BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Viread 245 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat), motsvarande 300 mg tenofovirdisproxilfumarat eller 136 mg tenofovir. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Ljusblå, mandelformade, filmdragerade tabletter, präglade på ena sidan med GILEAD och 4331 och på andra sidan med KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Viread är indicerat i kombination med andra antiretrovirala medel hos HIV-infekterade patienter över 18 år med virologisk terapisvikt. Den påvisade fördelen med Viread baseras på intensifieringsstudier med tenofovirdisoproxilfumarat som tillägg till en bakgrundsterapi, vilken oftast bestod av en trippelbehandling, hos patienter med tidig virologisk terapisvikt (< kopior/ml, där majoriteten av patienterna hade < kopior/ml) vilka tidigare behandlats med antiretrovirala medel. För närvarande är det ej känt om patienter med > kopior/ml har någon fördel av Viread. När det beslutas om ett nytt behandlingsschema för patienter som sviktat på en antiretroviral terapi, bör man ta noga hänsyn till de olika läkemedlens mutationsmönster, samt till den enskilde patientens tidigare behandling. Om det finns tillgång till resistenstest, kan ett sådant vara lämpligt. Se avsnitt 5.1, Farmakodynamiska egenskaper. 4.2 Dosering och administreringssätt Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Vuxna: Rekommenderad dos är 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda. Barn och ungdomar: Effekt och säkerhet hos Viread för patienter under 18 år har inte fastställts (se 4.4). Viread får inte ges till barn och ungdomar förrän ytterligare information om effekt och säkerhet vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat för patienter under 18 år finns tillgänglig. Äldre: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se 4.4). Nedsatt njurfunktion: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter med nedsatt njurfunktion (se 4.4). 2

3 Nedsatt leverfunktion: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter med nedsatt leverfunktion (se 4.4). 4.3 Kontraindikationer Känd överkänslighet mot tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller mot något hjälpämne. Gravt nedsatt njurfunktion. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter under 18 år. Tenofovir elimineras främst via njurarna. Vid prekliniska studier med exponeringar som liknade eller var högre än de som uppnåddes vid kliniska studier, observerades nefrotoxicitet. Trots att ingen signifikant nefrotoxicitet har observerats vid kliniska studier efter behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) per dag under en genomsnittsperiod på 58 veckor (hos cirka 700 patienter), rekommenderas övervakning av njurfunktionen då nefrotoxicitet inte helt kan uteslutas för tenofovir. Övervakning av njurfunktionen (serumkreatinin och serumfosfat) rekommenderas vid baseline innan tenofovirdisoproxilfumarat tas och regelbundet var 4:e vecka under behandlingen. Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller serumkreatininvärdet är > 1,7 mg/dl (150 µmol/l) bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom 1 vecka. Man bör överväga att avbryta behandling med tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med kreatininstegring till > 2,0 mg/dl (177 µmol/l) eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats hos patienter med serumkreatinin före behandlingen på 1,5 mg/dl (133 µmol/l), serumfosfat < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) eller hos patienter med en kliniskt relevant njursjukdom i anamnesen. Försiktighet bör iakttas vid administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hypofosfatemi har observerats i kliniska studier (se 4.8). Minskad intestinal resorption av fosfor kan vara orsaken till denna hypofosfatemi, då signifikanta tecken till renal proximal tubulopati inte varit ofta förekommande. Emellertid har mekanismen för hypofosfatemin inte klargjorts. Långdragen hypofosfatemi kan leda till osteomalaci. Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats hos patienter som erhåller nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin eller vancomycin). Om samtidig behandling med tenofovirdisoproxilfumarat och nefrotoxiska medel inte kan undvikas, bör njurfunktionen övervakas varje vecka. Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats hos patienter som får läkemedel som utsöndras av samma renala transportör, human organic anion transporter 1 (hoat1) (t.ex. cidofovir, ett känt nefrotoxiskt läkemedel). Denna renala transportör (hoat1) kan vara ansvarig för tubulär sekretion och till en del för renal elimination av tenofovir och cidofovir. Följaktligen är det möjligt att farmakokinetiken av dessa läkemedel kan förändras om de ges samtidigt. Såvida det inte är helt nödvändigt rekommenderas inte samtidig användning av dessa läkemedel, men om sådan användning ej kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka (se 4.5). Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat. Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Då tenofovir och tenofovirdisoproxilfumarat ej metaboliseras av leverenzymer, bör inverkan av en nedsatt leverfunktion vara begränsad. 3

4 Prekliniska och kliniska data antyder att risken för förekomst av laktacidos, en för nukleosidanaloger typisk biverkan, är låg för tenofovirdisoproxilfumarat. Försiktighet bör dock iakttas vid samtidig behandling med nukleosidanaloger och tenofovirdisoproxilfumarat. Dessa patienter bör följas noggrant. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och buffrade didanosintabletter resulterade i ökad systemisk exponering för didanosin. Till följd av den ökade exponeringen bör patienter som samtidigt behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin, noggrant övervakas med hänsyn till didanosinrelaterade biverkningar, t.ex. pankreatit (se 4.5). Patienter måste underrättas om att antiretroviral terapi, inklusive tenofovirdisoproxilfumarat, inte har visats förhindra risken för överföring av HIV till andra genom sexuell kontakt eller blodkontamination. Lämpliga försiktighetsåtgärder måste fortfarande iakttas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Baserat på resultaten av in vitro-experiment och den kända elimineringsvägen för tenofovir, är potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel. Tenofovir utsöndras via njurarna, både genom filtration och genom aktiv sekretion via aniontransportör (hoat1). Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och andra läkemedel som också utsöndras aktivt via aniontransportören (t.ex. cidofovir) kan resultera i förhöjda koncentrationer av tenofovir, eller av det samtidigt administrerade läkemedlet (se 4.4). Tenofovirdisoproxilfumarat har utvärderats i kombination med buffrade didanosintabletter, lamivudin, indinavir, efavirenz och lopinavir/ritonavir. Ingen interaktion sågs med lamivudin, indinavir eller efavirenz. När tenofovirdisoproxilfumarat gavs tillsammans med lopinavir/ritonavir observerades en minskning av C max och AUC med cirka 15 % för lopinavir, medan samma parametrar ökade med 30 % för tenofovir. När buffrade didanosintabletter och tenofovirdisoproxilfumarat gavs tillsammans var de farmakokinetiska parametrarna för tenofovir oförändrade, men AUC för didanosin ökade med 44 % (se 4.4). Någon interaktionsstudie med magsaftresistenta didanosinkapslar har ännu inte utförts. Inga interaktionsstudier har utförts med hormonella antikonceptionsmedel. Tenofovirdisoproxilfumarat måste tas tillsammans med föda, eftersom föda ökar biotillgängligheten av tenofovir (se 5.2). 4.6 Graviditet och amning Graviditet Kliniska data saknas för gravida som har exponerats för tenofovirdisoproxilfumarat. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter för tenofovirdisoproxilfumarat med avseende på dräktighet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se 5.3). Tenofovirdisoproxilfumarat bör endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken för fostret. Då de potentiella riskerna för utvecklingen av människofoster är okända, måste dock användningen av tenofovirdisoproxilfumarat till fertila kvinnor vara förenad med användning av effektiva preventivmedel. Amning I djurförsök har man visat att tenofovir utsöndras i mjölk. Det är okänt om tenofovir utsöndras i bröstmjölk från människa. Därför rekommenderas mödrar som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat att inte amma sina spädbarn. 4

5 Generellt sett, bör HIV-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV till barnet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar Bedömningen av biverkningarna baseras på två studier (se 5.1) i vilka 653 tidigare behandlade patienter fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i 24 veckor. Cirka en tredjedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andra antiretrovirala medel. Incidensen liknar den som har rapporterats hos patienter som får placebo i kombination med andra antiretrovirala medel. Reaktionerna är normalt lätta till måttliga gastrointestinala biverkningar. Biverkningar med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen redovisas för varje organsystem samt med absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (> 1/10) eller vanliga (> 1/100, < 1/10). Gastrointestinala Mycket vanliga: diarré, illamående, kräkning Vanliga: flatulens Metabolism och nutrition Mycket vanliga: hypofosfatemi Cirka 1 % av de tenofovirdisoproxilfumaratbehandlade patienterna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala biverkningar. Lätta till måttliga (grad 1 och 2) sänkningar av serumfosfat (till 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) - 2,2 mg/dl (0,70 mmol/l)) observerades hos 12 % av de tenofovirdisoproxilfumaratbehandlade patienterna mot 7 % av de placebobehandlade patienterna under i genomsnitt 24 veckor (kontrollerade studier) och hos 15 % av patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat under i genomsnitt 58 veckor (långtidssäkerhetsdata). De flesta av sänkningarna försvann utan behandlingsuppehåll, men några av patienterna erhöll fosfattillskott. Inga signifikanta förändringar med avseende på typer av biverkningar observerades i en öppen långtidsstudie efter behandling med tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andra antiretrovirala medel i upp till 116 veckor. 4.9 Överdosering Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se 4.8 och 5.3) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov. Det är okänt om peritonealdialys eller hemodialys ökar eliminationshastigheten av tenofovir. 5

6 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05A Verkningsmekanism: Tenofovirdisoproxilfumarat är fumaratsaltet av prodrugen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog. Tenofovir omvandlas därefter till den aktiva metaboliten, tenofovirdifosfat, genom konstitutivt uttryckta cellulära enzymer via två fosforyleringsreaktioner både i vilande och aktiverade T-celler. Tenofovirdifosfat har en intracellulär halveringstid på 10 timmar i aktiverade och 50 timmar i vilande perifera mononukleära blodceller (PBMC). Tenofovirdifosfat hämmar virala polymeraser via kompetitiv hämning med det naturliga deoxyribonukleotidsubstratet och, efter inkorporering i DNA, via DNA-kedjeavbrott. Tenofovirdifosfat är en svag inhibitor av cellulära polymeraser α, β och γ, med kinetiska inhibitionskonstanter (K i ) som är > 200 gånger högre för human DNA-polymeras α (5,2 µmol) och > gånger högre för human DNA-polymeras β och γ (81,7 respektive 59,5 µmol) än dess K i mot HIV-1 omvänd transkriptas (0,02 µmol). Vid koncentrationer på upp till 300 µmol har tenofovir även visat sig sakna effekt på syntesen av mitokondrie-dna eller produktionen av mjölksyra i in vitro-analyser. Farmakodynamiska effekter: Tenofovir har in vitro antiviral aktivitet mot retrovirus och hepadnavirus. Den koncentration av tenofovir som krävs för 50 % inhibition (IC 50 ) av laboratoriestammen HIV-1 IIIB av vildtyp är 1 6 µmol i lymfoida cellinjer och 1,1 µmol mot primära HIV-1 subtyp B-isolat i PBMC. Tenofovir är också aktivt mot HIV-1 subtyp A, C, D, E, F, G och O och mot HIV BaL i primära monocyt-/makrofagceller. Tenofovir visar aktivitet in vitro mot HIV-2, med en IC 50 på 4,9 µmol i MT-4-celler, och mot hepatit B-virus med en IC 50 på 1,1 µmol i HepG celler. Aktiviteten hos tenofovir mot rekombinant HIV-1 med didanosinresistens (L74V), zalcitabinresistens (T69D) och multinukleosidläkemedelsresistens (Q151M komplex) förblir inom det dubbla för vildtyp IC 50. Aktiviteten hos tenofovir mot HIV-1-stammar med zidovudin-associerade mutationer förefaller bero på typ och antal av dessa resistensmutationer. Vid förekomst av mutation T215Y observerades en fördubbling av IC 50. I 10 prov som hade multipla zidovudinassocierade mutationer (medelvärde 3,4), observerades en i genomsnitt 3,7-faldig ökning av IC 50 (intervall 0,8 till 8,4). Multinukleosidresistent HIV-1 med dubbel T69S insättning har reducerad känslighet för tenofovir (IC 50 > 10-falt). Tenofovir visar full aktivitet mot omvänd transkriptashämmarresistent HIV-1 av ickenukleosidtyp med K103N- eller Y181C-mutationer. Korsresistens mot proteashämmarresistenta mutationer förväntas inte på grund av att olika virala enzym angrips. Stammar av HIV-1 med 3- eller 4-faldigt reducerad mottaglighet för tenofovir och en K65R-mutation i omvända transkriptasen har selekterats in vitro. K65R-mutationen i omvända transkriptasen kan även selekteras av zalcitabin, didanosin och abacavir, och orsakar reducerad mottaglighet för zalcitabin, didanosin, abacavir och lamivudin (14-, 4-, 3- respektive 25-faldigt). Dessa mutationers kliniska relevans för patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat eller andra antiretrovirala läkemedel är okänd. Den kliniska aktiviteten hos tenofovirdisoproxilfumarat har inte fastställts mot hepatit B-virus (HBV) hos människa. Det är okänt om behandling av patienter som både är infekterade med HIV-1 och HBV kommer att leda till utvecklingen av HBV-resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat eller andra läkemedel. Klinisk effekt: Effekterna av tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en stabil bakgrundsterapi med antiretrovirala medel har visats i två randomiserade, placebokontrollerade studier med veckors varaktighet av tidigare behandlade HIV-1-infekterade vuxna. 6

7 I studie GS behandlades 186 tidigare behandlade patienter med placebo eller tre doser av tenofovirdisoproxilfumarat (75 mg, 150 mg och 300 mg) i kombination med andra antiretrovirala medel i veckor. Modifiering av den antiretrovirala bakgrundsterapin var tillåten från vecka 4. Genomsnittligt baseline CD4-tal var 374 celler/mm 3, genomsnittlig baseline plasma HIV-1-RNA-nivå var 3,7 log 10 kopior/ml och genomsnittlig längd av tidigare HIV-behandling var 4,6 år. Baseline genotypisk analys av HIV-isolat från 184 patienter visade att 94 % av patienterna hade HIV-1- resistensmutationer associerade med omvända transkriptashämmare av nukleosid typ, 57 % hade mutationer associerade med proteashämmare och 32 % hade mutationer associerade med omvända transkriptashämmare av icke-nukleosid typ. Efter 24 veckor var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i log 10 plasma HIV-1- RNA-nivåer (DAVG 24 ) 0,02 och -0,58 log 10 kopior/ml för de som fick placebo respektive de som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (p < 0,001). Den antivirala responsen på tenofovirdisoproxilfumarat varade 48 veckor (DAVG 48 var -0,62 log 10 kopior/ml). Förändringar i CD4-tal skiljde sig inte signifikant mellan gruppen som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) och placebogruppen. I studie GS behandlades 550 tidigare behandlade patienter med placebo eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) i 24 veckor. Genomsnittligt CD4-celltal var 427 celler/mm 3, genomsnittlig baseline plasma HIV-1-RNA-nivå var 3,4 log 10 kopior/ml (78 % av patienterna hade en virusmängd på < kopior/ml) och genomsnittlig längd av tidigare HIVbehandling var 5,4 år. Baseline genotypisk analys av HIV-isolat från 253 patienter avslöjade att 94 % av patienterna hade HIV-1-resistensmutationer associerade med omvända transkriptashämmare av nukleosid typ, 58 % hade mutationer associerade med proteashämmare och 48 % hade mutationer associerade med omvända transkriptashämmare av icke-nukleosid typ. Vecka 24 var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i log 10 plasma HIV-1-RNAnivåer (DAVG 24 ) -0,03 log 10 kopior/ml och -0,61 log 10 kopior/ml för de som fick placebo respektive de som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (p < 0,0001). Den virologiska responsen var väsentligt sänkt hos patienter med virusstammar med > 10-faldig zidovidinfenotypisk resistens. Fem patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) utvecklade K65R-mutationen inom de 24 första veckorna. Den kliniska relevansen för utvecklingen av denna mutation är okänd. En statistiskt signifikant förändring till fördel för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) sågs i den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline vecka 24 (DAVG 24 ) för CD4-tal (+13 celler/mm 3 för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mot -11 celler/mm 3 för placebo, p-värde = 0,0008). Vecka 24 hade 45 % av de tenofovirdisoproxilfumaratbehandlade patienterna en icke påvisbar virusmängd (< 400 log 10 kopior/ml) mot 13 % av de placebobehandlade patienterna (p-värde < ). Då inklusionskriterierna för denna studie vid screeningundersökningen krävde en virusmängd på kopior/ml, är fördelen av tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med > kopior/ml för närvarande ej känd. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Tenofovirdisoproxilfumarat är en vattenlöslig esterprodrug som in vivo snabbt övergår till tenofovir och formaldehyd. Tenofovir omvandlas intracellulärt till tenofovirmonofosfat och till den aktiva komponenten tenofovirdifosfat. Absorption Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till HIV-infekterade patienter absorberas tenofovirdisoproxilfumarat snabbt och omvandlas till tenofovir. Den maximala serumkoncentrationen av tenofovir har observerats i serum inom en timme efter intag på fastande mage och inom två timmar tillsammans med föda. Den orala biotillgängligheten av tenofovir efter administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till fastande patienter var cirka 25 %. Administrering av tenofovirdisoproxilfumarat tillsammans med föda höjde den orala biotillgängligheten, med en ökning i 7

8 tenofovirs AUC med cirka 40 % och C max med cirka 14 %. Efter den första dosen tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter som intagit föda sträckte sig medianvärdet för C max från 213 till 375 ng/ml. Distribution Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen vid steady-state av tenofovir till cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat distribueras tenofovir till de flesta vävnader med högst koncentration i njure, lever och tarminnehåll (prekliniska studier). Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml. Biotransformation In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450- enzymerna. Dessutom, vid koncentrationer avsevärt högre (cirka 300 gånger) än de som observerats in vivo, hämmade inte tenofovir läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolism (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hade vid en koncentration på 100 µmol ingen effekt på någon av CYP450-isoformerna, förutom CYP1A1/2, där en liten (6 %) men statistiskt signifikant reduktion i metabolismen av CYP1A1/2-substrat observerades. Baserat på dessa data är det osannolikt att kliniskt relevanta interaktioner skulle inträffa som involverar tenofovirdisoproxilfumarat och läkemedel som metaboliseras av CYP450. Elimination Tenofovir utsöndras främst via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka % av den utsöndrade dosen oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Total clearance har uppskattats till cirka 230 ml/timme/kg (cirka 300 ml/min). Njurclearance har uppskattats till cirka 160 ml/timme/kg (cirka 210 ml/min), vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär utsöndring är en viktig del i elimininationen av tenofovir. Efter oral administrering är den slutgiltiga halveringstiden för tenofovir cirka timmar. Linearitet/icke-linearitet Farmakokinetiken för tenofovir var oberoende av tenofovirdisoproxilfumaratdosen vid dosintervallet 75 till 600 mg och påverkades inte av upprepad dosering vid någon dosnivå. Ålder och kön Den begränsade informationen om farmakokinetiken för tenofovir hos kvinnor visar inte på någon större könsskillnad. Farmakokinetiska studier har inte utförts på barn och ungdomar (under 18 år) eller äldre (över 65 år). Farmakokinetik har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper. Intracellulär farmakokinetik I icke-prolifierande humana perifera blodmonocyter (PBMC:er) var halveringstiden för tenofovirdifosfat cirka 50 timmar, medan halveringstiden för fytohemagglutinin-stimulerade PBMC:er var cirka 10 timmar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska studier utförda på råtta, hund och apa visade på effekter i målorganen mag-tarmkanal, njure, skelett och effekter på serumfosfatkoncentration. Olika djurarter hade varierande känslighet mot varje typ av effekt. Förändringar i mag-tarmkanal och njure var direkt förknippade med läkemedelsexponering. Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en läkemedelsrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av skelettets mineralhalt. Reproduktionsstudier utfördes på råttor och kaniner. Inga effekter sågs på parnings- eller fertilitetsparametrar eller på dräktighets- eller fosterparametrar. Inga makroskopiska fosterförändringar 8

9 fanns i mjuka vävnader eller skelettet. Tenofovir reducerade viabilitet och vikt hos avkomman i peripostnatala toxicitetsstudier. Genotoxicitetsstudier har visat att tenofovirdisoproxilfumarat var negativt i mikrokärntest på musbenmärg in vivo men positivt för inducering av framåtmutationer i L5178Y muslymfomcellanalys in vitro med eller utan S9 metabolisk aktivering. Tenofovirdisoproxilfumarat var positivt i Ames test (stam TA 1535) i två av tre studier, en gång med S9 mix (6,2 6,8-faldigt förhöjt) och en gång utan S9 mix. Då långtids karcinogenicitetsstudier fortfarande pågår kan en karcinogen potential hos tenofovirdisoproxilfumarat inte uteslutas. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kärna: Mikrokristallin cellulosa Pregelatiniserad stärkelse (glutenfri) Kroskarmellosnatrium Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Dragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Ttitandioxid (E171) Glyceroltriacetat Indigokarmin (E132) 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Viread tillhandahålls i flaskor av polyetylen med hög densitet (HDPE) och barnsäker tillslutning, som innehåller 30 filmdragerade tabletter med kiselgel som torkmedel. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 9

10 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Förenade Kungariket 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 10

11 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 11

12 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATSER Namn på och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssatser: Oranienburger Pharmawerk GmbH, Lehnitzstrasse 70-98, Oranienburg, Tyskland. Tillverkningstillstånd utfärdades den 14 augusti 2000 av Landesamt für Soziales und Versorgung, Land Brandenburg, Abt. Landesgesundheitsamt, Dezernat Apotheken, Arzneimittel, Medizinprodukte, Wünsdorfer Platz 3, D Wünsdorf, Tyskland. Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irland. Tillverkningstillstånd utfärdades den 30 augusti 2000 av Irish Medicines Board, The Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irland. Den tryckta bipacksedeln för läkemedlet skall innehålla uppgift om namn på och adress till den tillverkare som ansvarar för frisläppandet av den berörda tillverkningssatsen. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: punkt 4.2 i produktresumén). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för det läkemedel som godkänts genom detta beslut. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studieprogram, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. TOXIKOLOGI 1. När det gäller råttor: Renal karyomegali med anknytning till testartikeln observerades vid alla doseringar (0, 30, 100, 300 och mg/kg/dag) som utvärderades i denna studie, och den kroniska NOEL uppgavs vara lägre än 30 mg/kg/dag. Enligt expertutlåtandet är NOAEL (noobserved-adverse-effect level) förvisso 30 mg/kg/dag, men det var inte möjligt att bestämma NOAEL. Sökanden skall klargöra denna fråga och risken för sådana observationer hos människor. Svaret skall inges den 16 november

13 2. När det gäller hundar: Mot bakgrund av den renala karyomegali som tydligt kunde observeras i alla doseringsgrupperna (0, 3, 10 och 30 mg/kg/dag) uppgavs NOEL för TDF som i 42 veckor administrerades dagligen genom oral sondmatning vara lägre än 3 mg/kg/dag. Expertutlåtandet är förvisso att studiens resultat ger vid handen en NOAEL på 3 mg/kg/dag, men det var inte möjligt att bestämma NOAEL. Sökanden skall ytterligare undersöka denna fråga och risken för sådana observationer hos människor. Svaret skall inges den 16 november Njureffekter observerades hos råttor som gavs höga doser, vilket tyder på att njurarna är målorgan för toxiciteten hos TDF. Enligt sökandens data i tabellform (vol. 1, del I, sid. 85) rörande den farmakologiska bedömningen av njursystemet skedde i högdosgruppen en avsevärd minskning av mängden utsöndrad urin samtidigt som de utsöndrade mängderna kalcium, natrium, kalium, klorider och bikarbonater också minskade. I expertrapporten sägs emellertid att utsöndringen av elektrolyter i urinen och urinvolymen ökade hos de råttor som gavs 500 mg/kg men inte hos dem som gavs 50 mg/kg. Sökanden skall förtydliga dessa resultat. Svaret på begäran om förtydligande av resultaten skall inges den 16 november I strid mot antagandet om en mekanism med minskat fosfatupptag i tarmarna, som sökanden föreslår på grundval av kortvariga (tre dagar) mekanistiska studier, kan ingen hypofosfatemi observeras i de 13 och 42 veckor långa studierna på råttor och hundar. Sökanden skall belysa denna diskrepans och därvid beakta att benens täthet och mineralhalt minskade. Svaret på begäran om förtydligande av resultaten skall inges den 16 november En 56-dagars toxikologisk studie genomförs för närvarande med syftet att bedöma effekterna av TDF (0, 30, 250 respektive 600 mg/kg/dag) på fosfathomeostasen hos rhesusapor. Slutrapporten om denna studie skall lämnas in när den är färdig. Slutrapporten skall inges den 31 december Företaget skall redovisa de slutliga resultaten av de pågående biokemiska och morfologiska studier av råttor, apor och skogsmurmeldjur som syftar till att bestämma de potentiella in vivoeffekterna av TDF på mitokondriefunktion och mitokondrie-dna-inkorporation. Resultaten skall inges den 31 december Den mutagena potentialen hos TDF har bedömts med hjälp av en konventionell testuppsättning: TDF gav i Ames-testet (stam TA 1535) positivt resultat i två av tre studier (en med och en utan S9-mix) och uppvisade också tydligt positivt resultat i muslymfomtestet L5178Y TK +/ i en studie med respektive utan S9-mix och tvetydigt resultat i en andra studie med S9-mix. Dessa resultat skall förtydligas med hjälp av ytterligare UDS-test in vitro och in vivo på lever- och tarmceller från råtta, så att informationen om läkemedlets gentoxicitet blir fullständig; tenofovir hör till en ny molekylklass och det krävs en heltäckande utvärdering av läkemedlets mutagena potential. Rapporten om in vitro- och in vivo-uds-studien av primära hepatocyter från råtta skall inges den 28 februari Ett skriftligt förslag till in vitro- och in vivo-uds-studier av tarmvävnad från råtta skall inges den 16 november

14 8. Vidare har gastrointestinal hyperplasi observerats hos djur, något som förefaller vara en gnagarspecifik effekt (som uppträder bara vid den högsta dosen). Någon mekanism har dock inte föreslagits som förklaring till denna artspecifika företeelse. Sökanden skall ytterligare undersöka denna fråga med anknytning till denna påstådda artspecifika effekt. Svaret skall inges den 16 november Cancerogenicitetsstudier på möss och råttor pågår. Slutrapporterna om dessa studier skall jämte delrapporter redovisas inom kort. Sökanden skall ta med resultaten för cidofovir i sin diskussion av den cancerogena potentialen hos tenofovir. Preliminära data från cancerogenicitetsstudien på råttor skall inges snarast möjligt. Slutrapporten om denna studie skall inges den 31 december Rapporten om cancerogenicitetsstudien på möss skall inges den 31 augusti Resultaten för cidofovir skall tas med i diskussionen av resultaten från cancerogenicitetsstudierna av tenofovir. Denna diskussion skall redovisas i den expertrapport som lämnas in tillsammans med ansökan om en typ II-ändring avseende anpassning av produktresumén för att beakta cancerogenicitetsresultaten. KLINISKA DATA: 1. Över lag bestod den population som deltog i de redovisade kliniska studierna huvudsakligen av patienter med en begränsad virushalt (viral load) i utgångsläget (i den avgörande studien 907 var patienterna huvudsakligen symptomfria och hade i utgångsläget en virushalt på mindre än 3 log kopior/ml, inbegripet 78 % av patienterna i båda grupperna med en virushalt på mindre än kopior/ml). Den sökande skall genomföra en klinisk studie på erfarna patienter med en hög virushalt i utgångsläget. Protokollet skall uppvisas för CPMP innan studien inleds. Protokollet för studien på patienter med hög virushalt skall inges den 1 februari Resultaten av studien på patienter med hög virushalt skall inges den 30 juni Den sökande skall redovisa resultaten av de pågående studier som syftar till att komplettera bedömningen av läkemedlets effektprofil (varaktighet, verkan i termer av CD4) och säkerhetsprofil (i synnerhet resultaten av studie 903 på antiretroviralt naiva patienter). Följande data från pågående studier skall inges med syftet att göra bedömningen av Vireads effekt och säkerhet fullständig: Slutrapport avseende utökade säkerhetsdata från studie januari veckorsdata från den avgörande studie mars 2002 Långtidssäkerhetsdata från studie 910 (inklusive patienter som överförts från 902 och 907 fram till godkännandet) 31 augusti veckorsdata från studie augusti

15 Studie Det uppges att patienterna uppmuntrades att under minst fyra veckor efter randomiseringen fortsätta med de antiretrovirala behandlingar som de följde i utgångsläget, parallellt med det studieläkemedel de tilldelats. Därefter tilläts ändringar i den antiretrovirala behandlingen i bakgrunden med avseende på byte av minst två bakgrundsläkemedel. Företaget skall förklara hur man konkret uppmuntrade patienterna. Svaret skall inges den 16 november Flera interimistiska analyser har planerats med syftet att följa säkerheten och effekten, men inga uppgifter har lämnats om antalet genomförda analyser, om förändringar eller om därpå följande beslut. Företaget skall lämna sådana uppgifter. Svaret skall inges den 16 november Studie I studie 907 befanns 31 patienter i TDF-gruppen ha mindre än 400 kopior/ml i utgångsläget. Det vore av särskilt intresse att få reda på om de patienter i TDF-gruppen som i utgångsläget hade en ej detekterbar virusmängd har en varaktig virussuppression under studieperioden. Företaget skall redovisa sådana specifika uppgifter i slutrapporten om studien. Svaret skall inges den 16 november Patienterna i studie 907 skulle ha följt en stabil antiretroviral behandling, bestående av högst fyra aktiva medel, under minst åtta veckor före randomiseringstidpunkten. Med tanke på detta går det inte att utesluta andra orsaker till att behandling misslyckas i ett tidigt skede, exempelvis bristfällig efterlevnad av behandlingsanvisningar, låg biotillgänglighet, interaktion mellan läkemedel och/eller kortvariga tendenser för virusreplikationen. Sökanden skall diskutera denna fråga. Svaret skall inges den 16 november Mätningar av utgångsvärdet för virushalten och CD4-cellhalten skedde vid tre tillfällen inom ramen för studie 907: vid patienturvalet, innan studien inleddes och i inledningsskedet. Sökanden skall redovisa uppgifter dels om andelen patienter med ett, två respektive tre mättillfällen i varje behandlingsgrupp, dels om hur lång tid som gick mellan mättillfällena. I fall med en enda mätning kan det finnas systematiska fel eftersom man där inte har kunnat upptäcka sådana kortvariga ökningar av virushalten eller minskningar av antalet CD4+-celler som kan uppträda under eller efter (även mindre) infektioner liksom efter diagnostiska eller terapeutiska interventioner. Svaret skall inges den 16 november Studie 902 och studie Toxicitetskriterierna för studie 902 och studie 907 ändrades av Gilead genom ett tillägg (toxicitetsstyrning avseende mätning av bentäthet, riktlinjer för toxicitetsstyrning, serumkreatininstigning grad 1). Sökanden skall redovisa och motivera dessa ändringar. Svaret skall inges den 16 november SÄKERHET 9. Hos de 17 patienter som fick fosfattillskott avhjälptes fosfatemin. Detta talar i hög grad för en rubbning av tarmupptaget. Hos patienter med proximal tubulopati kan fosfattillskott oftast inte avhjälpa hypofosfatemi, vilket stärker hypotesen. Denna analys är visserligen tillräcklig för att 15

16 man skall kunna hävda att det inte föreligger någon tubulopati, men innehavaren av godkännandet för försäljning uppmanas att genomföra en uppföljningsåtgärd inom en stor studie av fosfattillskott med syftet att om så visar sig lämpligt föreslå tydliga rekommendationer för produktresumén (vilken dos, vilken frekvens, när bör fosfattillförseln upphöra?). Gilead Sciences åtar sig att utvärdera vilken roll fosfattillskott spelar hos patienter som utvecklar en bekräftad fosfathalt i serum på under 2,0 mg/dl inom den pediatriska studien GS En kopia av protokollet för detta skall inges den 31 mars Analysen av rådata avseende möjlig bentoxicitet inger fortfarande tillförsikt. Trots detta bör uppgifterna om vitamin D-halt och hydroxiprolinuri redovisas eftersom de kan påverka bedömningen dels av om det föreligger en inducerad osteomalaci, dels av om det är motiverat att systematiskt tillföra kalcium- och vitamin D-tillskott på oral väg (ES, FR). I 48-veckorsdata från studie 903 skall ingå följande benbiomarkörer: serumhalten av PTH, 1,25(OH)-vitamin D, osteokalcin, benspecifik alkalisk fosfatas, C-telopeptid och urinal N-telopeptid vid vecka 4, 12, 24, 26 och 48. Dessa data skall inges den 31 augusti veckorsdata från studie 903 skall inges den 31 augusti Inga halter av hydroxiprolin uppmättes inom det kliniska programmet med tenofovir DF. C-telopeptid och urinal N-telopeptid mättes i stället för hydroxiprolin eftersom de båda förstnämnda är vedertagna och validerade markörer för benresorption. 11. De osteodensimetriska uppgifterna inger tillförsikt men är ofullständiga. En noggrannare bedömning av bentoxiciteten, och av i vilken mån denna är en följd av hypofosfatemi, skall göras inom ramen för pågående eller planerade studier med hjälp av mätningar av bentäthet och uppföljning av biomarkörer för benvävnadsomsättning (resorption och bildning). Denna bedömning skall redovisas så snart den är färdig. I 48-veckorsdata från studie 903 skall ingå benmineraltäthetsundersökningar vid vecka 24 och 48 samt följande benbiomarkörer: serumhalten av PTH, 1,25(OH)-vitamin D, osteokalcin, benspecifik alkalisk fosfatas, C-telopeptid och urinal N-telopeptid vid vecka 4, 12, 24, 26 och 48. Dessa data skall inges den 31 augusti veckorsdata från studie 903 skall inges den 31 augusti Laboratoriemässig toxicitet till och med vecka 24: - Trots TDF:s antivirala aktivitet mot HBV löper patienter med hepatit en 2,7 gånger förhöjd risk för ALT-stigningar över grad 2. - Lipasstigningar i grad 3 till 4 inträffar nästan dubbelt så ofta i tenofovir-gruppen som i kontrollgruppen (26 % mot 16 %) i studie 902 och studie 907. Sökanden skall kommentera dessa frågor. Svaret skall inges den 16 november Övervakning efter det att läkemedlet börjat säljas: Det har in vitro påvisats att TDF är aktivt mot HBV. I kliniska studier ansågs dessutom dubbel infektion med hiv och HBV eller HCV inte vara något kriterium för uteslutning. På detta område vore det viktigt att studera om insättande av tenofovir hos patienter med sådan dubbel infektion på något sätt påverkar utvecklingen av HBV/HCV-infektionen. I synnerhet skall sökanden redovisa vad som har hänt med de dubbelt infekterade patienter som deltog i de kliniska studierna 902 och 907. Dessutom skall sökanden ta upp denna fråga på ett mer ingående sätt i de närmaste periodiska säkerhetsuppdateringsrapporterna (PSUR). 16

17 Gilead Sciences åtar sig att ta upp denna fråga i sina framtida periodiska säkerhetsuppdateringsrapporter. 13. Säkerhetsprofilen vid vecka 24 i förhållande till vecka 48 skall specifikt diskuteras för de tillgängliga patienterna med avseende på den planerade dosen om 300 mg en gång dagligen. Läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 1 och 2 skall också redovisas i tabellform och diskuteras. På samma sätt skall behandlingsavbrott på grund av biverkningar redovisas i tabellform, uppdelade efter vilken typ av biverkning som orsakat avbrottet. Svaret skall inges den 16 november Övervakning efter det att läkemedlet börjat säljas: Varken det antal patienter eller den exponeringstid som redovisas i ansökan räcker för att definitiva slutsatser om säkerheten skall kunna dras. Sökanden skall uppdatera denna information. I synnerhet skall sökanden genomföra övervakning efter försäljningsstarten med inriktning på ben-, njur- och mitokondrietoxicitet, varvid patienternas bakgrundsbehandling skall beaktas. Dessutom skall en specifik analys av sådana händelser redovisas separat i de närmaste periodiska säkerhetsuppdateringsrapporterna (PSUR). Gilead Sciences åtar sig att uppdatera säkerhetsinformationen i takt med att data från pågående och nya studier blir tillgängliga. Dessutom åtar sig Gilead Sciences att ta upp de ovannämnda frågorna i sina framtida periodiska säkerhetsuppdateringsrapporter. 17

18 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 18

19 A. MÄRKNING 19

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT PÅ KARTONG OCH FLASKANS ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN Viread 245 mg filmdragerade tabletter Tenofovirdisoproxil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 filmdragerade tabletter. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 20

21 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 21

22 B. BIPACKSEDEL 22

23 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Viread och vad används det för 2. Innan du tar Viread 3. Hur du tar Viread 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Viread Viread 245 mg filmdragerade tabletter Tenofovirdisoproxil Det aktiva innehållsämnet är tenofovir. Varje Viread-tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (i form av 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat) motsvarande 136 mg tenofovir. Övriga innehållsämnen är: Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa Pregelatiniserad stärkelse (glutenfri) Kroskarmellosnatrium Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Tablettdragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid (E171) Glyceroltriacetat Indigokarmin (E132) Tillverkare: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irland eller Oranienburger Pharmawerk GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Tyskland Innehavare av godkännande för försäljning: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Storbritannien 1. VAD ÄR VIREAD OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Viread 245 mg filmdragerade tabletter är mandelformade och ljusblå i färgen. Tabletterna är präglade på ena sidan med GILEAD och 4331 och på andra sidan med 300. Viread 245 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i flaskor som innehåller 30 tabletter. Viread tillhör en grupp virushämmande läkemedel som kallas omvända transkriptashämmare av nukleotid typ. 23

24 Viread används för att behandla human immunbristvirusinfektion (HIV) hos vuxna om de anti- HIV-läkemedel du nu får inte kan kontrollera mängden HIV i ditt blod tillräckligt väl. Det här läkemedlet måste tas i kombination med andra läkemedel mot HIV. Detta läkemedel botar inte HIV-infektion. Medan du tar Viread kan du fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som förknippas med HIV-infektion. 2. INNAN DU TAR VIREAD Ta inte Viread: Om du är överkänslig (allergisk) mot tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller något av övriga innehållsämnen i Viread. Om du har allvarliga njurproblem. Var särskilt försiktig med Viread: Viread minskar inte risken för att överföra HIV till andra via sexuell kontakt eller blodsmitta. Därför är det viktigt att fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder så att du inte överför HIV till andra. Informera din läkare om du tidigare har haft lever- eller njursjukdomar eller om dina blod- eller urinprov har visat att du har problem med lever eller njurar. Viread kan påverka dina njurar eller minska mängden fosfat i ditt blod. Låga mängder fosfat i ditt blod över lång tid kan orsaka onormala skelettförändringar, inklusive skelettsmärta. Din läkare kommer att ordinera några blodprov för att kontrollera att dina njurar fungerar normalt. Beroende på resultatet av dessa prover kan din läkare komma att råda dig att avbryta behandlingen med Viread. Viread är nära besläktat med en läkemedelstyp som kan orsaka laktatacidos (överskott av mjölksyra i ditt blod) tillsammans med förstorad lever. Data från djur och människor antyder att risken för att laktatacidos ska uppkomma vid behandling med Viread är liten. Diffusa symtom som illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på att en laktatacidos utvecklas. Dessa sällsynta men allvarliga biverkningar har vid enstaka tillfällen haft dödlig utgång. Laktatacidos uppträder oftare hos kvinnor, särskilt hos kvinnor med stor övervikt. Din läkare kommer att göra regelbundna kontroller medan du får Viread. Graviditet: Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel. Viread har inte visats vara säkert att använda vid graviditet hos människa. Därför är det viktigt att fertila kvinnor som behandlas med Viread använder en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet. Amning: Det är okänt om den aktiva substansen i detta läkemedel utsöndras i människans bröstmjölk. Därför bör ammande mödrar sluta amma under behandlingen med Viread. Generellt sett bör inte kvinnor som är infekterade med HIV amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV till det nyfödda barnet genom bröstmjölken. Körförmåga och användning av maskiner: Effekten av Viread på din förmåga att köra bil eller använda maskiner har inte bedömts. 24

25 Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Du ska tala om för din läkare om du tar andra läkemedel som kan skada dina njurar, såsom aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomysin eller cidofovir. En liten växelverkan har setts med vissa didanosintabletter. Om din antiretrovirala (virushämmande) behandling inkluderar både Viread och didanosin kommer din läkare att göra noggranna kontroller med avseende på didanosinförknippade verkningar. Man har dessutom sett en liten växelverkan mellan Viread och lopinavir/ritonavir, denna ansågs dock inte vara betydelsefull. 3. HUR DU TAR VIREAD Ta en tablett Viread 245 mg en gång dagligen vid måltid. Din läkare kommer att skriva ut Viread i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Läs de andra antiretrovirala läkemedlens bipacksedlar för instruktion för hur dessa läkemedel ska tas. Ta alltid den dos som läkaren har ordinerat för att garantera att läkemedlet är effektivt och för att minska utvecklingen av resistens mot behandlingen. Ändra inte den mängd Viread du tar såvida inte läkaren säger åt dig att göra det. Viread tas snabbt upp i kroppen. Ta inte någon ytterligare tablett Viread 245 mg om du har kräkts, om inte kräkning inträffat inom 1 timme efter det att du har tagit Viread. Om du tar mera Viread än vad du borde: Det finns inget specifikt motmedel för överdosering av Viread. Om du av misstag tar för många tabletter Viread 245 mg, rådfråga din läkare. Om du har glömt att ta Viread: Det är viktigt att du inte missar några doser. Om du missar en dos Viread, ta den så snart som möjligt, och ta sedan nästa schemalagda dos vid dess ordinarie tidpunkt. Ta inte den missade dosen om det nästan är tid för nästa dos. Vänta och ta nästa dos vid dess riktiga tidpunkt. Dubbla inte nästa dos. Effekter som kan uppträda när behandlingen med Viread avslutas: Att avsluta behandlingen med Viread kan resultera i en minskad effekt i den anti-hiv-behandling som din läkare har rekommenderat. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Viread ha biverkningar. Patienter som behandlats med Viread i kombination med andra läkemedel mot HIV har mycket ofta fått diarré, kräkningar, illamående och sänkning av fosfathalt i blodet samt har ofta fått gasbildning. Informera din läkare eller farmaceut om du observerar en eller flera biverkningar som inte omnämns i denna bipacksedel. 25

26 5. FÖRVARING AV VIREAD Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Inga särskilda förvaringsanvisningar. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på flaskan och kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast den 26