusion övervägs skall patientens intravaskulära volym bedömas. Om patienten är hypovolemisk skall den intravaskulära volymen återställas med saltlösningar. Hos patienter utan symtom kan normovolemisk anemi (hemoglobin g/l) tolereras väl; transfusion är inte indicerad om inte en försämring av vitala funktioner ses eller patienten utvecklar symtom. Hos patienter som har symtom (t ex synkope, dyspné, postural hypotension, takykardi), skall saltlösningar ges för att ersätta den intravaskulära volymen. Om symtomen kvarstår skall patienten få transfusion med erytrocytkoncentrat eller helblod med en enhet i taget för att lindra symtomen; en enhet kan vara tillräckligt. Om snabb hemostas krävs kan trombocyter i terapeutisk dos (minst 5,5 x ) administreras. En omfördelning av ReoPro från de endogena receptorerna på trombocyterna till de transfunderade trombocyterna kan äga rum. En enstaka transfusion kan vara tillräcklig för att reducera receptorblockaden till %, en nivå som är tillräcklig för att återställa trombocytfunktionen. Upprepade infusioner av trombocyter kan behövas för att upprätthålla hemostas. Specifika riktlinjer för blödning på punktionsstället ges under avsnittet Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning, Kärlpunktion i ljumsken). Användning av trombolytika, antikoagulantia och andra trombocytaggregationshämmande medel: Eftersom ReoPro hämmar trombocytaggregationen skall försiktighet iakttas då det används med andra läkemedel som påverkar hemostasen, som t ex heparin eller lågmolekylära dextraner, orala antikoagulantia som warfarin, trombolytika och trombocytaggregations-hämmande medel förutom acetylsalicylsyra, som P2Y12-hämmare (t ex tiklopidin, klopidogrel, prasugrel och ticagrelor) och dipyridamol (se avsnitt 4.5). Erfarenheten från användning till patienter som erhåller samtidig behandling med trombolytiska medel antyder, att det kan finnas en ökad risk för blödning vid doser som är tillräckliga för att ge ett systemiskt fibrinolytiskt tillstånd. Därför skall behandling med ReoPro vid räddningsangioplastik till patienter som har erhållit systemisk trombolytisk behandling endast genomföras efter noggrant övervägande av risk och nytta för varje patient. Blödningsrisken och intrakraniell blödning förefaller vara större ju tidigare ReoPro administreras efter den trombolytiska behandlingen (se avsnitt 4.8 Andra kärlrubbningar). Om snabb reperfusion behövs vid terapiresistent myokardischemi hos patienter som behandlas med ReoPro (eller har behandlats med ReoPro de senaste 48 timmarna) rekommenderas perkutan transluminal koronar angioplastik i första hand. Före ytterligare ingrepp bör blödningstiden bestämmas. Blödningstiden skall vara 12 minuter eller kortare. Skulle PTCA eller annan lämplig metod misslyckas, och angiografiresultat tyda på att symtomen beror på en trombos, kan intrakoronar trombolytisk terapi övervägas. Ett systemiskt fibrinolytiskt tillstånd skall om möjligt undvikas. Överkänslighet Överkänslighetsreaktioner kan uppkomma vid administrering av proteinlösningar som ReoPro. Adrenalin, dopamin, teofyllin, antihistaminer och kortikosteroider bör finnas i beredskap. Om allergiska symtom eller anafylaxi uppträder skall infusionen avslutas omedelbart. Behandling bör ges med subkutan injektion av 0,3 till 0,5 ml adrenalin 1 mg/ml, kortikosteroider och de sedvanliga åtgärder som tillståndet kräver. Överkänslighets- eller allergiska reaktioner har observerats i sällsynta fall efter behandling med ReoPro. Anafylaktiska reaktioner (ibland dödliga) har rapporterats mycket sällsynt och kan potentiellt inträffa när som helst under administreringen.

