För symtomatisk behandling av lokala smärttillstånd av lätt till måttlig intensitet i samband med muskeloch ledskador, t ex sportskador.

Transkript

1 Voltaren GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Gel 11,6 mg/g (Vit eller nästan vit, mjuk, homogen, krämliknande gel.) Antiinflammatoriska medel, icke-steroider för utvärtes bruk. Aktiv substans: Diklofenak ATC-kod: M02AA15 Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumé: Indikationer För symtomatisk behandling av lokala smärttillstånd av lätt till måttlig intensitet i samband med muskeloch ledskador, t ex sportskador. Kontraindikationer Känd överkänslighet mot diklofenak eller mot något hjälpämne i gelbasen Patienter som fått symptom på astma, angioödem, urtikaria eller akut rinit vid intag av acetylsalicylsyra eller andra antiinflammatoriska medel av icke-steroid natur (NSAID). Tredje trimestern av graviditeten. Ska inte användas av barn och ungdomar under 14 år. Dosering Endast for utvärtes bruk. Patienten bör konsultera läkare om behandlingen inte givit avsedd lindring efter behandling i 7 dagar eller om symptomen förvärras. 1

2 Vuxna och ungdomar över 14 års ålder Voltaren gel appliceras på det smärtande eller inflammerade området 3 till 4 gånger dagligen och smörjs varsamt in i huden. Mängden gel anpassas till det påverkade områdets storlek: 2-4 g Voltaren gel (6-12 cm gelsträng) räcker till behandling av en yta på cm². Maximal dygnsdos är 16 g gel. Tvätta händerna efter appliceringen, utom när det är händerna som behandlats. Behandlingstiden beror på indikationen och den kliniska responsen. Gelbehandlingen bör ej pågå längre än 14 dagar vid muskel- eller ledskada annat än på läkares inrådan. Barn och ungdomar under 14 års ålder Tillgängliga data avseende effekt och säkerhet vid behandling av barn och ungdomar under 14 år är begränsade. Äldre Samma dosering kan användas som för vuxna. Varningar och försiktighet Risken för systemiska biverkningar (biverkningar som förekommer vid användning av systemiska former av diklofenak) ska övervägas om Voltaren gel används vid högre doser och under längre period än rekommenderat (se Dodering). Gelen bör därför användas med försiktighet av patienter med nedsatt njur-, hjärt- eller leverfunktion såväl som av patienter med aktiva peptiska sår i magsäck eller tolvfingertarm (se även produktinformation för systemiskt använt diklofenak). Voltaren gel ska inte användas på patologiskt förändrad hud, t ex eksem, akne, infekterad hud eller öppna sår. Kontakt med ögon och slemhinnor ska undvikas och läkemedlet får under inga omständigheter intas peroralt. Direkt solljus, även solarium, bör undvikas under behandlingen och 2 veckor därefter då risk för fotosensibilitetsreaktioner inte kan uteslutas. Voltaren gel får ej användas tillsammans med lufttäta förband. Vid stukningar kan leden stödjas med bandage, men lindningen får ej vara så hård att blodcirkulationen stryps. Gelen innehåller propylenglykol och bensylbensoat som kan ge hudirritation. Den rekommenderade tiden för behandling ska inte överskridas, på grund av att risken för utveckling av kontaktdermatit ökar med tiden. Behandlingen avbrytes om utslag uppträder efter applicering. Interaktioner På grund av den ringa systemiska absorptionen av diklofenak vid kutan gelbehandling är interaktioner av denna typ osannolika. Graviditet Kategori C. Graviditet 2

3 Systemiska koncentrationer av diklofenak är lägre efter topikal adiministrering, jämfört med orala preparat. Med hänvisning till behandling med NSAID-preparat i beredningsformer som ger systemupptag rekommenderas: Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och/eller embryonal/fosterutveckling på ett negativt sätt vid användning av NSAID. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall, samt risk för hjärtmissbildning och gastroschisis efter intag av en prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till cirka 1,5 %. Risken tros öka med högre dos samt med behandlingens längd. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av pre- och postimplantations förluster samt embryofetal död. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Under den första och andra trimestern av graviditeten ska Voltaren gel användas endast då det är absolut nödvändigt. Om diklofenak används av en kvinna som försöker bli gravid, eller under första och andra trimestern av graviditeten bör dosen bör vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt. Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för: - Kardiopulmonell toxicitet (för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension) - Störd njurfunktion, som kan leda till njursvikt och därmed minskad mängd fostervatten. Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta modern och fostret, vid graviditetens slut, för: - Ökad blödningstid, beroende på en antiaggregationseffekt hos trombocyterna, som kan förekomma redan vid mycket låga doser. - Hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad / förlängd förlossning. Ovanstående medför att Voltaren gel är kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten. Amning Grupp II. Liksom andra NSAID passerar diklofenak över i modersmjölk i små mängder. Risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser till modern. På grund av en brist på kontrollerade studier på ammande kvinnor bör dock produkten endast användas under amning efter läkarordination. Voltaren gel får inte appliceras på brösten hos ammande kvinnor eller någon annanstans på stora hudytor eller under en längre tid (se Varningar och försiktighet). Trafik Topikal behandling med Voltaren gel har ingen effekt på förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Biverkningar Biverkningarna sammanfattas i nedanstående tabell enligt klassificeringen av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100 till <1/10) Mindre vanliga ( 1/1000 till <1/100) Sällsynta ( 1/10000 till <1/1000) Mycket sällsynta (<1/10000) Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data. 3

4 Biverkningar som observerats efter godkännandet för försäljning är rapporterade på frivillig basis i en okänd population, frekvensen av dessa biverkningar är inte känd men är sannolikt sällsynta eller mycket sällsynta. Infektioner och infestationer Mycket sällsynta Pustulösa utslag. Immunsystemet Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynta Mycket sällsynta Vanliga Sällsynta Mycket sällsynta Angioödem, överkänslighet (inklusive urticaria). Astma. Dermatit (inkl. kontaktdermatit), hudutslag, erytem, eksem, klåda. Bullös dermatit. Ljuskänslighetsreaktioner. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Postadress Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering På grund av den låga systemiska absorptionen av kutant diklofenak är överdosering osannolik. Dock kan biverkningar lika dem som observeras vid överdos av diklofenak i tablettform uppträda om Voltaren gel sväljs (1 tub på 100 g innehåller motsvarande 1000 mg diklofenaknatrium). Om oavsiktlig nedsväljning resulterar i betydande systemiska biverkningar, bör allmänna behandlingsåtgärder som normalt vidtas vid förgiftning med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vidtas. Fortsatt behandling ska ske om det är kliniskt motiverat eller i enlighet med nationella riktlinjer om sådana finns. Farmakodynamik Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt Diklofenak är ett antiinflammatoriskt medel av icke-steroid natur (NSAID) med smärtstillande, inflammationshämmande och febersänkande egenskaper. Hämning av prostaglandinsyntesenvia cyklooxygenas utgör den primära verkningsmekanismen med diklofenak. Voltaren gel är avsett för kutan behandling. I en studie på vrickning av ankel (VOPO-P-307), påvisades att behandling med Voltaren 23,2 mg/g gel effektivt lindrade smärta. Pain of Movement (POM), fyra dagar efter påbörjad behandling, som var primär endpoint, minskade med nästan 50 mm på en 100 mm visuell analog skala (VAS) hos patienter som använde Voltaren Gel 23,2 mg, vilket var ungefär dubbelt så mycket som den minskning på 25,4 mm som observerades i placebogruppen. Voltaren Gel 23,2 mg/g påvisade signifikant bättre effekt jämfört med placebo (p <0,0001). Två dagar efter behandlingens start, upplevde patienter som behandlades med Voltaren Gel 23,2 mg/g en 32 mm sänkning av POM, medan POM i placebogruppen endast hade minskat med 18 mm (p <0,0001). 4

5 Ytterligare bevis för effekten av Voltaren Gel 23,2 mg/g påvisas med att mediantiden till en 50 % minskning av POM var 4 dagar efter påbörjad behandling i Voltaren Gel 23,2 mg/g-gruppen, kontra 8 dagar efter påbörjad behandling i placebogruppen (p <0,0001 ). Således, anses behandling med Voltaren Gel 23,2 mg/g påskynda läkning med 4 dagar. Farmakokinetik Absorption Mängden diklofenak som absorberas systemiskt från Voltaren gel står i proportion till det behandlade områdets storlek och beror både på den applicerade totaldosen och hudens fuktighetsgrad. Absorptionen motsvarar ca 6 % av diklofenakdosen vid kutan applicering av 2,5 g Voltaren gel på 500 cm² hud enligt bestämning av den totala elimineringen via njurarna, jämfört med Voltaren tabletter. Tio timmars ocklusion medför en trefaldig ökning av absorptionen av diklofenak. Distribution Koncentrationen av diklofenak har uppmätts i plasma, synovialvävnad och synovialvätska efter kutan administrering av Voltaren gel 11,6 mg/g på hand- och knäleder. Den maximala plasmakoncentrationen är ca 100 gånger mindre än vid peroral administrering av motsvarande mängd diklofenak. Diklofenak är till 99,7 % bundet till serumproteiner, huvudsakligen albumin (99,4 %). Koncentrationen av diklofenak är högre i synovialvätska än i plasma. Denna preferentiella distribution beror på diklofenaks proteinbindningsgrad, distributionsvolym, molekylens svaga syraegenskaper samt förändringar i hemodynamiken i inflammerad vävnad. Metabolism Biotransformationen av diklofenak omfattar delvis glukuronidering av den intakta molekylen, men huvudsakligen enkel och multipel hydroxylering. Detta resulterar i flera fenolmetaboliter, av vilka flertalet konverteras till glukuronidkonjugat. Två av dessa fenolmetaboliter är biologiskt aktiva, men i mycket mindre grad än diklofenak. Eliminering Total clearance av diklofenak från plasma är 263 ± 56 ml/min. Den terminala halveringstiden i plasma är 1-2 timmar. Fyra av metaboliterna, inklusive de två aktiva, har likaledes kort halveringstid i plasma på 1-3 timmar. En metabolit, 3'-hydroxy-4'-metoxy-diklofenak, har längre halveringstid men är praktiskt taget inaktiv. Ungefär 60% av den administrerade dosen utsöndras via urinen i form av metaboliter. Mindre än 1% utsöndras som oförändrad substans. Resten av dosen elimineras som metaboliter i galla och faeces. Särskilda patientpopulationer Ingen ackumulering av diklofenak eller dess metaboliter kan förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kronisk hepatit eller okompenserad cirros är kinetiken och metabolismen av diklofenak densamma som hos patienter utan leversjukdom. Prekliniska uppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Voltaren gel 11,6 mg/g tolererades väl i ett antal studier. Ingen risk för fototoxicitet har påvisats och diklofenakinnehållande gel orsakar inte hudsensibilisering. Diklofenak har inte påvisat någon påverkan på fertilitet hos han eller hon råttor. 5

6 Innehåll 1 gram Voltaren 11,6 mg/g gel innehåller 11,6 mg (1,16%) diklofenakdietylamin, vilket motsvarar 10 mg diklofenaknatrium. Hjälpämnen med känd effekt: propylenglykol (50 mg/g gel), bensylbensoat. Karbomer, makrogolcetostearyleter, kokoylkaprylokaprat, dietylamin, isopropylalkohol, propylenglykol, flytande paraffin, parfymcreme 45 (innehåller bensylbensoat), renat vatten. Blandbarhet Ej relevant. Miljöpåverkan Diklofenak Miljörisk: Användning av diklofenak har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan. Nedbrytning: Diklofenak bryts ned långsamt i miljön. Bioackumulering: Diklofenak har låg potential att bioackumuleras. Detaljerad miljöinformation Environmental Risk Classification Predicted Environmental Concentration (PEC) PEC is calculated according to the following formula: 9-6 PEC (μg/l) = (A*10 *(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10 *A(100-R) PEC = 1.02 μg/l Where: A = kg (total sold amount API expressed as the free active, in Sweden year 2016, derived from sodium, potassium and ethylamine salt forms, data from Quintiles IMS). Reduction of A may be justified based on metabolism data. R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) P = number of inhabitants in Sweden = 9 *10 6 V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1) D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1) Predicted No Effect Concentration (PNEC) Ecotoxicological studies: Green Algae (Desmodesmus subspicatus): IC50 72 h (average growth rate) = 72,000 μg/l (OECD 201) (Reference 5) Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata): NOEC 96 h (average growth rate) = 68,000 μg/l (OECD 201) (Reference 9) Aquatic plants (Lemna minor): EC50 7 days = 10,000 μg/l (OECD 201) (Reference 5) 6

7 Water flea (Daphnia magna): Acute toxicity EC50 48 h (immobility) = 68,000 μg/l (OECD 202) (Reference 5) Water flea (Ceriodaphnia dubia): Acute toxicity EC50 48 h (immobility) = 22,700 μg/l (OECD 202) (Reference 9) Water flea (Ceriodaphnia dubia): Chronic toxicity NOEC 7 days (reproduction) = 1,000 μg/l (OECD 211) (Reference 9) Zebrafish (Danio rerio) Acute toxicity LC50 96 h (mortality) = 82,000 μg/l (OECD203) (Reference 6) Fathead minnow (Oncorhynchus mykiss): Chronic toxicity NOEC 95 days (histopathological alterations in gills) = 369 μg/l (OECD 210) (Reference 7) Zebrafish (Danio rerio) Chronic toxicity NOEC 34 days (survival) = 320 μg/l (OECD210) (Reference 8) Zebrafish (Danio rerio) Chronic toxicity NOEC 10 days (development) = 4,000 μg/l (OECD210) (Reference 9) Other ecotoxicity data: Microorganisms in activated sludge EC50 3 hours (Inhibition) > 100,000 μg/l (OECD 209) (Reference 10) The PNEC is based on the following data: PNEC (µg/l) = lowest chronic NOEC / 10, where 10 is the assessment factor used. A NOEC of 320 μg/l for chronic fish toxicity has been used for this calculation PNEC = 320 µg/l /10 = 32.0 µg/l PNEC (μg/l) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for fish (= 320 ug/l) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species. Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio) PEC/PNEC = 1.02/32 = 0.032, i.e. PEC/PNEC 0.1 which justifies the phrase Use of diclofenac has been considered to result in insignificant environmental risk. Environmental fate studies Degradation: 55.5%, not readily biodegradable (OECD301 D, 1981) (Reference 11) Significant depletion by sediment microbial activity (93 % depletion of diclofenac after 5 day (Reference 12) 7

8 t½ = days in sediment systems (bench-scale annular flume; flat sediment surface vs moving sediment) (Reference 14) In the study on transformation of diclofenac in sediment systems, report a half-life of days (Reference 14). Significant primary degradation of diclofenac has also been shown in sediment studies (Reference 13). Photolysis: t½ = 2.4 days (in salt and organic-free water, 50 N in winter) (Reference 2) t½ = 39 min (in natural water and Milli-Q water, 45 N in summer) (Reference 15) Justification of chosen degradation phrase: Diclofenac is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. A weight of evidence approach suggests that diclofenac is subject to biotic and abiotic degradation in various environmental niches. However, there is insufficient data on degradation products to warrant conclusion of slow degradation in the environment.thus the phrase Diclofenac is potentially persistent is thus chosen. Bioaccumulation BCF = 3-5 (Reference 16) ss 5-11 (Reference 4) (Reference 12) Based on the low BCF found in a standard OECD305 fish bioconcentration study, the phrase diclofenac has low potential for bioaccumulation is justified for the risk assessment on diclofenac (see table 8 of guidance) Vulture (old world) populations in India and Pakistan were exposed to comparatively high concentrations of diclofenac via the very exceptional pathway of extensive diclofenac use in cattle. The pathway: veterinary use in cattle - leaving of dead cattle for vultures to feed upon (for cultural reasons) and subsequent secondary poisoning leading to acute toxic effects in vultures are unlikely to be applicable to the situation in Sweden. Based on the low bioconcentration factor found in our study (Harlan Laboratories Study D24068) on bioconcentration in fish, similar effects are not expected in fish eating birds, as the bioaccumulation via the pathway patients use as human pharmaceutical - excretion/wash-off to sewer systems - intake into surface waters - bioconcentration in fish - accumulation in fish-eating birds is not expected to be significant and consequently not expected to lead to acute toxic effects in birds. Partition Coefficient: logp (neutral species) = 4.51 (Reference 3) log D (ph 7.4) = 1.31 (Reference 3) log D (ph 7.0) = 1.9 (Reference 17) Excretion (metabolism) Biotransformation of diclofenac takes place partly by glucuronidation of the intact molecule, but mainly by single and multiple hydroxylation and methoxylation, resulting in several phenolic metabolites, most of which are converted to glucuronide conjugates. Two phenolic metabolites are biologically active, but to a much lesser extent than diclofenac. About 60% of the administered dose is excreted in the urine in the form of the glucuronide conjugate of the intact molecule and as metabolites, most of which are also converted to glucuronide conjugates. Less than 1% is excreted as unchanged substance. The rest of the dose is eliminated as metabolites through the bile in the faeces (Reference 2). PBT/vPvB assessment Diclofenac does not fulfil the criteria for PBT and/or vbvp. All three properties, i.e. P, B and T are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Diclofenac does not fulfil the criteria for PBT and/or vbvp based on BCF < 2,000. 8

