Läkemedlets namn. estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion. estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%)

Transkript

1 Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsform, styrkor, administreringssätt av läkemedlet samt innehavare av godkännande för försäljning i medlemsstaterna 1

2 Läkemedel innehållande 0,01 viktprocent estradiol för lokalt bruk Medlemsstat EU/EEA Innehavare av godkännande för försäljning INN Läkemedlets namn Styrkor Läkemedelsform Administreringssätt Österrike Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Vaginalemulsion Kutan användning, Vaginal användning Österrike Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Kräm Kutan användning, Vaginal användning Bulgarien Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Kräm Kutan användning, Vaginal användning Tjeckien Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Kräm Kutan användning, Vaginal användning Estland Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Kräm Kutan användning, Vaginal användning 2

3 Medlemsstat EU/EEA Innehavare av godkännande för försäljning INN Läkemedlets namn Styrkor Läkemedelsform Administreringssätt Tyskland Ungern Lettland Litauen Slovakien Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Kräm Lokalt bruk estradiol Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Kräm Kutan användning, gél Vaginal användning estradiol Linoladiol N 0,1 10mg/100g Vaginalkräm Vaginal användning, mg/g vaginal cream (0.01%) lokalt bruk estradiol Linoladiol N 10mg/100g Kräm Kutan användning, (0.01%) Vaginal användning estradiol Linoladiol N 10mg/100g Kräm Kutan användning (0.01%) 3

4 Läkemedel innehållande 0,005 viktprocent estradiol/0,4 viktprocent prednisolon för lokalt bruk Medlemsstat EU/EEA Innehavare av godkännande för försäljning INN Läkemedlets namn Styrkor Läkemedelsform Administreringssätt Estland Tyskland Lettland Litauen Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol prednisolon estradiol prednisolon estradiol prednisolon estradiol prednisolon Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Kräm Kräm Kräm Kräm Kutan användning Lokalt bruk Kutan användning Kutan användning 4

5 Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännanden för försäljning 5

6 Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel för lokalt bruk med hög koncentration av estradiol I maj 2012 begärde Tyskland (BfArM) utvärdering av det totala nytta-riskförhållandet för läkemedel för lokalt bruk med hög koncentration av estradiol (E2) för behandling av vaginal atrofi (intravaginalt och på huden på vulva och vagina). Tyskland uttryckte oro för att dessa produkter innehållande estradiol som är indicerade endast för lokalt bruk ger en hög blodkoncentration vid applicering, vilket observeras endast med läkemedel som är godkända för systemiskt bruk. Två grupper av produkter, representerade av Linoladiol N (kräm, 0,01 viktprocent estradiol) och Linoladiol HN (kräm, 0,005 viktprocent estradiol och 0,4 viktprocent prednisolon) bedömdes vid detta förfarande. Linoladiol N och Linoladiol HN har godkänts via nationella förfaranden i olika medlemsstater. Läkemedel innehållande 0,01 viktprocent estradiol för lokalt bruk (Linoladiol N) CHMP tog hänsyn till alla tillgängliga data om farmakokinetik (PK), dosfinnande, effekt och säkerhet, inklusive endometriell säkerhet, för läkemedel för intravaginal administrering och/eller administrering på huden på vulva som innehåller estradiol, liksom till de välkända riskerna med systemisk hormonell substitutionsbehandling (HRT) i den godkända behandlingsindikationen. De huvudstudier som stödjer intravaginal applicering är studierna SCO 5109 and SCO Studie SCO 5109, en explorativ, enperiods singelcenterstudie av estradiol gjordes för att fastställa biotillgängligheten av estradiol från Linoladiol N hos 16 friska postmenopausala kvinnor mellan 45 och 70 års ålder. Studiens primära syfte var att uppskatta estradiolexponeringens omfattning efter applicering av testformuleringen Linoladiol N. Primära variabler var AUC δ0-36 och C δmax för estradiol, vilket innebar att exponeringens omfattning uppskattades som arean under estradiolkoncentrationskurvan och den maximala plasmakoncentrationen av estradiol, justerade för utgångsvärden. Medelvärdet för AUC 0-36 (1285,2 pg/ml h) och C max (103,5 pg/ml) visar systemisk exponering för estradiol från den intravaginala krämen. Serumkoncentrationerna av estradiol bestämdes med följande huvudsakliga resultat: AUC δ ,8 pg/ml h, justerat för utgångsvärdet, C δmax 92,2 pg/ml, justerat för utgångsvärdet. Det justerade medelvärdet för C δmax (92,2 pg/ml) uppgick till 89 procent av totala C max. Den maximala koncentrationen av estradiol nåddes sex timmar efter applicering (median). Trettiosex timmar efter applicering hade estradiolkoncentrationerna återgått till utgångskoncentrationen hos de flesta av studiedeltagarna. Medelvärdet för utgångskoncentrationen av estradiol i serum var 11,3 pg/ml. Medelvärdet för koncentrationen av estradiol i serum vid 36 timmar, den sista tidpunkt då blodprover togs, var 10,7 pg/ml. I studie SCO 5174, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie efter godkännandet för försäljning, undersöktes effekt och säkerhet av Linoladiol N vid behandling av 48 postmenopausala kvinnor med vaginal atrofi. Den primära testparametern var vaginalt mognadsindex (VMI). Sekundära testparametrar var bland annat vaginalt ph och symtom på vaginal atrofi. När det gällde VMI var Linoladiol N statistiskt signifikant överlägset placebo (medel-vmi för Linoladiol N-gruppen: 24,47 procent vid baslinjen och 64,23 procent dag 31, medelvärde för placebogruppen: 32,01 procent vid baslinjen och 37,17 procent dag 31). 6

7 I denna studie var medelvärdet för utgångskoncentrationen av estradiol i serum respektive medelvärdet på dag 31 (dvs. cirka 36 timmar efter administrering av studieläkemedlet på dag 29) 6,4 pg/ml respektive 15,1 pg/ml i Linoladiol N-gruppen och 4,4 pg/ml respektive 6,2 pg/ml i placebogruppen. Inga studier lämnades in av kutan användning av Linoladiol N i det yttre genitala området. CHMP noterade att farmakokinetiska data visar att estradiol absorberas efter vaginal applicering av Linoladiol N. Systemiska effekter kan förväntas eftersom estradiolnivåerna ökar över postmenopausala nivåer, som ligger i intervallet pg/ml ( 1 ). De systemiska nivåerna av estradiol i dessa båda studier gav anledning till betänkligheter. Baserat på studien SCO 5109 dras slutsatsen att de estradiolkoncentrationer i serum som observeras vid applicering två gånger per vecka motsvarar dem som erhålls med systemisk hormonell substitutionsbehandling (HRT). I studien SCO 5174 observerades det dessutom att estradiolkoncentrationerna i serum inte hade återgått till utgångsnivåerna cirka 36 timmar efter administrering av Linoladiol N. Jämförelser gjordes med farmakokinetiska data för andra lokalt applicerade läkemedel. CHMP noterade att den rekommenderade underhållsdosen av Linoladiol N är cirka 8 gånger högre än underhållsdosen av estradiol 25 mikrogram vaginaltabletter och vaginalring med estradiol och 20 gånger högre än underhållsdosen av estradiol 10 mikrogram vaginaltabletter. CHMP var ense med innehavaren av godkännandet för försäljning om att inte bara dos utan även absorption och systemiska koncentrationer av lokalt administrerat estradiol är av intresse. En historisk analys gjordes av farmakokinetiska data för estradiol efter vaginal applicering från flera publicerade studier. Av de tre jämförelseprodukterna (vaginaltabletter 10 och 25 mikrogram samt vaginalring) är vaginaltabletten med 25 mikrogram förknippad med den högsta systemiska exponeringen av estradiol och jämfördes med Linoladiol N. Efter en enda dos vaginaltabletter med 25 mikrogram estradiol var C max utan korrigering för utgångsvärdet 206 pmol/l, medan C medel utan korrigering för utgångsvärdet under de första 24 timmarna var 86 pmol/l, baserat på studierna av Notelovitz (2002) och av Nilsson och Heimer (1992). Motsvarande värden efter en enda dos Linoladiol N var ett C max -värde utan korrigering för utgångsvärdet på 393 pmol/l och ett C medel -värde utan korrigering för utgångsvärdet under de första 24 timmarna på 178 pmol/l (Lauritzen, 1992, Göres, 1995 samt Mazur, 2003). C max och C medel korrigerade för utgångsvärdena under 24-timmarsintervallet efter läkemedelsadministrering var 175 pmol/l respektive 55 pmol/l för vaginala estradioltabletter på 25 mikrogram och 331 pmol/l respektive 120 pmol/l för Linoladiol N. Trots begränsningarna med historiska jämförelser med andra lokalt applicerade läkemedel kan slutsatsen dras att exponering för estradiol efter administrering av Linoladiol N är väsentligt högre än efter administrering av andra läkemedel med lägre estradioldoser för lokal intravaginal behandling. Veckoexponeringen är högre med Linoladiol N än med andra produkter, och detta ger anledning till säkerhetsbetänkligheter, särskilt med tanke på potentialen för långvarig systemisk exponering i daglig klinisk praxis. Farmakokinetiken vid doseringsregimen för Linoladiol N administrerat på huden i vulva undersöktes inte, och därför ansåg CHMP att indikationen bör begränsas till endast vaginal behandling (och inte på huden på vulva) efter att behandling med läkemedel med lägre östrogendos har misslyckats, och att behandlingslängden bör begränsas till fyra veckor. Tydlig information ska ges i doseringsavsnittet. (1) Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7

8 CHMP noterade att tillgängliga data om Linoladiols säkerhet är begränsade och att ingen prospektiv utvärdering av säkerheten, inklusive den endometriella säkerheten, fanns tillgänglig. När det gäller farmakovigilansdata har sammanlagt 11 fall rapporterats, inräknat både spontana rapporter och litteraturfall. Det går dock inte att dra några slutsatser om den endometriella säkerheten utifrån data efter godkännande för försäljning på grund av det låga totala antalet rapporterade fall för Linoladiol N och oklarheter när det gäller de fall av endometriella händelser som rapporterats. Utöver säkerhetsbetänkligheter när det gäller endometriella risker är kända biverkningar av östrogeninnehållande systemiska läkemedel som används för HRT bröstcancer, ovarialcancer, venös tromboembolism och ischemisk stroke. Med tanke på de potentiella risker som är förknippade med HRTbehandling ansåg CHMP därför att information om övervakning och lämpliga varningar om t.ex. endometriell hyperplasi och endometriecancer, bröst- och ovarialcancer bör återspeglas i lämpligt avsnitt i produktinformationen. Dessutom innebär de kliniska data som finns tillgängliga i dagsläget att det är motiverat med en begränsning till fyra veckors användning. Eftersom inga specifika säkerhetsrapporter hittills har inkommit och på grund av den erkänt låga känsligheten hos spontanrapportering kan dock endast de välkända riskerna med systemisk HRT förväntas. Begränsning av indikationen till endast intravaginal användning (och inte på huden på vulva) efter att en behandling med en lägre dos östrogen har misslyckats, samt begränsning av behandlingslängden, återspeglar bättre tillgängliga forskningsdata och kliniska data samt den aktuella kliniska kunskapen om användning av lokalt administrerade estradiolinnehållande läkemedel och Linoladiol N. Läkemedel innehållande 0,005 viktprocent estradiol/0,4 viktprocent prednisolon för lokalt bruk (Linoladiol HN) CHMP tog hänsyn även till tillgängliga data för Linoladiol HN, som var begränsade huvudsakligen till data efter godkännandet för försäljning. Inga kliniska studier som undersöker PK/absorption av estradiol, dosfinnande och effekt av HN vid behandlingsindikationerna har lämnats in. Linoladiol HN innehåller både estradiol och prednisolon, och en antiinflammatorisk effekt av prednisolon på inflammerad hud kan förväntas. På grund av innehållet av kortikosteroiden prednisolon rekommenderas användning av Linoladiol HN vidare endast för korttidsbehandling (upp till fyra veckor). CHMP ansåg att Linoladiol HN även fortsättningsvis kan användas som inledande extern korttidsbehandling vid akut, lindrig, inflammerad, brännande och kliande hudsjukdom i det yttre genitala området hos kvinnor, för vilken svagt verkande kortikosteroider och lågdosestradiol är indicerad. Dessutom bör en tydlig hänvisning läggas till om den patientpopulationen för vilken behandlingen är avsedd (postmenopausala kvinnor). Dessutom ansåg CHMP att den maximala behandlingslängden även fortsättningsvis skulle vara fyra veckor och att tydlig information om att behandling inte rekommenderas längre än fyra veckor bör ingå i doseringsavsnittet. När det gäller användning av Linoladiol HN för behandling av lichen sclerosus genitalis noterade CHMP att estradiol inte är ett behandlingsalternativ för den sjukdomen enligt aktuell klinisk kunskap. CHMP rekommenderade därför att denna indikation stryks från produktinformationen. Även om Linoladiol HN innehåller en lägre (hälften så hög) koncentration av östrogen än Linoladiol N ansåg CHMP vidare att produktinformationen fortfarande bör innehålla adekvata varningar avseende hormonell substitutionsterapi. Klinisk övervakning förväntas och försiktighet bör iakttas t.ex. för patienter med anamnes på maligna östrogenberoende tumörer eller livmodertumörer. Vaksamhet krävs för eventuella systemiska biverkningar och hudatrofi. Långvarig användning rekommenderas inte, och hudirritation, överkänslighet och stänkblödningar ingick bland de oönskade effekterna. Även klargörande av karaktären av den aktiva substansen, estradiol, som det mest potenta östrogenet och 8

9 den potentiella effekten på hud och genetisk information återspeglas i produktinformationen, i linje med aktuella forskningsrön. Totalt nytta-riskförhållande CHMP drog slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller 0,01 viktprocent estradiol för extern korttidsbehandling av vaginal atrofi hos postmenopausala patienter när minst en lokal östrogenbehandling har misslyckats fortfarande är positivt, med förbehåll för överenskomna begränsningar, varningar och ändringar av produktinformationen. CHMP drog slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller 0,005 viktprocent estradiol och 0,4 viktprocent prednisolon för lokal inledande korttidsbehandling av akuta, lindriga, inflammerade, brännande och kliande hudsjukdomar i det yttre genitala området hos postmenopausala patienter för vilka svagt verkande kortikosteroider och lågdosestradiol är indicerade fortfarande är positivt, med förbehåll för överenskomna begränsningar, varningar och ändringar av produktinformationen. Omprövningsförfarande Efter att CHMP:s yttrande och rekommendationer antogs under kommitténs möte i december 2013 har en begäran om omprövning av enbart läkemedlet Linoladiol N tagits emot från en innehavare av godkännande för försäljning. Innehavaren av godkännandet för försäljning samtyckte till att begränsa den maximala behandlingslängden till fyra veckor och till att begränsa administreringssättet till endast intravaginal administrering, vilket skulle innebära att hänsyn skulle tas till betänkligheterna avseende data för långtidsexponering samt avsaknaden av data för behandling av huden på vulva. Innehavaren av godkännandet för försäljning tar som skäl till omprövning upp två huvudsakliga meningsskiljaktigheter som rör forskningsrön som kvarstår i förhållande till CHMP:s yttrande. I första hand är innehavaren av godkännandet för försäljning oenig med den rekommenderade begränsningen av indikationen för Linoladiol N till Behandling av vaginal atrofi på grund av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor när minst en behandling med lägre dos lokalt östrogen har misslyckats. Innehavaren av godkännandet för försäljning föredrar den ursprungliga indikationen Behandling av vaginal atrofi på grund av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor. För det andra är innehavaren av godkännandet för försäljning oenig med CHMP:s bedömning av den sammantagna profilen för läkemedlet Linoladiol N. De hävdar att den farmakokinetiska profilen, den systemiska exponeringen och de eventuella riskerna inte bör utvärderas i förhållande till systemisk HRT och att lokalt bruk av Linoladiol N inte kanjämföras med systemisk HRT-behandling. De var höll alltså inte med om vissa av de ändringar som skulle införas i produktinformationen på förslag av CHMP. CHMP:s slutsatser om dessa punkter som tas upp i innehavarens skäl redovisas nedan. CHMP gjorde en ny bedömning av tillgängliga effektdata för den berörda indikationen. CHMP gjorde bland annat en förnyad bedömning av tillgängliga farmakokinetiska data samt en jämförelse med befintliga behandlingar i förhållande till internationella riktlinjer. 9

10 Kliniska riktlinjer ( 2 ) ( 3 ) föreslår användning av lokala östrogener efter uteblivet eller otillräckligt svar på icke-hormonella vaginala smörjande/fuktgivande preparat och andra icke-hormonella behandlingar. Läkemedel med hög koncentration av estradiol som exempelvis Linoladiol N behandlas inte särskilt i dessa rekommendationer. Författarna säger att hos postmenopausala kvinnor som rapporterar vaginala symtom som enda besvär kan dessa säkert och effektivt behandlas med lågdosöstrogen, vilket innebär lägre risker än långvarig systemisk hormonbehandling. När det gäller farmakokinetiska data är de systemiska nivåerna av estradiol av intresse på grund av välkända säkerhetsbetänkligheter. Under hänskjutningsförfarandet gjordes en jämförelse mellan tillgängliga farmakokinetiska data för Linoladiol N och andra läkemedel för lokal applicering. Tre andra intravaginalt applicerade läkemedel ingick i denna jämförelse: 10 respektive 25 mikrogram vaginala tabletter samt 2 mg vaginalring. Baserat på den erhållna jämförelsen av C max - och C medel -värdena för Linoladiol N förefaller den systemiska exponeringen vid steady state (två gånger per vecka) vara cirka 2,5 3 gånger högre än med 10 mikrogram tabletter och cirka 25 procent högre för Linoladiol N kräm än för 25 mikrogram tabletter. Trots begränsningar på grund av historiska jämförelser kan slutsatsen dras att den systemiska exponering för estradiol som observeras med Linoladiol N är högre än för andra estradiolprodukter avsedda för lokalt vaginalt bruk. De systemiska nivåer som observeras för detta läkemedel vid administrering två gånger per vecka är jämförbara med dem som observeras för produkter i medelintervallet för estradioldosering. Huruvida administrering två gånger per vecka (åtföljd av hög systemisk östrogenexponering två gånger per vecka) medför lägre risk än daglig administrering är i dagsläget inte känt och är en anledning till betydande betänkligheter. Tillgängliga farmakokinetiska data visar att estradiol absorberas systemiskt efter intravaginal applicering av Linoladiol N. Enligt farmakokinetiska data från studie SCO 5174 ligger de maximala estradiolkoncentrationer som uppnås sex timmar efter administrering (C max 92,2 pg/ml) väl över rekommenderade postmenopausala nivåer och hade inte återgått till utgångsnivåerna 36 timmar efter administrering (som troligen reflekterar dalvärden). Sänkta halter FSH och LH observerades också, vilket ytterligare återspeglar att det finns relevant systemisk exponering. Eftersom den systemiska exponering som observerats med Linoladiol N är mycket högre än vad som rapporterats för andra estradiolinnehållande produkter som finns tillgängliga för intravaginalt bruk anses begränsningen av behandlingslängden till fyra veckor vara en adekvat riskminimeringsåtgärd mot bakgrund av de befintliga säkerhetsbetänkligheterna kring systemisk estradiolexponering genom denna produkt för dess målpopulation, postmenopausala kvinnor. Systemisk exponering varken krävs eller är tillrådlig vid lokal behandling och ger anledning till kända säkerhetsbetänkligheter som är kända vid systemisk HRT. Baserat på den högre dosen och betydande systemiska estradiolexponeringen är detta läkemedel ur säkerhetssynpunkt mer jämförbart med läkemedel för systemisk HRT. Eftersom vaginal atrofi som beror på östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor är ett kroniskt tillstånd, kan det förväntas att tecken och symtom återkommer när lokal östrogenbehandling avbryts. En ökning av den östrogenrelaterade risken med återkommande användning av denna produkt inte uteslutas. Av det skälet rekommenderar CHMP att användning av dessa läkemedel begränsas till endast fyra veckor (ingen upprepad användning) och ger rådet att alternativa behandlingar bör övervägas om vaginal atrofi återkommer, antingen med icke-hormonella topiska produkter eller topiska produkter som innehåller lägre halter estradiol. CHMP godtog argumentet från innehavaren av godkännandet för försäljning att även om gällande kliniska riktlinjer skiljer mellan östrogenbehandlingar för systemiskt och lokalt bruk och lokala (2) (3) Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, (9):

11 behandlingar klart rekommenderas för dessa besvär ger de ingen rekommendation om rangordning av olika lokala behandlingar. Därmed är en indikation som andra linjens behandling som föreslås i det ursprungliga yttrandet från CHMP, dvs. användning av Linoladiol N efter att lokal lågdosbehandling med estradiol har misslyckats, inte uttryckligen fastslagen i de internationella riktlinjerna, även om avsikten finns. Därför samtyckte CHMP till att indikationen kan vara Behandling av vaginal atrofi på grund av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor, i enlighet med de skäl innehavaren av godkännandet för försäljning anför, förutsatt att en begränsning för användningen av dessa läkemedel till enbart fyra veckor (ej upprepad behandling) kvarstår, såsom anges ovan. För att främja sådan kortvarig användning begärde CHMP att förpackningsstorleken 100 g tas bort i alla EU-medlemsstater där produkterna är godkända, eftersom denna stora förpackning med kräm anses onödig med de nya rekommendationerna för behandlingslängden. För ytterligare minimering av den potentiella säkerhetsrisken har innehavarna av godkännande för försäljning uppmanats tillhandahålla en detaljerad plan som innehåller exakta korta tidslinjer för anpassning av den mindre förpackningsstorleken (25 g) genom tillägg av en applikator i förpackning och borttagning av förpackningarna på 35 g och 50 g i alla EU-medlemsstater där dessa i dagsläget är godkända. Total nytta-riskbedömning Aktuella riktlinjer för behandling av vaginal atrofi rekommenderar användning av lokala vaginal östrogener i låga doser tillsammans med icke-hormonella smörjande eller fuktgivande preparat. Vaginal östrogenbehandling har visats lindra tecken och symtom på vaginal atrofi. Utifrån alla data som hittills framkommit om säkerhet och effekt av läkemedel med 0,01 viktprocent estradiol bekräftar CHMP att nytta-riskförhållandet fortsatt som positivt, förutsatt att överenskomna begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen och riskminimeringsåtgärder tillämpas. Skäl till ändring av villkoren för godkännanden för försäljning Skälen är följande: CHMP tillämpade förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG på läkemedel för lokalt bruk med 0,01 viktprocent estradiol samt på läkemedel för lokalt bruk med en fast doskombination av 0,005 viktprocent estradiol och 0,4 viktprocent prednisolon. CHMP granskade alla tillgängliga data från kliniska studier, farmakoepidemiologiska studier, publicerad litteratur samt erfarenheter efter godkännandet för försäljning inklusive svar som lämnats av innehavare av godkännande för försäljning, skriftligen och vid muntliga förklaringar, om effekt och säkerhet av dessa läkemedel för lokalt bruk. För läkemedlen för lokalt bruk med 0,01 viktprocent estradiol ansåg CHMP att nyttariskförhållandet med hänsyn till de data som finns tillgängliga i dagsläget är positivt för nuvarande godkänd indikation, med förbehåll för begränsningar, varningar och andra ändringar av produktinformationen samt överenskomna ytterligare riskminimeringsåtgärder. Särskilt gäller att behandlingen är avsedd för vaginal atrofi hos postmenopausala kvinnor, att behandlingslängden är begränsad till fyra veckor samt att produkten endast är avsedd för intravaginal administrering. Dessutom har kontraindikationer och varningar aktualiserats för att ta hänsyn till de internationella riktlinjerna och den aktuella kliniska kunskapen om säkerheten av systemisk HRT, särskilt avseende tromboembolism samt bröst- och endometriecancer, och även till den kända bristen på känslighet när det gäller spontan rapportering av biverkningar. 11

12 För att säkerställa att läkemedlen för lokal användning med 0,01 viktprocent estradiol inte används under längre perioder än fyra veckor begärde CHMP att förpackningsstorleken 100 g skulle tas bort i alla medlemsstater där läkemedlen är godkända. Innehavarna av godkännande för försäljning har dessutom uppmanats tillhandahålla en detaljerad plan som innehåller exakta korta tidslinjer för anpassning av den mindre förpackningsstorleken (25 g) och borttagning av förpackningarna på 35 g och 50 g i alla EU-medlemsstater där dessa i dagsläget är godkända. För läkemedlen för lokalt bruk med 0,005 viktprocent estradiol och 0,4 viktprocent prednisolon ansåg CHMP att dessa med tanke på de säkerhetsdata som finns tillgängliga i dagsläget bör användas för inledande extern korttidsbehandling av akuta, lindriga inflammatoriska hudsjukdomar i det yttre genitala området hos postmenopausala kvinnor för vilka svagt verkande kortikosteroider och estradiol är indicerade. Begränsningar, varningar och andra ändringar av produktinformationen föreslogs för att återspegla aktuell klinisk kunskap om säkerheten av HRT, särskilt när det gäller tromboembolism samt bröst- och endometriecancer. I linje med aktuell klinisk kunskap anser CHMP att nyttan inte uppväger risken vid indikationen lichen sclerosus genitalis för läkemedlen med 0,005 viktprocent estradiol i kombination med 0,4 viktprocent prednisolon och att denna indikation därför bör strykas. Som en följd av detta drog CHMP slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedlen för lokalt bruk med 0,01 viktprocent estradiol samt läkemedlen för lokalt bruk med 0,005 viktprocent estradiol och 0,4 viktprocent prednisolon förblir gynnsamt förutsatt att villkoren för godkännande för försäljning ändras avseende såväl begränsningar, varningar och annan produktinformation som överenskomna riskminimeringsåtgärder, i tillämpliga fall. 12

13 Bilaga III Ändringar av relevanta avsnitt i produktresumén och bipacksedlar Anmärkning: Ändringarna av de relevanta avsnitten i produktresumén och bipacksedlarna är resultatet av skiljedomsförfarandet. Produktinformationen kan vid ett senare tillfälle uppdateras av medlemsstatens behöriga myndigheter, i tillämpliga fall i samarbete med referensmedlemsstaten, i enlighet med de förfaranden som fastställts i kapitel 4 under avdelning III i direktiv 2001/83/EG. 13

14 Del A. 0,01 procent w/w östradiol-innehållande läkemedel för utvärtes bruk (enligt bilaga I) [Ändra den befintliga produktinformationen (genom att lägga till, byta ut eller ta bort text beroende på vad som är lämpligt), så att de överenskomna formuleringarna nedan används.] I. Produktresumé Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer [Texten i indikationen tas bort och ersätts av texten nedan.] Behandling av vaginal atrofi på grund av östrogenbrist hos kvinnor efter menopaus. Avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt [Texten nedan förs in och ersätter den befintliga texten i det här avsnittet.] För inledning och fortsättning av behandling av postmenopausala symtom. Lägsta effektiva dos bör användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4). Administreringsväg: kräm för vaginalt bruk [Fantasinamn] ska appliceras med en applikator. En fylld applikatordos (= 2 g kräm) förs in före sänggåendet. Under den första behandlingsveckan bör [fantasinamn] appliceras varannan dag, dvs. med intervall på 48 timmar, och därefter två gånger i veckan (underhållsdos). Applikatorn ska rengöras med varmt vatten efter varje gång den använts. Behandlingen kan påbörjas den dag som passar bäst. Maximal behandlingstid är 4 veckor. Endometriesäkerheten vid långvarig behandling och upprepade behandlingskurer är okänd. Med tanke på att det sker systemisk exponering under behandling med [fantasinamn] rekommenderas inte långvarig behandling under längre tid än 4 veckor. Vid kvarstående symtom efter 4 veckor bör alternativa behandlingar övervägas. 14

15 Om oväntade blödningar skulle inträffa måste behandlingen med [fantasinamn] tillfälligt upphävas tills blödningsorsaken har klargjorts (se avsnitt 4.4 om endometriesäkerhet). Om patienten har glömt en dos bör den tas så snart som patienten kommer ihåg den. Att ta en dubbel dos bör undvikas. Erfarenheten av behandling av kvinnor över 65 års ålder är begränsad. Avsnitt 4.3 Kontraindikationer [Texten nedan förs in och ersätter den befintliga texten i det här avsnittet.] [Fantasinamn] ska inte användas i följande fall: - Känd, tidigare eller misstänkt bröstcancer. - Kända eller misstänkta östrogenberoende maligna tumörer (t.ex. endometriecancer). - Odiagnostiserad genital blödning. - Obehandlad endometriehyperplasi. - Tidigare eller aktuell venös tromboembolism (djup ventrombos, lungembolism). - Kända trombofilistörningar (t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt 4.4). - Pågående eller nyligen inträffad arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt). - Akut leversjukdom, eller tidigare leversjukdom så länge som leverfunktionsvärdena inte har återgått till de normala. - Känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. - Porfyri. Avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet [All befintlig text i det här avsnittet tas bort och ersätts av texten nedan.] Vid behandling av postmenopausala symtom bör hormonsubstitutionsterapi bara inledas för symtom som påverkar livskvaliteten negativt. Under alla omständigheter ska riskerna och nyttan undersökas noggrant minst varje år och hormonsubstitutionsterapin ska bara fortsätta så länge som nyttan är större än risken. [Fantasinamn] ska inte ges till patienter som behandlas med systemisk hormonsubstitutionsterapi (HRT). Efter varje gång som [fantasinamn] appliceras under behandlingen sker en övergående stigning av östradiolnivåerna i plasma över det fysiologiska intervallet hos postmenopausala 15

16 kvinnor. Av säkerhetsskäl begränsas därför den maximala behandlingstiden till 4 veckor. Vaksamhet krävs avseende möjliga systemiska effekter. Läkarundersökning/uppföljning Innan hormonterapi inleds eller återupptas ska en fullständig sjukdomshistoria inhämtas för både patienten och dennes familj. Läkarundersökningen (av bland annat bäckenområdet och brösten) bör vägledas av detta och av kontraindikationer och varningar om användningen. Regelbundna kontroller rekommenderas under behandlingen med en frekvens och typ som anpassas efter varje patient. Kvinnorna ska informeras om vilka förändringar i brösten de bör rapportera till läkaren eller sjuksköterskan. Undersökningar såsom lämpliga bildtagningstekniker, t.ex. mammografi, ska utföras i enlighet med för närvarande accepterad screeningpraxis, och modifieras efter den enskilda patientens kliniska behov. Den farmakokinetiska profilen för [fantasinamn] visar på systemisk absorption av östradiol under behandling, i koncentrationer som tillfälligt överskrider de postmenopausala nivåerna (se avsnitt 5.2). Då detta är en HRT-produkt måste dock följande beaktas: Förhållanden som kräver övervakning Patienten ska övervakas noga om något av följande tillstånd förekommer, har förekommit tidigare och/eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling. Man bör tänka på att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras under behandling med östrogen, i synnerhet följande: - Leiomyom (uterusfibroider) eller endometrios - Riskfaktorer för tromboemboliska störningar (se nedan) - Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer - Hypertoni - Leverrubbningar (t.ex. leveradenom) - Diabetes mellitus med eller utan involvering av blodkärl - Kolelitiasis - Migrän eller (svår) huvudvärk - Systemisk lupus erythematosus - Tidigare endometriehyperplasi (se nedan) - Epilepsi - Astma - Otoskleros Efter varje gång som [fantasinamn] appliceras under behandlingen stiger östradiolnivåerna i plasma över det fysiologiska intervallet hos postmenopausala kvinnor. Av säkerhetsskäl 16

17 begränsas därför den maximala behandlingstiden till 4 veckor. Vaksamhet krävs avseende möjliga systemiska effekter. [Fantasinamn] ska inte ges till patienter som behandlas med systemisk hormonsubstitutionsterapi (HRT). Skäl till omedelbar indragning av behandling Behandlingen ska avbrytas om en kontraindikation upptäcks och i följande situationer: - Ikterus eller försämrad leverfunktion - Signifikant höjning av blodtrycket - Ny insättning av migränhuvudvärk - Graviditet Endometriehyperplasi och carcinom Kvinnor med kvarvarande livmoder som har onormal blödning av okänd etiologi eller kvinnor med kvarvarande livmoder som tidigare behandlats med enbart östrogener bör undersökas särskilt noga för att utesluta hyperstimulering/malignitet i endometrium innan behandling med [fantasinamn] inleds. Risken för endometriehyperplasi och carcinom hos kvinnor med kvarvarande livmoder är förhöjd när östrogener administreras ensamt under långa perioder. Den rapporterade ökningen av risken för endometriecancer hos kvinnor som använder enbart systemiskt östrogen varierar från 2 till 12 gånger jämfört med icke-användare, beroende av både behandlingslängd och östrogendos. Efter avbruten behandling är risken fortfarande förhöjd i minst 10 år. Den endometriala säkerheten vid långvarig (längre än ett år) eller upprepad användning av vaginalt lokalt administrerat östrogen är osäker. Behandlingen bör därför granskas innan en 4 veckor lång behandlingskur med [fantasinamn] upprepas, där särskilt alla symtom på endometriehyperplasi eller carcinom uppmärksammas. Om blödning eller stänkblödning uppstår någon gång under behandlingen ska orsaken undersökas, vilket kan omfatta endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet. Kvinnan bör få rådet att kontakta läkare om blödning eller stänkblödning uppstår under behandling med [fantasinamn]. Stimulering med enbart östrogen kan leda till premalign eller malign transformation i residuala foci av endometrios. Därför bör försiktighet iakttas när detta läkemedel ges till kvinnor som har genomgått hysterektomi till följd av endometrios, särskilt om det är känt att de har residual endometrios. Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. 17

18 Bröstcancer Den samlade evidensen tyder på att det finns en förhöjd risk för bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerat östrogen-progestagen och möjligen också för HRT med enbart östrogen, dvs. beroende på längden av behandlingen med HRT. Vid WHI-prövningen sågs ingen förhöjd risk för bröstcancer hos kvinnor som har genomgått hysterektomi och får HRT med enbart östrogen. Observationsstudier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att diagnostiseras med bröstcancer, som är betydligt mindre än hos dem som använder kombinationer av östrogen-progestagen. Riskökningen blir tydlig efter att de använts ett fåtal år men återgår till basnivå (baseline) några (högst fem) år efter att behandlingen avbrutits. Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken för bröstcancer och lokal behandling med vaginalt östrogen. HRT, särskilt kombinerad behandling med östrogen-progestagen, ökar mammografibildernas täthet, vilket kan ha en negativ effekt på den radiologiska detektionen av bröstcancer. Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. Äggstockscancer Äggstockscancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långvarig användning (minst 5-10 år) av HRT-produkter med enbart östrogen har förknippats med en lätt förhöjd risk för äggstockscancer. Enligt vissa studier, såsom WHI-prövningen, kan den långvariga användningen av kombinerade HRT-preparat ge en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8). Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken för äggstockscancer och lokal behandling med vaginalt östrogen. Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. Venös tromboembolism HRT är förknippat med en 1,3-3 gånger så stor risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungembolism. Förekomsten är mer sannolik under det första året av HRT än senare. Patienter med kända trombofila tillstånd har en förhöjd risk för VTE och HRT kan addera till denna risk. HRT är därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, hög ålder, större kirurgiska ingrepp, fetma efter en längre tids immobilisering (BMI>30 kg/m 2 ), under graviditet/postpartum, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det finns ingen konsensus om åderbråcks eventuella roll vid VTE. Det är osäkert om det finns ett samband mellan venös tromboembolism och lokal behandling med vaginalt östrogen. 18

19 Liksom hos alla postoperativa patienter måste profylaktiska åtgärder övervägas för att förebygga VTE efter operation. Om en längre tids immobilisering ska följa efter en planerad operation så rekommenderas ett tillfälligt avbrott av HRT 4 till 6 veckor tidigare. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan har en fullständig rörlighet. Hos kvinnor utan egen bakgrund av VTE men som har en första gradens släkting med tidigare trombos i unga år kan screening erbjudas efter noggrann rådgivning avseende dess begränsningar (bara vissa av de trombofila defekterna identifieras genom screening). Om en trombofil defekt identifieras vilken avviker mot trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är allvarlig (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) är HRT kontraindicerat. Nytta-riskförhållandet för användning av HRT måste noga övervägas hos kvinnor som redan genomgår kronisk antikoagulationsbehandling. Om VTE utvecklas efter inledd behandling ska läkemedlet sättas ut. Patienterna ska uppmanas att genast kontakta läkare om de märker av potentiella tromboemboliska symtom (t.ex. smärtande svullnad i ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné). Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. Kranskärlssjukdom (CAD) Det finns inga evidens från randomiserade kontrollerade prövningar för skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig CAD som fick kombinerat östrogenprogestagen eller enbart östrogen. I randomiserade kontrollerade data påträffades ingen förhöjd risk för CAD hos kvinnor som genomgått hysterektomi och får behandling med enbart östrogen. Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. Ischemisk stroke Behandling med kombinerat östrogen-progestagen och enbart östrogen är förknippad med en upp till 1,5 gånger förhöjd risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med åldern eller tiden efter menopaus. Men eftersom basnivårisken för stroke är kraftigt åldersberoende ökar den totala risken för stroke med åldern hos kvinnor som använder HRT. Det är osäkert om det finns ett samband mellan ischemisk stroke och lokal behandling med vaginalt östrogen. Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering (HRT) och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling. Övriga tillstånd Östrogener kan orsaka vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga. 19

20 Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör följas upp noga under östrogensubstitutions- eller hormonsubstitutionsterapi eftersom sällsynta fall av kraftigt förhöjda triglycerider i plasma som leder till pankreatit har beskrivits vid östrogenbehandling vid detta tillstånd. Det är okänt om det finns ett samband mellan befintlig hypertriglyceridemi och lokal behandling med vaginalt östrogen. Östrogener ökar halten av tyreoideabindande globulin (TBG), vilket leder till en förhöjd halt av totalt cirkulerande tyreoideahormon (uppmätt genom proteinbundet jod (PBI)), T4-nivåer (genom kolonn eller radioimmunoassay) eller T3-nivåer (genom radioimmunoassay). Upptaget av T3-resin sjunker, och återspeglar det förhöjda TBG. Koncentrationerna av fritt T4- och T3 är oförändrade. Övriga bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, ex. kortikoidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till högre halter av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Koncentrationerna av fritt eller biologiskt aktivt hormon är oförändrade. Övriga plasmaproteiner kan vara förhöjda (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin). HRT förbättrar inte den kognitiva funktionen. Enligt vissa evidens från WHI-prövningen finns det en förhöjd risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad HRT eller HRT med enbart östrogen efter 65 års ålder. I sällsynta fall har benigna, och i ännu mer sällsynta fall maligna levertumörer som leder till enstaka fall av livshotande intra-abdominal blödning, observerats efter användning av hormonella substanser såsom de i [fantasinamn]. Vid fall av allvarliga övre bukbesvär, förstorad lever eller tecken på intra-abdominal blödning ska en levertumör övervägas i differentialdiagnosen. Anmärkning: En intravaginal applikator kan orsaka mindre lokala trauman, särskilt hos kvinnor med allvarlig vaginal atrofi. [Fantasinamn] får inte användas omedelbart före samlag eller som ett glidmedel, så att inte partnern drabbas av eventuella biverkningar. Användning av [fantasinamn] tillsammans med latexprodukter (t.ex. kondomer, pessarer) kan minska funktionen hos dessa produkter och göra dem mindre tillförlitliga eftersom [fantasinamn] innehåller hjälpämnen (andra innehållsämnen, särskilt stearater). Cetyl-stearylalkohol kan orsaka lokal hudirritation (t.ex. kontaktdermatit). Avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner [All text i det här avsnittet tas bort och ersätts av texten nedan.] Interaktioner av [fantasinamn] med andra läkemedel har inte undersökts. Metabolismen av östrogener kan dock höjas genom samtidig användning av ämnen som är kända för att inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer, särskilt cytokrom P450- enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och antiinfektiva (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). 20

21 Ritonavir och nelfinavir, som är kända för att vara starka hämmare, uppvisar ändå inducerande egenskaper när de används samtidigt med steroidhormoner. Växtbaserade beredningar innehållande johannesört (Hypericum Perforatum) kan inducera metabolismen av östrogener. I kliniken kan en ökad metabolism av östrogener leda till sänkt effekt och förändringar av den uterina blödningsprofilen. Avsnitt 4.6 Graviditet och amning [Texten nedan förs in i det här avsnittet och ersätter den befintliga texten, som tas bort.] Graviditet [Fantasinamn] är inte indicerat under graviditeten. Om graviditet uppstår under behandling med [fantasinamn] ska behandlingen omedelbart sättas ut. Resultaten från de flesta hittills utförda epidemiologiska studier gällande oavsiktlig fosterexponering för östrogener indikerar inga teratogena eller fostertoxiska effekter. Amning [Fantasinamn] ska inte användas under amning. Avsnitt 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner [Texten nedan förs in i det här avsnittet och ersätter den befintliga texten, som tas bort.] [Fantasinamn] har troligtvis ingen effekt på vakenheten eller koordinationen. Avsnitt 4.8 Biverkningar [Texten nedan förs in i det här avsnittet och ersätter den befintliga texten, som tas bort.] Erfarenhet efter godkännandet för försäljning Följande biverkningar förknippade med [fantasinamn] har rapporterats: Organsystem (MedDRA) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga ( 1/1 000 < 1/100) Övergående, lindrig lokal irritation (t.ex. pruritus, sveda). Lätt utsöndring Mycket sällsynta (<1/10 000) Överkänslig hudreaktion (allergiskt kontakteksem) 21

22 Följande biverkningar har förknippats med oral och/eller transdermal östrogenbehandling (klasseffekter): Organsystem Infektioner och infestationer Vanliga 1/100 < 1/10 ( 1 % och <10 %) Mindre vanliga > 1/1000 <1/100 (> 0,1 % och <1 %) Vaginit, däribland vaginal candidiasis Immunsystemet Överkänslighet Psykiska störningar Depression Förändrad libido, humörstörningar Centrala och perifera nervsystemet Yrsel, huvudvärk, migrän, ångest Ögon Intolerans mot kontaktlinser Blodkärl Ventrombos, lungemboli Magtarmkanalen Illamående, uppsvälldhet, buksmärta Lever och gallvägar Sjukdom i gallblåsan Hud och subkutan vävnad Alopeci Kloasma/melasma, hirsutism, pruritus, hudutslag Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad Artralgi, benkramper 22

23 Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Onormal uterin blödning (genombrottsblödning/stänkblödning), smärta i brösten, ömhet i brösten, förstorade bröst, utsöndring från brösten, leukorré Ödem Undersökningar Viktförändringar (ökning eller minskning), förhöjda triglycerider Bröstcancerrisk Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokala behandlingar. - En upp till 2 gånger förhöjd risk för att få bröstcancer rapporteras hos kvinnor som behandlas med kombinerat östrogen-progestogen i mer än 5 år. - All förhöjd risk som ses hos användare av enbart östrogen är avsevärt lägre än hos dem som använder kombinationer av östrogen-progestogen. - Risknivån är beroende av användningstiden (se avsnitt 4.4). - Resultat av den största randomiserade placebokontrollerade prövningen (WHI-studie) och den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras. Studie av en miljon kvinnor uppskattad ytterligare risk för bröstcancer efter 5 års användning Åldersintervall (år) Extra fall per 1000 användare av HRT under 5 årsperiod* Riskkvot Extra fall per 1000 HRT-användare under 5 år (95 % KI) HRT med enbart östrogen (0 3) Kombinerat östrogen-progestogen (5 7) * Har tagits från baselineincidenser i utvecklade länder. # Total riskkvot. Riskkvoten är inte konstant utan ökar med ökande användningstid Anmärkning: Eftersom bakgrundsincidensen av bröstcancer skiljer sig åt mellan EU:s länder, förändras också antalet extra fall av bröstcancer proportionerligt. 23

24 USA:s WHI-studier ytterligare risk för bröstcancer efter 5 års användning Åldersintervall (år) Incidens per 1000 kvinnor i placeboarmen under 5-årsperiod* Riskkvot och 95 % KI Extra fall per 1000 HRT-användare under 5 år (95 % KI) CEE enbart östrogen ( ) -4 (-6 0)* CEE+MPA östrogen & progestogen $ ( ) +4 (0 9) * WHI-studie av kvinnor utan livmoder, vilken inte visar en förhöjd risk för bröstcancer. $ När analysen begränsades till kvinnor som inte hade använt HRT före studien sågs ingen förhöjd risk under de första 5 åren av behandling: efter 5 år var risken högre än icke-användare Endometriehyperplasi och carcinom Risken för endometriehyperplasi och carcinom hos kvinnor med kvarvarande livmoder är förhöjd när östrogener administreras ensamt under långa perioder. Se avsnitt 4.2 och 4.4. Äggstockscancer Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokala behandlingar. Långvarig användning av enbart östrogen och kombinerat östrogen-progestogen HRT har förknippats med en lätt förhöjd risk för äggstockscancer. I studien av en miljon kvinnor ledde 5 år av HRT till 1 extra fall per användare. Risk för venös tromboembolism Riskuppskattningar har gjorts från systemisk exponering och det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokala behandlingar. HRT är förknippat med en 1,3-3 gånger ökad relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungembolism. Att något sådant sker är mer sannolikt under det första året som HT används (se avsnitt 4.4). Resultaten av WHI studierna presenteras: WHI-studier Ytterligare risk för VTE under 5 års användning Åldersintervall (år) Incidens per 1000 kvinnor placeboarm under 5 år Riskkvot och 95 % KI Extra fall per 1000 användare Enbart oralt östrogen* ( ) 1 (-3 10) Kombinerat oralt östrogen-progestogen ( ) 5 (1 13) *Studie av kvinnor utan livmoder 24