7 Upprepad behandling Administrering av ReoPro kan medföra bildning av humana anti-chimära antikroppar (HACA) som potentiellt kan ge allergiska reaktioner eller överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi), trombocytopeni eller reducerad effekt vid upprepad behandling (se avsnitt 4.8 Upprepad behandling). Tillgängliga data tyder på att humana antikroppar mot andra monoklonala antikroppar inte korsreagerar med ReoPro. Trombocytopeni observerades i högre frekvens i readministreringsstudien än i fas III-studierna, där ReoPro administrerades för första gången. Detta tyder på att readministrering är förenat med en ökad incidens och allvarlighetsgrad av trombocytopeni (se avsnitt 4.8 Upprepad administrering). Njursjukdom Hos patienter med njursjukdom kan den terapeutiska effekten av ReoPro vara reducerad. Användning av ReoPro till patienter med gravt nedsatt njurfunktion bör endast ske efter noggrann bedömning av risk och nytta. Eftersom den potentiella blödningsrisken är större hos patienter med grav njursjukdom skall dessa patienter kontrolleras mera frekvent med avseende på blödning. Om allvarlig blödning inträffar skall trombocyttransfusion övervägas (se avsnitt Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning - Trombocyttransfusion). De försiktighetsmått som beskrivs ovan bör även beaktas. Användning av ReoPro till patienter som får dialys är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Hjälpämnen Detta läkemedel innehåller 18,4 mg natrium per injektionsflaska. Hänsyn till detta ska tas för patienter som har ordinerats saltfattig (natriumfattig) kost. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner ReoPro har i de kliniska studierna undersökts som komplement till heparin- och acetylsalicylsyrabehandling. Då ReoPro ges tillsammans med heparin ökar risken för blödning. Den begränsade erfarenheten av ReoPro hos patienter som samtidigt erhåller trombolytiska medel antyder att det kan finnas en ökad risk för blödning. Inga specifika studier har genomförts av samtidig användning av ReoPro och andra vanliga kardiovaskulära läkemedel. I de kliniska studierna har det dock inte förekommit några biverkningar som kan sättas i samband med samtidig användning av ReoPro och annan medicinering använd vid behandling av angina, hjärtinfarkt eller hypertoni, ej heller med vanliga intravenösa infusionsvätskor. Dessa läkemedel inkluderar warfarin (före och efter, men inte under PTCA), beta-receptorblockerare, kalciumantagonister, ACE-hämmare och intravenösa och orala nitrater. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det är inte känt om abciximab kan orsaka fosterskada då det ges vid graviditet. ReoPro skall inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Amning Amning skall avbrytas eftersom utsöndring av abciximab i modermjölk inte har undersökts, varken hos djur eller hos människa. Fertilitet

8 Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med ReoPro. Det är inte känt om abciximab kan påverka reproduktionsförmågan 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ej relevant. 4.8 Biverkningar Summering av säkerhetsprofilen De vanligaste biverkningarna är blödning, smärta i rygg och bröst, hypotoni, illamående, kräkningar, huvudvärk, bradykardi, feber (pyrexi), smärta på punktionsstället och trombocytopeni. Hjärtsäckstamponad, lungblödning (vanligen alveolär) och andnödssyndrom har rapporterats i sällsynta fall. Biverkningarna listade i tabellform Biverkningarna som upptas i Tabell 1 har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsföring av abciximab globalt. Inom varje organklassificering presenteras biverkningarna under följande frekvenskategorier: Mycket vanlig (>1/10), vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000); okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Blodet och lymfsystemet Immunsystemet Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Blodkärl Tabell 1 Biverkningar listade i tabellform* Vanlig: Sällsynt: Vanlig: Vanlig: Sällsynt: Vanlig: Mindre vanlig: Sällsynt: Trombocytopeni Anafylaktiska reaktioner, överkänslighet/allergiska reaktioner Huvudvärk Bradykardi Hjärtsäckstamponad Blödning, hypotoni, perifert ödem Intrakraniell blödning Fatal blödning Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Sällsynt: Andnödssyndrom, lungblödning Magtarmkanalen Vanlig: Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanlig: Ryggsmärta Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Se avsnitt 4.4 Beskrivning av utvalda biverkningar Blödning Vanlig: Gastrointestinal blödning, illamående, kräkningar Bröstsmärta, pyrexi, smärta på punktionsstället, magsmärta