9 References ECHA, European Chemicals Agency Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Andreozzi R, Marotta R, Paxéus N (2003). Pharmaceuticals in STP effluents and their solar photodegradation in aquatic environment. Chemosphere; 50: Avdeef A, Box KJ, Comer JEA, Hibbert C, Tam KY (1998). ph-metric logp 10. Determination of liposomal membrane-water partition coefficients of ionizable drugs. Pharmaceutical Research; 15 (2): Brown JN, Paxéus N, Förlin L, Larsson DGJ (2007). Variations in bioconcentration of human pharmaceuticals from sewage effluents into fish blood plasma. Environmental Toxicology and Pharmacology; 24: Cleuvers M (2003). Aquatic ecotoxicity of pharmaceuticals including the assessment of combination effects. Toxicology Letters; 142 (3): Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No Final report: Harlan Laboratories Study D Diclofenac Na: Toxic Effects to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) in an Early-Life stage Toxicity Test. Final report: Harlan Laboratories Study D Diclofenac Na: Toxic Effects to Zebra Fish (Danio rerio) in an Early-Life Stage Toxicity Test. Final report Ferrari B, Paxéus N, Giudice RL, et al (2003). Ecotoxicological impact of pharmaceuticals found in treated wastewaters: study of carbamazepine, clofibric acid, and diclofenac. Ecotoxicology and Environmental Safety; 55: Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Test No: , Final report: Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No: , Final report: Fick J, Lindberb RH, Parkkonen J, Arvidsson B, Tysklind M, Larsson DGJ (2010). Therapeutic levels of levonorgestrel detected in blood plasma of fish: results from screening rainbow trout exposed to treated sewage effluents. Environmental Science and Technology, 44(7): Gröning J, Held C, Garten C, et al (2007). Transformation of diclofenac by the indigenous microflora of river sediments and identification of a major intermediate. Chemosphere; 69: Kunkel U and Radke M (2008). Biodegradation of acidic pharmaceuticals in bed sediments: insight from a laboratory experiment. Environmental Science and Technology; 42: Packer JL, Werner JL, Latch DE, McNeill K, Arnold W (2003). Photochemical fate of pharmaceuticals in the environment: Naproxen, diclofenac, clofibric acid, and ibuprofen. Aquatic Sciences; 65: Harlan Laboratories Study D [ C]-Diclofenac Na: Bioconcentration Flow-Through Test in the Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Final report: Scheytt T, Mersmann P, Lindstädt R and Heberer T (2005a). 1-octanol/water partition coefficients of 5 pharmaceuticals from human medical care: carbamezipine, clofibric acid, diclofenac, ibuprofen, and propyphenazone. Water, Air, and Soil Pollution; 165: Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Voltarol ampoules. Novartios Pharmaceuticals Ltd, March Hållbarhet, förvaring och hantering 3 år. Tryckbehållare i aluminium: Förvaras vid högst 30ºC. Undvik direkt solljus. Tom förpackning ska ej perforeras eller brännas. Inga särskilda anvisningar. Förpackningsinformation 9

10 Gel 11,6 mg/g Vit eller nästan vit, mjuk, homogen, krämliknande gel. 50 gram tub, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandläkare 75 gram tub, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandläkare 100 gram tub, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandläkare 10