PRODUKTRESUMÉ. Remifentanil Actavis 5 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning:

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Remifentanil Actavis 1 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning Remifentanil Actavis 2 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning Remifentanil Actavis 5 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Remifentanil Actavis 1 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning: 1 injektionsflaska innehåller 1 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Remifentanil Actavis 2 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning: 1 injektionsflaska innehåller 2 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Remifentanil Actavis 5 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning: 1 injektionsflaska innehåller 5 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Rekonstituerad lösning innehåller 1 mg/ml remifentanil (som hydroklorid) om beredningen gjorts enligt rekommenderad anvisning (se avsnitt 6.6). Hjälpämnen: natrium 1,15 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning. Frystorkad vit till något gulaktig kaka eller pulvermassa. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Remifentanil Actavis är indicerat som analgetikum vid induktion och/eller underhåll av generell anestesi. Remifentanil Actavis är indicerat för att ge analgesi till mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter, 18 år och äldre. 4.2 Dosering och administreringssätt Remifentanil Actavis ska administreras endast under förutsättning att fullständig utrustning för övervakning och assistans av hjärt-lungfunktion finns tillgänglig. Personalen ska ha särskild utbildning för användning av anestesiläkemedel och för hur förväntade biverkningar av potenta opioider känns igen och behandlas, inklusive hjärt-lungräddning. I utbildningen måste också ingå hur fria luftvägar och assisterad andning upprättas och upprätthålls. Kontinuerlig infusion av remifentanil ska administreras via en kalibrerad infusionspump kopplad till en IV slang avsedd för snabbt flöde eller en särskilt avsedd IV slang. Infusionsslangen bör anslutas vid, eller nära, venkanylen för att minimera eventuell dödvolym (se avsnitt 6.6 för ytterligare information, inklusive tabeller med exempel på infusionshastigheter efter kroppsvikt som hjälp för att titrera remifentanil efter patientens anestesibehov). Försiktighet ska iakttas för att undvika att infusionsslangar blockeras eller att dess anslutning bryts. Efter användning ska infusionsslangar

2 rengöras ordentligt för att avlägsna rester av remifentanil (se avsnitt 4.4). Efter avslutad användning måste IV-slangar/infusionssystem avlägsnas för att undvika oavsiktlig administrering. Remifentanil kan ges som datorstyrd infusion ( Target-Controlled Infusion = TCI) med en för ändamålet godkänd infusionspump styrd enligt den farmakokinetiska modell med kovarians för ålder och Lean Body Mass (LBM) som utarbetats av Minto. Undvik att blockera eller slita av infusionsdropp. Infusionsdropp ska sköljas ordentligt efter avslutad administrering för att avlägsna rester av Remifentanil Actavis (se även avsnitt 4.4). Remifentanil Actavis är endast avsett för intravenös administrering och får inte ges som epidural eller intratekal injektion (se avsnitt 4.3). Spädning Remifentanil ska inte administreras utan ytterligare spädning efter rekonstituering av det frystorkade pulvret. Se avsnitt 6.3 för förvaringsanvisningar och avsnitt 6.6 för rekommenderade spädningsvätskor och anvisningar för rekonstituering/spädning av produkten innan den administreras. Vid manuellt kontrollerad administrering kan Remifentanil Actavis spädas till koncentrationer på 20 till 250 mikrogram/ml. (Rekommenderad spädning är 50 mikrogram/ml för vuxna och 20 till 25 mikrogram/ml för barn från 1 år och äldre). Vid datorstyrd administrering (TCI) är rekommenderad spädning av Remifentanil Actavis 20 till 50 mikrogram/ml. Allmänanestesi Administrering av Remifentanil Actavis ska anpassas individuellt baserat på patientsvar. Vuxna Administrering med manuellt kontrollerad infusion Doseringsanvisningar för vuxna INDIKATION REMIFENTANIL ACTAVIS BOLUSINJEKTION (mikrogram/kg) REMIFENTANIL ACTAVIS KONTINUERLIG INFUSION (mikrogram/kg/min) Starthastighet Intervall 1 (ges under minst 30 sekunder) 0,5 till 1 _ Underhåll av anestesi hos ventilerade patienter - Lustgas 66 % 0,5 till 1 0,4 0,1 till 2 - Isofluran 0,5 till 1 0,25 0,05 till 2 (startdos 0,5 MAC) - propofol 0,5 till 1 0,25 0,05 till 2 (startdos 100 mikrogram/kg/min) Då Remifentanil Actavis ges som långsam bolusinjektion ska den ges under minst 30 sekunder. Vid rekommenderade doser enligt ovan reducerar remifentanil signifikant mängden hypnotika som krävs för att upprätthålla anestesi. Därför ska isofluran och propofol administreras enligt rekommendationer ovan för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil.

3 Det finns inga data tillgängliga för att ge doseringsrekommendationer för samtidig användning av remifentanil och andra hypnotika än de som anges i tabellen med remifentanil. Induktion av anestesi Remifentanil Actavis ska administreras tillsammans med hypnotika, t ex propofol, tiopental eller isofluran för induktion av anestesi. Administrering av Remifentanil Actavis efter hypnotika minskar risken för muskelrigiditet. Remifentanil Actavis kan ges med en infusionshastighet av 0,5 till 1 mikrogram/kg/min med eller utan initial bolusinjektion av 1 mikrogram/kg under minst 30 sekunder. Om endotrakeal intubation förväntas utföras tidigast 8 till 10 minuter efter påbörjad infusion av Remifentanil Actavis är en bolusinjektion inte nödvändig. Underhållsdosering hos ventilerade patienter Efter endotrakeal intubation ska infusionshastigheten av Remifentanil Actavis sänkas i enlighet med vald anestesiregim, se tabell ovan. På grund av att remifentanil verkar snabbt och under kort tid kan administreringshastigheten under anestesin titreras med en stegvis ökning om % eller med en stegvis sänkning om %, med 2-5 minuters mellanrum för att uppnå önskad μ-opioideffekt. Vid ytlig anestesi kan tillägg av bolusinjektioner ges med 2 5 minuters mellanrum. Anestesi hos sövda patienter med spontanandning Det är sannolikt att andningsdepression inträffar hos patienter med spontanandning och med en säkrad andningsväg. Det finns även risk för uppkomst av muskelrigiditet. Därför ska man vara särskilt uppmärksam på andningseffekter, eventuellt i kombination med muskelrigiditet. Särskild omsorg krävs för att justera dosen enligt patientens behov och assisterad ventilation kan krävas. Lämplig utrustning för övervakning av patienter som erhåller remifentanil ska finnas tillgänglig. Det är av yttersta vikt att utrustningen är komplett för hantering av alla grader av andningsdepression (utrustning för intubation måste finnas) och/eller muskelrigiditet (för mer information se avsnitt 4.4). Rekommenderad initial infusionshastighet vid tilläggsanalgesi hos sövda patienter med spontanandning är 0,04 mikrogram/kg/min med titrering till önskad effekt. Infusionshastigheter mellan 0,025 och 0,1 mikrogram/kg/min har studerats. Bolusinjektioner rekommenderas inte till sövda patienter med spontanandning. Remifentanil ska inte användas som smärtstillande medel vid behandlingar där patienten förblir vid medvetande eller inte får något stöd för andning och fria luftvägar. Samtidig medicinering Remifentanil minskar behovet av inhalerade anestesimedel, hypnotika och bensodiazepiner nödvändiga för anestesi (se avsnitt 4.5). Doserna för isofluran, tiopental, propofol och temazepam har kunnat reduceras med upp till 75 % vid samtidig tillförsel av remifentanil. Riktlinjer för utsättande i samband med den omedelbara postoperativa perioden På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kvarstår inte någon opioidaktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Till patienter som genomgår kirurgiska ingrepp med förväntad postoperativ smärta, ska långverkande smärtlindring ges i god tid före utsättande av remifentanil så att maximal effekt hinner uppnås. Val av smärtlindrande medel bör ske med hänsyn till typ av kirurgiskt ingrepp och graden av postoperativ vård. I händelse av att långverkande analgesi inte har getts i tid före avlutat kirurgiskt ingrepp kan fortsatt administrering av remifentanil vara nödvändig för att upprätthålla analgesi under den omedelbara postoperativa perioden fram tills den långverkande smärtlindringen har nått sin maximala effekt. Om tillförseln av remifentanil fortätts efter ingreppet får det bara användas om fullständig utrustning för övervakning och assistans av hjärt-lungfunktion finns tillgänglig och under noggrann uppsikt av

4 personal som har särskild utbildning för hur förväntade biverkningar av potenta opioder känns igen och behandlas. Det rekommenderas också att patienter hålls under noggrann uppsikt för postoperativ smärta, hypotoni och bradykardi. Ytterligare information om administrering till mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter finns i detta avsnitt. Hos patienter som andas spontant, bör infusionshastigheten av remifentanil inledningsvis minskas till 0,1 mikrogram/kg/min. Infusionshastigheten kan sedan ökas eller minskas med högst 0,025 mikrogram/kg/min var 5:e minut för att balansera nivån av smärtlindring mot graden av andningsdepression. Bolusinjektioner rekommenderas inte för smärtlindring av postoperativa patienter med spontanandning. Administrering med hjälp av Target-controlled infusion (TCI) Induktion och underhållsbehandling av anestesi hos ventilerade patienter Målstyrd infusion (TCI) av remifentanil ska användas tillsammans med ett hypnotiskt preparat som administreras intravenöst eller via inhalation under induktion och underhåll av anestesi hos ventilerade vuxna patienter (se tabell 1 ovan för manuellt kontrollerad infusion). Tillsammans med dessa preparat kan tillräcklig analgesi för induktion av anestesi och kirurgi vanligtvis uppnås med målkoncentrationer av remifentanil mellan 3 och 8 nanogram/ml. Remifentanil ska titreras efter patientens individuella behov. För speciellt smärtstimulerande operativa ingrepp kan blodkoncentrationer upp till 15 nanogram/ml bli nödvändiga. Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant behovet av hypnotika för att upprätthålla anestesi. Därför ska isofluran och propofol administreras i enlighet med rekommendationerna för att undvika att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil (se tabell 1 ovan för manuellt kontrollerad infusion). Följande tabell ger motsvarande blodkoncentrationer av remifentanil med TCI-administrering för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter vid steady-state. Blodkoncentrationer av remifentanil (nanogram/ml) som beräknats enligt Mintos (1997) farmakokinetiska modell för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter (mikrogram/kg/min) vid steady state, hos en 40-årig man som väger 70 kg och är 170 cm lång Remifentanil Actavis infusionshastighet (mikrogram/kg/min) Remifentanil blodkoncentration (nanogram/ml) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Eftersom tillräckliga data saknas rekommenderas inte administrering av remifentanil via TCI vid anestesi av patienter med spontanandning. Riktlinjer för utsättande/fortsättning under den omedelbara postoperativa perioden När TCI-infusionen avslutas eller målkoncentrationen minskas vid slutet av kirurgiska ingrepp kommer spontanandning sannolikt återupptas vid beräknade remifentanilkoncentrationer på 1 till 2 nanogram/ml. Liksom vid manuellt kontrollerad infusion ska postoperativ smärtlindring med långverkande analgetika upprättas före utsättandet av infusionen (se även Riktlinjer för utsättande i

5 samband med den omedelbara postoperativa perioden i avsnittet ovan för manuellt kontrollerad infusion). Eftersom tillräckliga data saknas rekommenderas inte administrering av remifentanil via TCI vid postoperativ smärtlindring. Pediatrisk population (1 12 år) Samtidig administrering av remifentanil och annan intravenös anestesimedicinering för induktion av anestesi har inte studerats i detalj och rekommenderas därför inte. Administrering av remifentanil med hjälp av TCI har inte studerats på barn och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Underhållsdosering vid anestesi Följande doser av remifentanil (se tabell 3) rekommenderas för underhåll av anestesi: Doseringsanvisningar för barn (1 12 år) *SAMTIDIGT REMIFENATNIL ADMINISTRERAT ACTAVIS ANESTESIMEDEL BOLUS- INJEKTION (mikrogram/kg) REMIFENTANIL ACTAVIS KONTINUERLIG INFUSION (mikrogram/kg/min) Starthastighet (mikrogram/ kg/min) Underhållshastighet (mikrogram/kg/min) Halotan (startdos 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 1,3 Sevofluran (startdos 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 0,9 Isofluran (startdos 0,5 MAC) 1 0,25 0,06 0,9 *administreras tillsammans med lustgas/syrgas i förhållandet 2:1 Då Remifentanil Actavis ges som bolusdos ska injektionen ges under minst 30 sekunder. Operation ska påbörjas tidigast 5 minuter efter att infusionen med Remifentanil Actavis har startats, om inte en bolusdos givits samtidigt. Infusionshastigheten för underhåll av anestesi ska vara mellan 0,4 och 3 mikrogram/kg/min, då enbart lustgas (70 %) används samtidigt med Remifentanil Actavis. Även om det inte är studerat för barn, tyder data för vuxna på att 0,4 mikrogram/kg/min är en lämplig starthastighet. Barn ska övervakas och dosen justeras så att den grad av smärtlindring som krävs för operationen uppnås. Samtidig medicinering Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant behovet av hypnotika för att upprätthålla anestesin. Därför ska isofluran, halotan och sevofluran administreras i enlighet med ovanstående rekommendationer för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil. Data saknas för doseringsrekommendationer för användning av remifentanil tillsammans med andra hypnotika (se avsnittet ovan: Administrering med manuellt kontrollerad infusion, Samtidig medicinering). Riktlinjer för patientomhändertagande under den omedelbart postoperativa perioden Insättande av alternativ smärtlindring före utsättande av remifentanil: På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kvarstår inte någon aktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Patienter med förväntad postoperativ smärta bör behandlas med

6 alternativa smärtstillande medel före utsättande av remifentanil. Tillräckligt med tid ska ges för dessa långverkande medel så att terapeutisk effekt hinner uppnås. Val av smärtlindrande medel, dos och tidpunkt bör planeras i förväg och anpassas till patientens förväntade behov med hänsyn till typ av kirurgiskt ingrepp och graden av postoperativt omhändertagande som förväntas (se avsnitt 4.4). Nyfödda/spädbarn (yngre än 1 år) Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier av remifentanil hos nyfödda och spädbarn (under 1 års ålder, se avsnitt 5.1). Den farmakokinetiska profilen för remifentanil hos barn under 1 år är jämförbar med den hos vuxna efter korrektion för skillnad i kroppsvikt (se avsnitt 5.2). Eftersom tilllräckliga kliniska data saknas rekommenderas dock inte administrering av reminfentaniltill denna åldersgrupp. Användning av Total Intravenös anestasi (TIVA): Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier av remifentanil för TIVA hos spädbarn (se avsnitt 5.1). Det finns dock otillräckliga kliniska data för att ge dosrekommendationer. Speciella patientgrupper För dosrekommendationer för speciella patientgrupper (äldre och obesa patienter, patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, patienter som genomgår neurokirurgi och ASA III/IV-patienter) se nedanstående avsnitt. Hjärtkirurgi Administrering med manuellt kontrollerad infusion För doseringsrekommendationer till patienter som genomgår hjärtkirurgi se tabellen nedan: Doseringsanvisningar för anestesi vid hjärtkirurgi INDIKATION REMIFENTANIL ACTAVIS BOLUS INJEKTION Starthastighet (mikrogram/kg) Intubation Rekommenderas ej 1 - Underhåll av anestesi REMIFENTANIL ACTAVIS KONTINUERLIG INFUSION (mikrogram/kg/min) Normal underhållshastighet - Isofluran (startdos 0.4 MAC) - propofol (startdos 50 mikrogram/kg/min) Fortsatt postoperativ smärtlindring, före extubering 0, , , ,01 4,3 Rekommenderas ej Induktion av anestesi: Efter tillförsel av hypnotika för att uppnå medvetslöshet, ska Remifentanil Actavis ges med en initial infusionshastighet på 1 mikrogram/kg/min. Bolusinjektioner av Remifentanil Actavis rekommenderas ej vid induktion på patienter som ska genomgå hjärtoperation. Endotrakeal intubation ska utföras tidigast 5 minuter efter påbörjad infusion. Underhållsdosering vid anestesi

7 Efter endotrakeal intubation ska infusionshastigheten av Remifentanil Actavis justeras efter patientens behov. Vid behov kan extra bolusdoser ges. Högriskpatienter, såsom patienter med dålig ventrikulär funktion eller som genomgår hjärtklaffoperation, ska maximalt ges en bolusdos på 0,5 mikrogram/kg. Dessa doseringsrekommendationer gäller även vid hypotermisk kardiopulmonell bypass (se avsnitt 5.2). Samtidig medicinering Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant behovet av hypnotika för att upprätthålla anestesin. Därför ska isofluran och propofol administreras i enlighet med ovanstående rekommendationer för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil. Data saknas för doseringsrekommendationer för samtidig användning av remifentanil tillsammans med andra hypnotika än de som anges i tabellen (se avsnittet ovan: Administrering med manuellt kontrollerad infusion, Samtidig medicinering). Riktlinjer för postoperativt omhändertagande Fortsatt behandling med remifentanil för postoperativ smärtlindring före extubering Överföring av patienten till postoperativ övervakning rekommenderas ske med bibehållen infusionshastighet av Remifentanil Actavis. Patientens behov av postoperativ smärtlindring och sedering bör övervakas noggrant och infusionshastigheten av Remifentanil Actavis ska anpassas individuellt efter patientens behov. (För intensivvårdspatienter se avsnittet Användning vid intensivvård nedan.) Övergång till alternativ smärtlindring före utsättande av Remifentanil Actavis: På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kvarstår inte någon opioidaktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Före utsättande av Remifentanil Actavis ska patienten ges alternativa smärtstillande och lugnande medel tillräckligt tidigt för att dessa medel ska hinna verka. Därför rekommenderas att val av läkemedel, dos och tidpunkt för administrering planeras innan andningsunderstödet avvecklas. Riktlinjer för utsättande av Remifentanil Actavis: På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av Remifentanil Actavis har hypertension, skakningar och värk rapporterats hos hjärtpatienter direkt efter avslutad tillförsel av Remifentanil Actavis (se avsnitt 4.8). För att minimera risken för dessa symtom måste adekvat alternativ smärtlindring sättas in (se ovan) innan infusionen med Remifentanil Actavis sätts ut. Infusionshastigheten ska trappas ned med 25 % med minst 10 minuters intervall, tills infusionen är avslutad. Då andningsstödet avvecklas ska infusion med Remifentanil Actavis ej ökas utan endast nedtrappning göras, med tillägg av alternativa analgetika vid behov. Vid hemodynamiska förändringar såsom hypertension och takykardi rekommenderas behandling med lämpliga alternativa medel. När andra opioider administreras som en del i en regim för att överföra patienten till alternativ smärtlindring, måste patienten övervakas noggrant. Nyttan av adekvat postoperativ smärtlindring måste alltid vägas mot den potentiella risken för andningsdepression förenad med dessa läkemedel. Administrering med hjälp av Target-controlled infusion (TCI) Induktion och underhåll av anestesi hos ventilerade patienter Då remifentanil ska administreras via TCI vid induktion och underhållsbehandling av vuxna ventilerade patienter ska det användas tillsammans med ett hypnotiskt preparat som administreras intravenöst eller via inhalation (se under tabellen hjärtkirurgi/administrering med manuellt kontrollerad infusion/doseringsanvisningar för anestesi vid hjärtkirurgi). Vid samtidig användning av sådana preparat erfordras vanligtvis koncentrationer av remifentanil som ligger i övre delen av det

8 målkoncentrationsområde som används vid allmänkirurgiska ingrepp, för att uppnå adekvat smärtlindring vid hjärtkirurgi. Efter titrering av remifentanil efter patientens individuella svar har blodkoncentrationer så höga som 20 nanogram/ml uppnåtts i kliniska studier. Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant behovet av hypnotika för att upprätthålla anestesi. Därför ska isofluran och propofol administreras enligt ovanstående rekommendationer för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil (se under tabellen Hjärtkirurgi/Administrering med manuellt kontrollerad infusion/doseringsanvisningar för anestesi vid hjärtkirurgi). För information angående blodkoncentrationer av remifentanil vid manuellt kontrollerad infusion, se tabell 6. Riktlinjer för utsättande/fortsättning under den omedelbara postoperativa perioden I slutfasen av kirurgiska ingrepp, när TCI har avbrutits eller målkoncentrationen reducerats, beräknas spontanandning återkomma vid remifentanilkoncentrationer på 1 2 nanogram/ml. Liksom vid manuellt kontrollerad infusion ska postoperativ smärtlindring med långverkande analgetika ha etablerats innan kirurgiska ingrepp avslutats (se under avsnittet 4.2 under Hjärtkirurgi/administrering med manuellt kontrollerad infusion/riktlinjer för utsättande av Remifentanil Actavis). Eftersom tillräckliga data saknas rekommenderas inte administrering av Remifentanil Actavis via TCI vid postoperativ smärtlindring. Användning vid intensivvård vuxna Remifentanil Actavis kan användas för att ge smärtlindring vid intensivvård av mekaniskt ventilerade patienter. Sedativa medel bör ges som tillägg vid behov. I kontrollerade kliniska studier med Remifentanil Actavis hos mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter har säkerhet och effekt visats för behandlingstider upp till 3 dagar. Remifentanil Actavis rekommenderas därför inte för behandlingstider längre än 3 dagar. Data saknas för administrering av remifentanil via TCI till intensivvårdspatienter och rekommenderas därför inte. Till vuxna rekommenderas initialt en infusionshastighet av Remifentanil Actavis på 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/timme) till 0,15 mikrogram/kg/min (9 mikrogram/kg/timme). Infusionshastigheten ska titreras uppåt genom ökning med 0,025 mikrogram/kg/min (1,5 mikrogram/kg/timme) för att uppnå önskad grad av smärtlindring. Minst 5 minuter ska gå mellan varje dosökning. Patienten ska övervakas noga, omvärderas regelbundet och infusionshastigheten av Remifentanil Actavis ska justeras därefter. Om en infusionshastighet på 0,2 mikrogram/kg/min (12 mikrogram/kg/timme) är uppnådd och önskad grad av sedering ej åstadkommits, rekommenderas att behandling med lämpligt sedativum påbörjas (se nedan). Dosen av sedativum ska titreras för att uppnå önskad grad av sedering. Om tillägg av smärtlindring krävs kan infusionshastigheten för Remifentanil Actavis ökas med 0,025 mikrogram/kg/min (1,5 mikrogram/kg/timme). Nedanstående tabell sammanfattar initial infusionshastighet och typiska infusionshastigheter som krävs för smärtlindring hos enskilda patienter: Riktlinjer för dosering vid användning av Remifentanil Actavis i intensivvård KONTINUERLIG INFUSION mikrogram/kg/min (mikrogram/kg/tim) Starthastighet Intervall 0,1 (6) till 0,15 (9) 0,006 (0,36) till 0,74 (44,4)

9 Bolusdoser av Remifentanil Actavis rekommenderas inte i samband med intensivvård. Remifentanil Actavis minskar dosbehovet av andra samtidigt givna sedativa. Se nedanstående tabell för typisk initialdosering för eventuellt samtidigt givna sedativa. Rekommenderad initialdosering av sedativum, vid behov: Sedativum Bolusdos (mg/kg) Infusion (mg/kg/timme) propofol midazolam Upp till 0,5 Upp till 0,03 0,5 0,03 För att möjliggöra separat titrering av respektive läkemedel ska de sedativa läkemedlen administreras separat. Tilläggsanalgesi för ventilerade patienter i samband med behandlingsåtgärder som kan framkalla smärta: En ökning av infusionshastigheten av Remifentanil Actavis kan vara nödvändig för att ge ökad smärtlindring till ventilerade patienter i samband med smärtstimulerande behandlingsåtgärder som endotrakeal sugning, såromläggning och fysioterapi. Det rekommenderas att en infusionshastighet av Remifentanil Actavis på minst 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/timme) ska bibehållas under minst 5 minuter före starten av sådan åtgärd. Ytterligare dosjusteringar kan göras varannan till var femte minut genom höjning med 25 % 50 %. Denna dosökning kan göras i förväg eller vid behov av ökad smärtlindring. En genomsnittlig infusionshastighet på 0,25 mikrogram/kg/min (15 mikrogram/kg/timme) till maximalt 0,75 mikrogram/kg/min (44,4 mikrogram/kg/timme) har administrerats för erhållande av ökad smärtlindring i samband med ovanstående procedurer. Övergång till alternativ smärtlindring före utsättande av Remifentanil Actavis: På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kommer ingen opioidaktivitet att kvarstå 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel, oavsett infusionstid. Möjligheten till toleransutveckling och hyperalgesi bör övervägas efter administrering av remifentanil. För att förhindra hyperalgesi och associerade hemodynamiska förändringar ska därför patienter ges alternativa smärtstillande och lugnande medel före utsättande av remifentanil. Dessa medel ska ges tillräckligt tidigt för att hinna uppnå önskad terapeutisk effekt. Därför rekommenderas att val av läkemedel, dos och tidpunkt för administrering planeras innan behandlingen med remifentanil sätts ut. Utbudet av alternativ smärtlindring inkluderar långverkande orala, intravenösa eller lokala analgetika som kontrolleras av sjuksköterskan eller patienten. Dessa metoder bör alltid väljas efter patientens individuella behov. Det finns risk för toleransutveckling vid längre tids användning av µ-opioidagonister. Riktlinjer för utsättande av Remifentanil Actavis i samband med extubering: För att säkerställa ett smidigt utsättande av remifentanilbehandlingen rekommenderas att infusionshastigheten av Remifentanil Actavis stegvis minskas till 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/timme) under upp till en timme före extubering. Efter extubering ska infusionshastigheten minskas med 25 % med minst 10 minuters intervall tills infusionen är avslutad. Under tiden då andningsunderstödet avvecklas ska remifentanilinfusionen ej ökas utan endast trappas ned, med tillägg av alternativa analgetika vid behov. Vid avslutad behandling ska infartskanylen genomspolas eller avlägsnas för att undvika oavsiktlig administrering av Remifentanil Actavis. När andra opioider administreras som en del i en behandling för att överföra patienten till alternativ smärtlindring måste patienten övervakas noggrant. Nyttan av adekvat smärtlindring måste alltid vägas mot den potentiella risken för andningsdepression förenad med dessa läkemedel.

10 Följande tabeller 1 5 visar riktlinjer för infusionshastigheter för Remifentanil Actavis avseende manuellt kontrollerad infusion: Tabell 1. Infusionshastigheter (ml/kg/timme) för Remifentanil Actavis Tillförselhastighet (mikrogram/kg/min) Infusionshastighet (ml/kg/timme) för lösning med följande koncentrationer: 20 mikrogram/ ml 1 mg/50 ml 25 mikrogram/ ml 1 mg/40 ml 50 mikrogram/ ml 1 mg/20 ml 250 mikrogram/ ml 10 mg/40 ml 0,0125 0,038 0,03 0,015 Rekommenderas ej. 0,025 0,075 0,06 0,03 Rekommenderas ej. 0,05 0,15 0,12 0,06 0,012 0,075 0,23 0,18 0,09 0,018 0,1 0,3 0,24 0,12 0,024 0,15 0,45 0,36 0,18 0,036 0,2 0,6 0,48 0,24 0,048 0,25 0,75 0,6 0,3 0,06 0,5 1,5 1,2 0,6 0,12 0,75 2,25 1,8 0,9 0,18 1,0 3,0 2,4 1,2 0,24 1,25 3,75 3,0 1,5 0,3 1,5 4,5 3,6 1,8 0,36 1,75 5,25 4,2 2,1 0,42 2,0 6,0 4,8 2,4 0,48 Tabell 2. Infusionshastigheter (ml/timme) för Remifentanil Actavis 20 mikrogram/ml lösning Infusionshastighet Patientvikt (kg) (mikrogram/kg/min) ,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5 0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0 0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 Tabell 3. Infusionshastigheter (ml/timme) för Remifentanil Actavis 25 mikrogram/ml lösning Infusionshastighet Patientvikt (kg) (mikrogram/kg/min) ,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0

11 Tabell 4. Infusionshastigheter (ml/timme) för Remifentanil Actavis 50 mikrogram/ml lösning Infusionshastighet Patientvikt (kg) (mikrogram/kg/min) ,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0 0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0 0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0 1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0 1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0 1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0 1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0 2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0 Tabell 5. Infusionshastigheter (ml/timme) för Remifentanil Actavis 250 mikrogram/ml lösning Infusionshastighet Patientvikt (kg) (mikrogram/kg/min) ,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40 0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60 0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80 0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00 0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00 0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00 1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00 1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00 1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00 1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00 2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00 Följande tabell visar beräknade blodkoncentrationer av remifentanil på basis av TCI för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter vid steady state: Tabell 6. Blodkoncentrationer av remifentanil (nanogram/ml) som beräknats enligt Mintos (1997) farmakokinetiska modell för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter (mikrogram/kg/min) vid steady state, hos en 40-årig man som väger 70 kg och är 170 cm lång. Remifentanil Actavis Infusionshastighet (mikrogram/kg/min) Remifentanil blodkoncentration (nanogram/ml) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5

12 Användning vid intensivvård pediatrisk population Användning av remifentanil rekommenderas ej vid intensivvård av barn eftersom data saknas för denna patientgrupp. Användning vid intensivvård patienter med nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering av de ovan rekommenderade doserna behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Detta gäller även vid njurtransplantation. Det bör dock beaktas att clearance för karboxylsyrametaboliten är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Speciella patientgrupper Äldre (> 65 år) Allmänanestesi Försiktighet ska iakttas vid administrering av remifentanil till denna patientgrupp. Den initiala startdosen av Remifentanil Actavis som ges till patienter över 65 år ska minskas till hälften av den rekommenderade dosen för vuxna och ska sedan titreras efter patientens individuella behov, eftersom en ökad känslighet för de farmakodynamiska effekterna av remifentanil har visats i denna patientgrupp. Denna dosjustering gäller alla faser av anestesin, inklusive induktion, underhåll och omedelbar postoperativ smärtlindring. Vid administrering med hjälp av TCI hos äldre patienter bör den initiala målkoncentrationen vara 1,5 till 4 nanogram/ml med efterföljande titrering till avsedd effekt. Detta på grund av den ökade känsligheten för Remifentanil Actavis hos äldre patienter. Anestesi vid hjärtkirurgi Initial dosreduktion är ej nödvändig. Användning vid intensivvård Initial dosreduktion är ej nödvändig. Neurokirurgi Begränsade kliniska data tyder på att inga särskilda dosrekommendationer behövs för patienter som genomgår neurokirurgiska ingrepp. ASA III/IV patienter Allmänanestesi Eftersom de ogynnsamma hemodynamiska effekterna av potenta opioider kan förväntas vara mer uttalade och frekventa hos patienter med ASA III/IV, ska försiktighet iakttas vid administrering av remifentanil till denna patientgrupp. Således rekommenderas en reduktion av den inledande dosen och efterföljande titrering till avsedd effekt. Tillräckliga data saknas för dosrekommendationer till barn. Vid administrering med hjälp av TCI ska en målkoncentration på 1,5 till 4 ng/ml användas hos patienter med ASA III/IV och med efterföljande titrering till avsedd effekt. Anestesi vid hjärtkirurgi Initial dosreduktion behövs ej.

13 Överviktiga patienter Vid manuellt kontrollerad infusion till obesa patienter rekommenderas att dosen av Remifentanil Actavis reduceras och baseras på idealvikten, eftersom clearance och distributionsvolymen av remifentanil är bättre korrelerad till idealvikten än den verkliga vikten. Vid beräkning av Lean Body Mass (LBM) enligt Mintomodellen blir LBM sannolikt för lågt beräknad hos kvinnor med Body Mass Index (BMI) större än 35 kg/m 2 och hos män med BMI större än 40 kg/m 2. Vid administrering med hjälp av TCI ska remifentanil titreras noggrant efter patientens individuella behov för att undvika underdosering till dessa patienter. Nedsatt njurfunktion Dosjustering behövs ej till patienter med nedsatt njurfunktion, ej heller vid intensivvård, enligt resultat från hittills utförda studier. Clearance för karboxylsyrametaboliten är emellertid reducerad hos dessa patienter. Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering av den initiala dosen, i förhållande till doserna som ges till friska vuxna, behövs eftersom remifentanils farmakokinetiska profil är oförändrad i denna patientgrupp. Emellertid kan patienter med gravt nedsatt leverfunktion vara något känsligare för remifentanils andningsdepressiva effekter (se avsnitt 4.4). Dessa patienter ska övervakas noggrant och remifentanildosen ska titreras individuellt efter behov. 4.3 Kontraindikationer Eftersom Remifentanil Actavis innehåller glycin är epidural och intratekal användning kontraindicerat (se avsnitt 5.3). Remifentanil Actavis är kontraindicerat vid överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet, andra fentanylanaloger eller något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Remifentanil Actavis är kontraindicerat som enda anestesimedel vid induktion av anestesi. 4.4 Varningar och försiktighet Remifentanil ska administreras endast under förutsättning att fullständig utrustning för övervakning och assistans av hjärt-lungfunktion finns tillgänglig. Personalen ska ha särskild utbildning för användning av anestesiläkemedel och för hur förväntade biverkningar av potenta opioder känns igen och behandlas, inklusive hjärt-lungräddning. I utbildningen måste också ingå hur fria luftvägar och assisterad andning upprättas och upprätthålls. Eftersom intensivvårdspatienter med mekaniskt assisterad andning inte har studerats under längre tid än högst tre dagar finns inga belägg för säkerhet och effekt för längre behandlingsperioder. Remifentanil Actavis ska därför inte användas längre än så vid intensivvård av patienter med mekanisk assisterad andning. Snabbt avklingande effekt/insättande av alternativ smärtlindring På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kommer patienterna att snabbt vakna upp från narkosen och ingen opioidaktivitet kommer att kvarstå 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel av remifentanil. Eftersom remifentanil är en μ-opioidagonist måste man då det administreras beakta risken för toleransutveckling och hyperalgesi. Patienter ska behandlas med alternativa smärtstillande och lugnande medel i tillräckligt god tid före utsättande av Remifentanil Actavis för att dessa medel ska uppnå terapeutisk effekt och för att förhindra hyperalgesi och samtidiga hemodynamiska förändringar. För patienter som genomgår kirurgiska ingrepp där postoperativ smärta kan förväntas ska smärtstillande medel administreras innan remifentanil sätts ut. Tillräckligt med tid ska ges för att

14 dessa långtidsverkande medel ska uppnå terapeutisk effekt. Val av smärtlindrande medel ska anpassas efter det kirurgiska ingrepp patienten genomgår samt graden av postoperativ vård. När andra opioider administreras som en del i en behandling för att överföra patienten till alternativ smärtlindring, måste nyttan av adekvat postoperativ smärtlindring alltid vägas mot den potentiella risken för andningsdepression förenad med dessa läkemedel. Oavsiktlig tillförsel En tillräcklig mängd remifentanil kan finnas kvar i infusionssystemets dödvolym och/eller i infartskanylen för att åstadkomma andningsdepression, apné och/eller muskelrigiditet om slangen genomspolas med injektionsvätska eller andra medel. Detta kan undvikas genom att tillföra Remifentanil Actavis via en IV slang avsedd för snabbt flöde eller via en separat IV-slang, som tas bort vid avslutad tillförsel. Utsättande av behandling Symtom efter utsättande av remifentanil, inklusive takykardi, hypertension och agitation, har rapporterats i ett fåtal fall vid snabbt avbrytande, framförallt efter långvarig administrering av remifentanil i mer än tre dagar. I de rapporterade fallen har återinsättning och gradvis minskning av infusionen varit fördelaktig. Remifentanil Actavis rekommenderas inte för användning i mer än tre dagar vid intensivvård av patienter med mekanisk assisterad andning. Muskelrigiditet preventiva åtgärder och behandling Vid rekommenderade doser av kan muskelrigiditet inträffa. I likhet med andra opioider är incidensen av muskelrigiditet relaterad till dosen och administreringshastigheten. Bolusinjektioner ska därför ges långsamt under minst 30 sekunder. Vid muskelrigiditet inducerat av remifentanil ska lämpliga stödjande åtgärder vidtas med hänsyn till patientens kliniska tillstånd. Uttalad muskelrigiditet som inträffar under inledning av anestesi ska behandlas med neuromuskulärt blockerande medel och/eller tillägg av hypnotika. Om muskelrigiditet inträffar under användning av remifentanil som analgetikum, ska tillförseln avbrytas eller infusionshastigheten reduceras. Muskelrigiditeten upphör inom några minuter efter att remifentanilinfusionen avbrutits. Alternativt kan en opioidantagonist ges, som emellertid även kan upphäva eller försvaga remifentanils smärtlindrande effekt. Andningsdepression - preventiva åtgärder och behandling Djup analgesi medför, som med alla potenta opioider, påtaglig andningsdepression. Remifentanil ska därför endast användas där resurser för övervakning och behandling av andningsdepression finns tillgängliga. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt lungfunktion och gravt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter kan vara något känsligare för remifentanils andningsdepressiva effekter och ska noga övervakas och dosen av remifentanil titreras efter den enskilde patientens behov. Vid andningsdepression ska lämpliga åtgärder vidtas bland annat genom att minska infusionshastigheten med 50 % eller tillfälligt avbryta infusionen. Till skillnad från andra fentanylanaloger har remifentanil inte visats orsaka återkommande andningsdepressioner, ej heller efter långvarig administrering. Då störande faktorer (t ex oavsiktlig tillförsel av bolusdoser (se avsnitt nedan) och samtidig administrering av långtidsverkande opioider) föreligger har emellertid andningsdepression rapporterats inträffa upp till 50 minuter efter att infusionen har avbrutits. Eftersom många faktorer kan påverka postoperativ återhämtning är det viktigt att patienten har uppnått full medvetandegrad och adekvat spontanandning en tid innan patienten lämnar uppvakningsavdelningen. Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel Samtidig användning av Remifentanil Actavis och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Remifentanil Actavis samtidigt

15 med sedativa läkemedel ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt 4.5). Kardiovaskulära effekter Risken för kardiovaskulär påverkan i form av hypotension och bradykardi, som i sällsynta fall lett till asystoli/hjärtstillestånd (se avsnitt 4.5 och 4.8) kan minskas genom att sänka infusionshastigheten av remifentanil eller minska doseringen av övriga anestesimedel eller genom att tillföra injektionsvätska, blodtryckshöjande medel eller antikolinergika. Försvagade, hypovolemiska och äldre patienter kan vara mer känsliga för kardiovaskulär påverkan av remifentanil. Nyfödda/småbarn Det finns begränsade data tillgängliga av användning till nyfödda/spädbarn under 1 år (se avsnitt och 5.1). Beroende I likhet med övriga opioider kan remifentanil framkalla beroende. Hjälpämnen Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Remifentanil metaboliseras inte av plasmakolinesteras. Således förväntas inga interaktioner med andra läkemedel som metaboliseras via detta enzym. I likhet med andra opioider minskar remifentanil behovet av inhalerade eller intravenösa anestesimedel och bensodiazepiner, oavsett om det administreras manuellt eller med hjälp av TCI, (se avsnitt 4.2). Samtidig tillförsel av läkemedel som påverkar CNS kan, om doserna inte reduceras, medföra en ökad incidens av biverkningar av dessa läkemedel. Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS-depressiva effekten. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt 4.4). Erfarenheterna avseende interaktioner med andra opioider i samband med anestesi är mycket begränsade. Den kardiovaskulära effekten av remifentanil (hypotension och bradykardi) kan förstärkas hos patienter som samtidigt behandlas med kardiodepressiva läkemedel, såsom betablockerare och kalciumantagonister (se även avsnitt 4.4 och 4.8). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Teratogena effekter har inte observerats i råttor eller kaniner. Den eventuella risken för människor är inte känd. Remifentanil Actavis ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger risken för fostret. Säkerhetsprofilen för Remifentanil Actavis under värkarbete och förlossning har inte påvisats. Tillräckliga data saknas för att rekommendera användning av remifentanil vid förlossning och

16 kejsarsnitt. Det är klarlagt att remifentanil passerar över placenta och att fentanylanaloger kan orsaka andningsdepression hos barnet. Amning Det är inte klarlagt om remifentanil utsöndras i modersmjölk. Eftersom fentanylanaloger utsöndras i modersmjölk och remifentanilbesläktad substans påträffats i mjölk hos lakterande råttor som erhållit remifentanil, bör försiktighet iakttas och ammande mödrar rådas till att göra ett 24 timmar långt amningsuppehåll efter administrering av remifentanil. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Remifentanil Actavis har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om tidig utskrivning planeras efter administrering av remifentanil tillsammans med anestesimedel ska patienten uppmanas att inte köra bil eller handha maskinell utrustning. Patienten bör ha sällskap hem efter utskrivning och även avrådas från att använda alkohol. 4.8 Biverkningar De vanligaste biverkningarna av remifentanil är sådana som direkt kan härledas till farmakologin hos -opioidagonister. Följande konvention används för att klassificera biverkningarnas frekvens: mycket vanliga 1/10 vanliga 1/100, <1/10 mindre vanliga 1/1 000, <1/100 sällsynta 1/10 000, <1/1 000) mycket sällsynta (<1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Incidensen anges nedan för varje kroppssystem: Immunsystemet Sällsynt: Psykiska störningar Ingen känd frekvens: Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanlig: Sällsynt: Hjärtat Vanlig: Sällsynt: Blodkärl Mycket vanlig: Vanlig: Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi hos patienter som erhållit remifentanil tillsammans med ett eller flera anestesimedel. beroende muskelrigiditet sedering (under återhämtning efter generell anestesi) bradykardi asystoli/hjärtstillestånd med föregående bradykardi hos patienter som behandlats med remifentanil i kombination med andra anestestesimedel. hypotension postoperativ hypertension

17 Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanliga: Mindre vanlig: Ingen känd frekvens: Magtarmkanalen Mycket vanliga: Mindre vanlig: Hud och subkutan vävnad Vanlig: akut andningsdepression, apné hypoxi hosta illamående, kräkning förstoppning klåda Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanlig: postoperativa skakningar Mindre vanlig: postoperativ smärta 4.9 Överdosering Liksom med alla potenta opioidanalgetika förstärker en överdos av Remifentanil Actavis de farmakologiskt förväntade effekterna av remifentanil. På grund av remifentanils mycket korta effektduration är eventuella skadliga effekter vid överdosering begränsade till tidpunkten omedelbart efter administreringen. Patienter återhämtar sig snabbt efter att tillförseln avbrutits och normalisering sker inom 10 minuter. I händelse av överdosering eller misstänkt sådan, ska följande åtgärder vidtas: avbryt tillförseln av Remifentanil Actavis, upprätthåll fri luftväg, inled assisterad eller reglerad ventilation med syrgas och upprätthåll adekvat kardiovaskulär funktion. Om andningsdepressionen är förenad med muskelrigiditet, kan en neuromuskulär blockerare behöva ges för att underlätta den assisterade eller reglerade andningen. Injektionsvätska och blodtryckshöjande medel kan behöva ges för behandling av hypotension. Andra understödjande åtgärder kan också bli aktuella att vidta. En intravenös opioidantagonist, t ex naloxon, kan ges som specifik antidot utöver andningsstöd för att häva allvarlig andningsdepression. Andningsdepressionens duration efter en överdos av Remifentanil Actavis överskrider sannolikt inte effektdurationen av opioidantagonisten. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Opioidanestetika, ATC-kod: N01AH06 Remifentanil är en selektiv -opioidagonist med snabbt tillslag och mycket kort effektduration. Den -opioida effekten av remifentanil motverkas av antagonister till narkotiska medel såsom naloxon. Histaminbestämningar hos patienter och friska försökspersoner har inte visat några förhöjda histaminnivåer efter bolusdoser av remifentanil upp till 30 mikrogram/kg. Nyfödda/spädbarn (<1 år): I en randomiserad (förhållandet 2:1, remifentanil:halotan), öppen, parallell, multicenterstudie på 60 spädbarn och nyfödda 8 veckor (medelålder 5,5 veckor) med ASA fysisk status I-II som genomgick pyloromyotomi, jämfördes effekten och säkerheten av remifentanil (givet som 0,4µg/kg/min i initial kontinuerlig infusion samt kompletterande doser eller ändring av infusionshastigheten efter behov) med halotan (givet som 0,4 % med ökning efter behov). Underhåll av anestesi erhölls genom tilläggsadministrering av 70 % dikväveoxid (N 2 O) samt

18 30 % syrgas. Uppvakningstiderna var bättre i remifentanilgrupperna relativt till halotangrupperna (inte signifikant). Total Intravenös anestesi (TIVA) - barn i åldrarna 6 månader till 16 år- TIVA med remifentanil i pediatrisk kirurgi jämfördes med inhalationsanestesi i tre randomiserade, öppna studier. Resultaten är summerade i nedanstående tabell. Kirurgiskt ingrepp Nedre buk/urologisk kirurgi Ålder (år), (N) 0,5-16 (120) Studieförhållanden (underhåll) TIVA: propofol (5-10 mg/kg/tim) + remifentanil (0,125-1,0 μg/kg/min) Extubering (min) (medeltal (SD)) 11,8 (4,2) Inhalationsanestesi: sevofluran (1,0-1,5 MAC) och remifentanil (0,125-1,0 μg/kg/min) 15,0 (5,6) (p<0,05) ÖNH-kirurgi 4-11 (50) TIVA: propofol (3 mg/kg/tim) + remifentanil (0,5 μg/kg/min) Inhalationsanestesi: desfluran (1,3 MAC) och N 2 O-blandning 11 (3,7) 9,4 (2,9) Inte signifikant Allmän- eller ÖNHkirurgi 2-12 (153) TIVA: remifentanil (0,2-0,5 μg/kg/min) + propofol ( μg/kg/min) Inhalationsanestesi: sevofluran (1-1,5 MAC) + N 2 O-blandning Jämförbara extuberingstider (baserat på begränsade data) I studien på nedre buk/urologisk kirurgi vilken jämförde remifentanil/propofol med remifentanil/sevofluran, förekom hypotension signifikant oftare med remifentanil/sevofluran och bradykardi signifikant oftare med remifentanil/propofol. I studien på ÖNH-kirurgi vilken jämförde remifentanil/propofol med desfluran/dikväveoxid, sågs en signifikant högre hjärtfrekvens hos försökspersoner som fick desfluran/dikväveoxid jämfört med remifentanil/propofol samt med utgångsvärden. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter administrering av rekommenderade doser remifentanil är den effektiva halveringstiden 3 10 minuter. Genomsnittlig clearance av remifentanil hos unga friska vuxna är 40 ml/min/kg, den centrala distributionsvolymen är 100 ml/kg och distributionsvolymen vid steady state är 350 ml/kg. Inom rekommenderat doseringsintervall är blodkoncentrationen av remifentanil linjärt proportionell mot dosen. För varje ökning av infusionshastigheten med 0,1 mikrogram/kg/min, ökar blodkoncentrationen av remifentanil med 2,5 nanogram/ml. Plasmaproteinbindningen av remifentanil är ungefär 70 %. Metabolism Remifentanil är en så kallad esterasmetaboliserad opioid, som metaboliseras av icke-specifika blodoch vävnadsesteraser. Remifentanil metaboliseras till en väsentligen inaktiv karboxylsyrametabolit (aktivitet 1/4600-del i jämförelse med remifentanil).