9 I EPIC-studien, där en icke-viktanpassad standarddos av heparin användes, var den vanligaste biverkan blödning under de första 36 timmarna. Incidensen av större blödning, mindre blödning och mängden blodtransfusioner var ungefär fördubblad. 67 % av patienterna med större blödning hade blödning från insticksstället i ljumskartären. Större och mindre blödning definieras enligt följande: Större blödning: Hb-fall 50 g/l Mindre blödning: Spontan makroskopisk hematuri eller hematemes, eller Hb-fall 30 g/l med klinisk blödning eller Hb-fall 40 g/l utan observerad blödning. I en senare klinisk studie, EPILOG, där heparinregim, instrumentborttagande och rutin för punktion av ljumskartären, följde de rekommendationer som ges under avsnitt 4.4 (Försiktighetsåtgärder för att undvika blödning), var frekvensen större blödning, som ej berodde på bypass-operationen, 1,1 % och skilde sig ej från den som erhölls hos patienter som behandlats med placebo (1,1 %). Ingen ökning av frekvensen intrakraniell blödning observerades. Reduktionen av blödningsfrekvensen i EPILOGstudien uppnåddes utan att effekten försämrades. Motsvarande resultat erhölls i EPISTENT-studien, där frekvensen större blödning, utan samband med koronar bypass-kirurgi, hos patienter som antingen behandlats med ReoPro i kombination med ballong-angioplastik (0,6 %) eller med ReoPro i kombination med stent (0,8 %) inte skilde sig signifikant från den hos patienter som fått placebo i kombination med stent (1,0 %). I CAPTURE-studien, där en lågdos-heparinregim inte användes, var frekvensen större blödning, som ej hade samband med koronar bypass-kirurgin, högre hos patienter som erhållit ReoPro (3,8 %) än hos dem som fått placebo (1,9 %). Begränsade data tyder på att ReoPro inte ger ökat antal större blödningar hos patienter som undergår koronar bypass-kirurgi. Några patienter med förlängda blödningstider erhöll blodtransfusion för att rätta till blödningstiden före operation se avsnitt 4.4 Trombocyttransfusion. Andra kärlrubbningar Kliniska studier tyder på att då den för närvarande rekommenderade, viktjusterade dosregimen för heparin följs, är risken lägre för intrakraniell blödning än tidigare protokoll (högre dos, icke viktjusterad). Den totala frekvensen intrakraniell blödning och icke-hemorragiskt stroke var ungefär densamma i alla fyra studierna, 9/3023 (0,30 %) för placebo-behandlade patienter och 15/4680 (0,32 %) för ReoPro-behandlade patienter. Frekvensen intrakraniell blödning var 0,10 % hos placebopatienter och 0,15 % hos ReoPro-patienter. I GUSTO V-studien randomiserades patienter med akut hjärtinfarkt till behandling med kombinationen ReoPro och halv dos av reteplas eller enbart full dos av reteplas. Incidens av måttlig eller allvarlig icke-intrakraniell blödning var högre hos de patienter som erhöll ReoPro och halv dos reteplas än hos dem som erhöll enbart reteplas (4,6 % respektive 2,3 %). Trombocytopeni ReoPro-behandlade patienter löpte större risk att utveckla trombocytopeni med trombocyttal under 100 x 10 9 /l än placebo-patienter. I EPILOG- och EPISTENT-studierna, där ReoPro gavs med viktjusterat lågdos-heparin enligt rekommendationerna, var frekvensen 2,8 % jämfört med 1,1 % hos placebo-behandlade patienter. Trombocytopeni har observerats i högre frekvens efter upprepad admininistrering (se avsnitt nedan om Upprepad administrering). Upprepad administrering Humana anti-chimära antikroppar (HACA), vanligtvis i låg titer, observerades hos ungefär 5 till 6 % av patienterna 2 till 4 veckor efter första administrering av ReoPro i fas III-studierna.

10 Från ett register innehållande data från 1342 behandlingar och 1286 patienter, som genomgått perkutan koronar intervention, gjordes en utvärdering av readministrering av ReoPro. De flesta patienterna hade exponerats två gånger och 15 % hade exponerats tre eller flera gånger för ReoPro. Antikroppar förekom i en totalfrekvens på 6 % före readministrering och denna ökade till 27 % efter readministrering. I en utvärdering av readministrering från registerdata, där patienterna exponerats två eller flera gånger för ReoPro, var incidensen trombocytopeni totalt 5 % och incidensen svår trombocytopeni 2 % (<20 x 10 9 /l). Faktorer som visade sig vara förenade med ökad risk för trombocytopeni var trombocytopeni vid tidigare behandling med ReoPro, readministrering inom 30 dagar och positiv analys på humana anti-chimära antikroppar (HACA) före readministrering. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Webbplats: Överdosering Erfarenheter från överdosering saknas. Om akuta allergiska reaktioner, trombocytopeni eller okontrollerad blödning inträffar skall ReoProtillförseln omedelbart avslutas(se avsnitt 4.4 om Överkänslighet och Trombocytopeni). Vid trombocytopeni eller okontrollerad blödning rekommenderas trombocyttransfusion (se avsnitt 4.4 om Trombocyttransfusion). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel, exkl heparin, ATC-kod B01A C13 Verkningsmekanism Abciximab är Fab-fragmentet av den chimära monoklonala antikroppen 7E3. Den är riktad mot glykoprotein (GP) IIb/IIIa (alfa IIb beta 3 )-receptorn som finns på ytan av humana trombocyter. Abciximab inhiberar trombocytaggregationen genom att blockera bindningen av fibrinogen, von Willebrand-faktorn och andra adhesiva molekyler till GPIIb/IIIa-receptorn på aktiverade trombocyter. Abciximab binds också till vitronektin(alfa v beta 3 )-receptorn på trombocyter och endotelceller. Vitronektin-receptorn medierar pro-koagulansegenskaperna hos trombocyterna och de proliferativa egenskaperna hos kärlväggens endotel- och glatta muskelceller. På grund av denna dubbla specificitet blockerar abciximab den snabba bildningen av trombin, som följer på aktiveringen av trombocyterna, mera effektivt än medel som enbart inhiberar GPIIb/IIIa. Klinisk effekt

11 Intravenös administrering av enstaka bolusdoser av ReoPro i en fas I-studie till människa, i doser från 0,15 mg/kg till 0,30 mg/kg gav en snabb dosberoende hämning av trombocytfunktionen mätt som ADP-medierad trombocytaggregation ex vivo eller förlängning av blödningstiden. Två timmar efter injektion av de två högsta doserna (0,25 och 0,30 mg/kg) var över 80 % av GPIIb/IIIa-receptorerna blockerade och trombocytaggregationen efter tillsats av 20 mikrom ADP nästan utsläckt. Publicerade data har visat att denna hämning av trombocyterna kunde påvisas inom 10 minuter efter administrering. Medianblödningstiden i fas I-studien ökade till över 30 minuter vid båda doserna, jämfört med ett utgångsvärde på ungefär 5 minuter. En receptorblockad på 80 % valdes eftersom det i djurmodeller med uttalad koronar stenos visats att denna nivå av hämning leder till en trombocytinhibition som förebygger trombos. Intravenös administrering till människa av en bolusdos på 0,25 mg/kg följt av en kontinuerlig infusion av 10 mikrog/min i perioder på timmar gav en ihållande höggradig GPIIb/IIIa-receptorblockad (80 %) och en inhibition av trombocytfunktionen (ex vivo trombocytaggregation vid 20 mikrom ADP mindre än 20 % av utgångsvärdet och blödningstid längre än 30 minuter) under infusionsperioden hos de flesta patienterna. Liknande resultat erhölls när en viktanpassad infusionsdos (0,125 mikrog/kg/min till max 10 mikrog/min) användes till patienter upp till 80 kg. Resultat från patienter som erhållit en bolusdos på 0,25 mg/kg följt av kontinuerlig infusion av 5 mikrog/min i 24 timmar visar en liknande initial receptorblockad och inhibition av trombocytaggregationen, men effekten upprätthålls ej under hela infusionsperioden. Trots att en låg nivå av GPIIb/IIIa receptorblockad kvarstår i mer än 10 dagar efter infusionens avslutande återkommer normal trombocytfunktion vanligtvis inom 24 till 48 timmar. I de kliniska studierna har ReoPro visat en markant effekt i att reducera trombotiska komplikationer vid koronarintervention som ballongangioplastik, aterektomi och stentinläggning. Dessa effekter kunde observeras redan några timmar efter interventionen och kvarstod i 30 dagar i EPIC-, EPILOG-, EPISTENT- och CAPTURE-studierna. I EPIC-studien, till vilken högriskpatienter rekryterades för angioplastik, och i de två interventionstudierna, där huvudsakligen högriskpatienter för angioplastik inkluderades (EPILOG-studien inkluderade 36 % lågrisk- och 64 % högriskpatienter; EPISTENTstudien inkluderade 27 % lågrisk- och 73 % högriskpatienter), pågick infusionen i 12 timmar efter ingreppet. Reduktionen i totalparametern av mortalitet, hjärtinfarkt eller akut intervention kvarstod under hela uppföljningsperioden; 3 år för EPIC, 1 år för EPILOG respektive 1 år för EPISTENT. I EPIC-studien berodde minskningen i totalparametern främst på effekter på hjärtinfarkt samt akut och elektiv revaskularisering. I EPILOG- och EPISTENT-studierna berodde reduktionen i totalparametern primärt på effekter på icke-q-vågsinfarkt (diagnostiserad genom ökning av hjärtmuskelenzymer) och på akut revaskularisering. I CAPTURE-studien där patienter med instabil angina, som inte svarat på medicinsk behandling, ingick, administrerades ReoPro som en bolusdos plus infusion med start upp till 24 timmar före ingreppet och med fortsättning till 1 timme efter dess avslutande. Denna dosregim gav stabilisering av patienterna före angioplastik, vilket kunde visas genom t ex reduktion av hjärtinfarkt. Minskningen av de trombotiska komplikationerna bibehölls i 30 dagar men inte vid kontrollen efter 6 månader. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Distribution/eliminering Efter intravenös bolusdos av ReoPro sjunker plasmakoncentrationen mycket snabbt med en halveringstid i den tidiga fasen på mindre än 10 minuter och en halveringstid i den sena fasen på ungefär 30 minuter. Det tidiga försvinnandet från plasma är förmodligen relaterat till en snabb bindning till trombocyternas GPIIb/IIIa-receptorer. Abciximab finns, bundet till trombocyterna, kvar i cirkulationen i 15 dagar eller längre, dock återkommer trombocytfunktionen inom 48 timmar.

12 Intravenös administrering av ReoPro i en bolusdos på 0,25 mg/kg, följt av kontinuerlig infusion av 10 µg/min (eller en viktanpassad infusion av 0,125 g/kg/min till max 10 g/min), gav en relativt konstant fri koncentration i plasma under hela infusionsperioden. Efter infusionen föll koncentrationen av fritt abciximab i plasma snabbt i ungefär 6 timmar och minskade därefter i en långsammare takt. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse säkerhetsstudier visade inte några särskilda risker för människa. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor Dinatriumfosfatdihydrat Natriumdivätefosfatmonohydrat Natriumklorid Polysorbat Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet 3 år Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar i rumstemperatur (25C). Ur mikrobiologisk synpunkt skall produkten användas omedelbart. Om användning ej sker omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållande före användning. Förvaringstiden är normalt inte längre än 24 timmar vid förvaring i 2C till 8C, såvida inte utspädning har skett under validerade och kontrollerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C 8 C). Får ej frysas. Får ej skakas. För information om förvaring av utspätt läkemedel, se avsnitt Förpackningstyp och innehåll ReoPro tillhandahålls i injektionsflaskor av typ I borosilikatglas med teflonöverdragen gummipropp och aluminiumkapsyl samt ett skyddande plastlock. Förpackningen innehåller en flaska med 5 ml lösning. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Får ej omskakas. Injektionsflaskor med ReoPro innehåller inget konserveringsmedel och är avsedda för engångsbruk. För administreringsanvisningar se avsnitt 4.2. Spädningsanvisningar: 1. Kontrollera visuellt före administrering att inga partiklar finns i lösningen. Lösningar med partiklar skall EJ användas.

13 2. ReoPro skall, liksom andra parenterala produkter, beredas aseptiskt. 3. Bolusdos: Dra i en injektionsspruta upp önskad volym genom ett sterilt, pyrogenfritt filter med låg proteinbindningsgrad och porstorlek 0,2/0,22 mikrometer eller 5,0 mikrometer. Bolusdosen skall ges under en minut. 4. Kontinuerlig intravenös infusion: Dra i en injektionsspruta upp den beräknade volymen ReoPro. Spruta ned i en lämplig behållare med natriumkloridlösning 9 mg/ml eller glukoslösning 50 mg/ml och infundera med den beräknade hastigheten via en infusionspump. Infusionsvätskan skall filtreras genom ett sterilt, pyrogenfritt filter med låg proteinbindningsgrad och porstorlek 0,2/0,22 mikrometer eller 5,0 mikrometer antingen vid blandning eller vid administrering med ett inloppsfilter. Kassera överbliven infusionsvätska vid infusionstidens slut. 5. Inga inkompatibiliteter med intravenösa infusionsvätskor eller vanliga kardiovaskulära läkemedel har observerats. ReoPro bör ändå administreras i en separat intravenös kanal och inte blandas med andra läkemedel. 6. Inga inkompatibiliteter med glasflaskor, PVC-påsar eller administreringsset har observerats. 7. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Janssen Biologics B.V. Einsteinweg CB Leiden Nederländerna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN