En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 100 mg) i 1,0 ml vatten för

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Crusia IE (20 mg)/0,2 ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta Crusia IE (40 mg)/0,4 ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta Crusia IE (60 mg)/0,6 ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta Crusia IE (80 mg)/0,8 ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta Crusia IE (100 mg)/1 ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING IE (20 mg)/0.2 ml En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 20 mg) i 0,2 ml vatten för injektionsvätskor IE (40 mg)/0.4 ml En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 40 mg) i 0,4 ml vatten för injektionsvätskor IE (60 mg)/0.6 ml En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 60 mg) i 0,6 ml vatten för injektionsvätskor IE (80 mg)/0.8 ml En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 80 mg) i 0,8 ml vatten för injektionsvätskor IE (100 mg)/1.0 ml En förfylld spruta innehåller enoxaparinnatrium IE anti-xa (motsvarande 100 mg) i 1,0 ml vatten för injektionsvätskor. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. Enoxaparinnatrium är en biologisk substans som framställs genom alkaliskdepolymerisering av bensylesterderivat av heparin utvunnet ur tarmmukosa från svin. 3 LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (Injektion) Klar, färglös till svagt gul vätska. 4 KLINISKA UPPGIFTER

2 4.1 Terapeutiska indikationer Crusia är avsett för vuxna för: - Profylax mot venös tromboembolism, hos patienter med måttlig och hög risk särskilt i samband med ortopedisk, allmän eller onkologisk kirurgi - Profylax av venös tromboembolism hos patienter i sängläge på grund av akut sjukdom som till exempel akut hjärtsvikt, akut andningssvikt, allvarlig infektion samt förvärrad reumatoid sjukdom som orsakar immobilisering av patienten - Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli med undantag av lungemboli (LE) som förutsätter trombolytisk terapi eller kirurgi - Trombosprofylax i den extrakorporeala cirkulationen under hemodialys - Akut kranskärlssjukdom: o Behandling av instabil angina och myokardinfarkt med icke ST-höjning (NSTEMI) i kombination med per oral ASA (acetylsalicylsyra). o Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI), inkluderande patienter som ska få konservativ behandling eller som senare ska behandlas med koronarangioplastik (PCI). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Profylax mot venös tromboembolism hos kirurgipatienter med moderat eller hög risk för tromboembolism Den individuella tromboembolirisken hos patienter kan uppskattas genom användning av validerade modeller för riskstratifiering Hos patienter med moderat risk för venös tromboembolism är rekommenderad dos IE (20 mg) enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen. En initial dos på IE (20 mg) enoxaparinnatrium 2 timmar innan operation har visats vara effektiv och säker vid ingrepp med måttlig risk. Hos patienter med moderat risk bör behandling med enoxaparinnatrium pågå i 7 till 10 dagar oberoende av hur patienten mobiliseras. Behandlingen bör fortsäta tills patienten är helt mobiliserad. Hos patienter med hög risk för tromboembolism är rekommenderad dos IE (40 mg) enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen, med den initiala dosen administrerad cirka 12 timmar före kirurgi. Ifall den initiala profylaktiska behandlingen måste börjas tidigare än 12 timmar före kirurgi (t.ex. patienter med hög risk före ortopedisk kirurgi) får den senaste dosen inte ges mer än 12 timmar innan operation och fortsätta 12 timmar efter operation. o Hos patienter som genomgår omfattande ortopedisk kirurgi rekommenderas trombosprofylax upp till 5 veckor. o Hos patienter med hög risk för tromboembolism som genomgår onkologisk kirurgi i buken eller bäckenet rekommenderas trombosprofylax upp till 4 veckor. Profylax till immobiliserade patienter Rekommenderad dos av enoxaparinnatrium är IE (40 mg) som subkutan injektion en gång dagligen under minst 6-14 dagar oberoende av hur patienten mobiliseras. Nyttan av behandlingstider som överskrider 14 dagar har inte fastställts. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) Enoxaparinnatrium kan ges subkutant, antingen i dosen 150 IE/kg (1,5 mg/kg) en gång dagligen eller i dosen 100 IE/kg (1 mg/kg) två gånger dagligen. Dosregimen avgörs av läkaren på basen av en individuell riskbedömning beträffande tromboembolism och blödning. Dosen 150 IE/kg (1,5 mg/kg) en gång dagligen används hos patienter utan komplikationer med låg risk för upprepad djup ventrombos. Tvådosförfarande med dosen 100 IE/kg (1 mg/kg) 2 gånger per dygn

3 rekommenderas hos alla andra, inklusive överviktiga patienter, vid symtomatisk lungembolism, cancer, återkomst av djup ventrombos eller vid proximal (vena iliaca) trombos. Behandling med enoxaparinnatrium förskrivs i genomsnitt under 10 dagar. Behandling med oral antikoagulantia påbörjas enligt behov (se övergång från enoxaparinnatrium och oral antikoagulantia i slutet av avsnitt 4.2). Antikoagulation vid hemodialys Rekommenderad dos är 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparinnatrium. Hos dialyspatienter med hög blödningsrisk bör dosen minskas till 50 IE/kg (0,5 mg/kg) vid dubbel kärltillgång alternativt 0,75 mg/kg vid enkel kärltillgång. Vid hemodialys administreras enoxaparinnatrium i artärslangen av en dialyskrets i början av dialysbehandlingen. Denna dos är vanligen tillräcklig för 4 timmars hemodialys. Om fibrin bildas rekommenderas en ny injektion med IE/kg (0,5-1 mg/kg), allt beroende på hur lång tid dialysen beräknas pågå. Uppgifter saknas om patienter som använder enoxaparinnatrium som profylax eller behandling samt under hemodialys. Behandling av akut kranskärlssjukdom: instabil angina och NSTEMI och behandling av akut STEMI Vid instabil angina och NSTEMI är rekommenderad dos av enoxaparinnatrium 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant var 12:e timme, i kombination med trombolytika. Behandlingen bör pågå minst 2 dagar och fortsätta tills klinisk stabilitet uppnåtts. Vanlig behandlingstid är 2-8 dagar. Alla patienter bör få acetylsalicylsyra (ASA) förutsatt att inga kontraindikationer föreligger. Startdosen (hos patienter som inte tidigare använt acetylsalicylsyra) är mg och underhållsdosen mg/dygn under en lång period, oberoende av behandlingsstrategi. o o Vid behandling av akut STEMI är rekommenderad dos av enoxaparinnatrium IE (30 mg) som intravenös bolusengångsdos samt en 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutan dos följt av 100 IE/kg (1 mg/kg) administrerat subkutant var 12:e timme (maximalt IE (100 mg) för var och en av de två första subkutana doserna). Samtidig behandling med lämplig trombolytika, tex. acetylsalicylsyra (ASA) mg en gång dagligen bör påbörjas, om inte kontraindicerat. Rekommenderad behandlingsperiod är 8 dagar eller till utskrivning från sjukhus beroende på vilket som kommer först. Vid administrering tillsammans med trombolytika (fibrin- eller icke-fibrinspecifika) bör enoxaparinnatrium ges mellan 15 minuter före och 30 minuter efter start av fibrinolytisk behandling. För patienter 75 år, se avsnitt Äldre. För patienter som får behandling med perkutan koronarintervention (PCI): Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mindre än 8 timmar före ballongvidgning är ytterligare dosering inte nödvändig. Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mer än 8 timmar före ballongvidgning bör 30 IE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparinnatrium ges som intravenös bolusdos. Barn Effekt och säkerhet av enoxaparinnatrium hos barn har inte fastställts. Äldre För övriga indikationer än STEMI är ingen dosreduktion nödvändig hos äldre patienter, såvida njurfunktionen inte är nedsatt (se stycket 4.4 nedan Nedsatt njurfunktion ). Vid behandling av akut STEMI hos äldre patienter 75 år får en initial intravenös bolusdos inte användas. Doseringen bör initieras med 75 IE/kg (0,75 mg/kg) administrerat subkutant var 12:e timme (maximalt IE (75 mg) för var och en av de första två subkutana doserna följt av 75 IE/kg (0,75 mg/kg) subkutant för återstående doser). För dosering hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion se stycket 4.4 Nedsatt njurfunktion nedan.

4 Leverinsufficiens Då kliniska studier hos patienter med leverinsufficiens är begränsade (se avsnitt 5.1 och 5.2) bör försiktighet iakttas (se avsnitt 4.4). Nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2) Svår njurfunktionsnedsättning Enoxaparinnatrium rekommenderas inte till patienter med terminal njursvikt (kreatininclearance < 15 ml/min) på grund av avsaknad av klinisk erfarenhet från denna patientgrupp, utöver profylax av trombosbildning vid extrakorporeal cirkulation vid hemodialys. Dosering hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min): Indikation Dosering Profylax av djup ventrombos IE/kg (20 mg) subkutant en gång dagligen Behandling av djup ventrombos och lungemboli 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant en gång dagligen Behandling av instabil angina och STEMI 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant en gång dagligen Behandling av akut STEMI (patienter under 75 år) 1 x IE (30 mg) intravenös bolusinjektion plus 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant och därefter 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant var 24:e timme. Behandling av akut STEMI (patienter över 75 år) Ingen intial bolus, 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant och därefter 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant var 24:e timme. De rekommenderade dosjusteringarna gäller inte vid indikationen hemodialys. Moderat och lindrig njurfunktionsnedsättning Även om ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med moderat nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) eller lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) rekommenderas noggrann klinisk övervakning. Administreringssätt Crusia ska inte administreras intramuskulärt. Enoxaparinnatrium ges som subkutan injektion för att förebygga venös tromboembolism efter kirurgi, behandling för DVT och LE, för behandling av instabil angina och NSTEMI. Vid akut STEMI påbörjas behandlingen med en intravenös bolusinjektion med påföljande subkutan injektion. För att förebygga extrakorporeal blodproppsbildning under hemodialys ges enoxaparinnatrium som en injektion i den arteriella linjen av en dialyskrets. Den förfyllda sprutan är färdig för omedelbart bruk. Subkutan injektionsteknik: Injektion ska helst göras med patienten liggande genom en djup subkutan injektion.

5 Luftbubblan i den förfyllda sprutan ska inte avlägsnas före injektion för att undvika förlust av injektionslösning. Om dosen bör anpassas till patientens kroppsvikt spruta ut överloppet i den graderade sprutan innan injektionen. I vissa fall är det inte möjligt att uppnå exakt dos pga. av sprutans gradering. I sådana fall ska dosen avrundas till det närmaste strecket på sprutan. Växla injektionsställe mellan vänster och höger anterolateral eller posterolateral bukvägg. Hela nålen ska föras in vertikalt i hudvecket mellan tummen och pekfingret. Hudvecket ska inte släppas förrän injektionen är avslutad. Injektionsstället ska inte gnuggas efter administrering av enoxaparinnatrium. Förfyllda sprutor med säkerhetsnål: Säkerhetssystemet aktiveras efter injektionen (se avsnitt 6.6). Vid självmedicinering bör patienterna anvisas att följa instruktionerna i bipacksedeln som finns i förpackningen. Intravenös (bolus) injektion (endast vid akut STEMI) Vid behandling av akut STEMI ska behandling inledas med en intravenös bolusinjektion följt av en subkutan injektion. För den intravenösa injektionen kan förfylld spruta användas. Enoxaparinnatrium bör administreras via en intravenös linje och skall inte blandas med eller administreras tillsammans med andra läkemedel. För att undvika eventuell blandning av enoxaparinnatrium med andra läkemedel, bör den valda intravenösa linjen spolas med saltlösning eller dextroslösning före och efter administrering av intravenös bolusdos av enoxaparinnatrium. Enoxaparinnatrium kan administreras säkert med normal saltlösning (0,9%) eller 5% dextros i vatten. o Initial bolus IE (30 mg) För den initiala IE (30 mg) bolusdosen spruta bort den överflödiga mängden från den graderade förfyllda sprutan så att IE (30 mg) kvarstår i sprutan. Dosen på IE (30 mg) kan sedan injiceras direkt i den intravenösa linjen. o Ytterligare bolus vid ballongvidgning ifall mer än 8 timmar förflutit sedan den senaste subkutana dosen. Om den senaste subkutana administreringen gavs mer än 8 timmar innan ballongvidgning, bör 0,3 mg/kg enoxaparinnatrium administreras som intravenös bolusdos. För att säkerställa att den lilla volymen som skall injiceras innehåller rätt mängd rekommenderas att läkemedlet utspäds till 300 IE/ml (3 mg/ml). För att erhålla en lösning med 300 IE/ml (3 mg/ml), då man använder en förfylld spruta med IE (60 mg) enoxaparinnatrium, rekommenderas att man använder en 50 ml infusionspåse (antingen med normal 0,9% koksaltlösning eller 5% dextros i vatten) enligt följande: Dra ut 30 ml ur infusionspåsen och släng vätskan. Injicera hela innehållet i den förfyllda sprutan med IE (60 mg) enoxaparinnatrium till den kvarvarande volymen på 20 ml i påsen. Blanda försiktigt innehållet i påsen. Dra ut med en spruta den mängd av den utspädda lösningen som behövs för tillförsel till den intravenösa linjen. Efter utspädningen kan den volym som behövs injiceras beräknas med hjälp av följande formel [Volym av utspädd lösning (ml) = Patientens vikt (kg) x 0.1] eller med hjälp av tabellen nedan. Det rekommenderas att utspädningen utförs strax innan användning. Efter utspädning injiceras en volym med koncentrationen 300 IE (3 mg)/ml genom IV-linjen.

6 Vikt Dos som behövs 30 IE/kg (0,3 mg/kg) Volym som bör injiceras efter utspädning till en slutkoncentration på 300 IE (3 mg) / ml kg IE mg ml , ,5 5, ,5 6, ,5 7, ,5 9, ,5 10, ,5 11, ,5 13, ,5 14, Arteriell injektion För att förebygga extrakorporeal blodproppsbildning under hemodialys ges enoxaparinnatrium som en injektion i den arteriella linjen av en dialyskrets. Byte mellan enoxaparinnatrium och oral antikoagulantia Byte mellan enoxaparinnatrium och vitamin-k antagonister (VKA) Klinisk monitorering och laboratorieprover [protrombin tid uttryckt i International Normalized Ratio (INR) måste intensifieras för att följa upp effekten av VKA. Eftersom det dröjer en tid innan VKA uppnår maximal effekt bör behandling med enoxaparinnatrium fortsätta med konstant dos till INR hålls inom det önskade området vid två på varandra följande tester. Till patenter vilka står på VKA, bör VKA behandlingen avslutas och första dosen av enoxaparinnatrium ges efter att INR fallit under den terapeutiska nivån. Byte mellan enoxaparinnatrium och direkt oral antikoagulantia (DOAC) Till patienter vilka står på enoxaparinnatrium avsluta behandlingen med enoxaparinnatrium och och börja DOAC-behandlingen 0 till 2 timmar innan nästa dos av enoxaparinnatrium borde ges, i enlighet med DOAC anvisningarna. Till patienter som står på DOAC bör första dosen av enoxaparinnatrium ges vid tidpunkten då nästa dos av DOAC skulle tas.

7 Spinal/epiduralanestesi eller lumbalpunktion Om läkaren beslutar att ge antikoagulantia i samband med spinal-/epiduralanestesi eller lumbalpunktion måste försiktighet iakttas med noggrann neurologisk övervakning pga. risk före neuraxiala hematom (se avsnitt 4.4). - Vid lägre doser En punktering bör ske minst 12 timmar efter administrering av lägre doser av enoxaparinnatrium. Innan katetern avlägsnas bör en motsvarande fördröjning på 12 timmar beaktas. Överväg att fördubbla tiden för insättning eller avlägsnande av katetern till minst 24 timmar hos patienter med kreatininclearance ml/min. En initialdos på IE (20 mg) enoxaparinnatrium 2 timmar innan operation är inte förenligt med neuraxial anestesi. - Vid högre doser En punktering bör ske minst 24 timmar efter administrering av högre doser av enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.3). Innan katetern avlägsnas bör en motsvarande fördröjning på 24 timmar beaktas. Överväg att fördubbla tiden för insättning eller avlägsnande av katetern till minst 48 timmar hos patienter med kreatininclearance ml/min. Patienter som får doser om 75 IE/kg (0,75 mg/kg) två gånger dagligen eller 100 IE/kg (1 mg/kg) två gånger dagligen, bör inte få den andra dosen innan katetern har satts in eller avlägsnats, så att tidsintervallet blir längre. Nivåerna av anti-xa är fortfarande detekterbara vid dessa tidpunkter och tidsintervallerna garanterar inte att neuroaxialt hematom kommer att kunna undvikas. Likaså bör man överväga att avstå från enoxaparinnatrium tills minst 4 timmar har förflutit efter spinal/epidural punktion eller tills katetern avlägsnats. Fördröjningen bör baseras på avvägning mellan risk för trombbildning och blödning och i relation till ingreppet och patientens riskfaktorer. 4.3 Kontraindikationer Enoxaparinnatrium är kontraindicerat vid: Överkänslighet mot enoxaparinnatrium, heparin och/eller dess derivat, inklusive andra lågmolekylära hepariner eller mot något hjälpämne (se avnsitt 6.1); Heparin-inducerad immunmedierad trombocytopeni (HIT) inom de senaste 100 dagarna eller vid närvaro av cirkulerande antikropar; Aktiv, kliniskt signifikant blödning och tillstånd med hög risk för blödning, inklusive en nylig hjärnblödning, magsår, maligna tumörer med hög risk för blödning, nyligen utförd hjärn-, spinal- eller ögonkirurgi, kända eller misstänkta esofagus varicer, arterivenösa missbildningar, kärlaneurysmer eller kärlabnormaliteter i hjärnan eller ryggmärgen Spinal och epidural anestesi eller regional anestesi då enoxaparinnatrium använts inom de senaste 24 timmarna (se avsnitt 4.4). 4.4 Varningar och försiktighet Allmänt Enoxaparinnatrium bör inte användas omväxlande med andra LMWH-preparat (enhet mot enhet). De skiljer sig åt från varandra när det gäller tillverkningsprocess, molekylvikter, specifika anti-xa och anti-iia aktiviteter, enheter, dosering, klinisk effekt och säkerhet. Detta medför skillnader i farmakokinetiska och därmed sammanhängande biologiska aktiviteter (t ex antitrombinaktivitet och trombocytinteraktioner). Man måste därför ta hänsyn till och noga följa de anvisningar som gäller varje enskild produkt. Tidigare heparininducerad tromocytopeni (HIT) (> 100 dagar)

8 Enoxaparinnatrium är kontraindicerad hos patienter som inom de senaste 100 dagarna utvecklat antikroppsöverförd HIT, eller vid närvaro av antikroppar (se avsnitt 4.3). Cirkulerande antikroppar kan kvarstå i åtskilliga år. Stor försiktighet skall iakttas hos patienter som tidigare utvecklat heparininducerad trombocytopeni (>100 dagar) utan cirkulerande antikroppar. I sådana fall bör enoxaparinnatrium användas med yttersta försiktighet och efter att man övervägt andra alternativ till heparin (tex. danaparoidnatrium eller lepirudin). Trombocyträkning Också lågmolekylära heparinpreparat (LMWH) är förknippade med antikroppsöverförd HIT. Trombocytopeni inträffar vanligtvis mellan det 5:e och 21:a dygnet efter insättandet av behandling med enoxaparinnatrium. Risken för antikroppsöverförd trombocytopeni är högre hos kirurgipatienter och främst efter hjärtkirurgi och hos cancerpatienter. Av denna anledning bör trombocyträkning göras innan behandling med enoxaparinnatrium inleds och därefter regelbundet under behandling. Vid kliniska symtom om HIT (episoder med steriell och/eller venös tromboembolism, smärtsamma hudlesioner vid injektionsstället, allergiska eller anafylaktoida reaktioner) måste trombocyträkning utföras. Patienterna bör känna till dylika symtom och informera läkaren. Om en signifikant sänkning av trombocytvärdet uppträder (30 till 50 % av initialvärdet) måste i praktiken enoxaparin-behandlingen omedelbart utsättas och patienten bytas över till en annan behandling. Blödning Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå var som helst. Om blödning uppstår, bör orsaken till blödningen undersökas och lämplig behandling inledas. Enoxaparin, liksom all annan antikoagulantia-behandling, bör användas med försiktighet vid tillstånd med ökad blödningsrisk såsom: nedsatt hemostas tidigare gastrointestinala ulcerationer färsk ischemisk stroke okontrollerad svår arteriell hypertoni diabetesretinopati operationer i nervsystemet eller ögat samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.5). Laboratoriekontroller Enoxaparinnatrium påverkar inte blödningstiden eller allmänna koagulationsparametrar vid doser som används profylaktiskt mot tromboembolism. Inte heller påverkas trombocytaggregation eller bindning av fibrinogen till trombocyter. Vid höga doser enoxaparinnatrium kan förlängning av aktiverad partiell tromboplasmintid (APTT) och aktiverad koagulationstid (ACT) förekomma. Förlängda APTT och ACT är inte linjärt korrelerade till en ökning av enoxaparinnatriums antikoagulerande effekt. Att mäta APTT och ACT är därför ett olämpligt och otillförlitligt sätt att övervaka enoxaparinnatriums aktivitet. Spinal/epiduralanestesi och lumbalpunktion Spinal/epiduralanestesi och lumbalpunktion bör inte ske förrän minst 24 timmar efter administrering av höga doser av enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.3). Intramedullärt hematom har förekommit vid samtidig användning av enoxaparinnatrium och spinal- /epiduralanestesi eller spinal punktering. Detta kan leda till långvarig eller permanent förlamning. Sådana komplikationer är sällsynta vid användning av enoxaparinnatrium i doser på IE (40 mg) dagligen eller mindre. Risken för intramedullärt hematom ökar vid användning av permanent epiduralkateter eller vid samtidig användning av andra läkemedel som påverkar hemostasen, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID:er), vid upprepade epidural eller spinalpunktioner, skada vid punktion eller hos patienter med spinalkirurgi eller ryggradsmissbildning i anamnesen. För att reducera den potentiella blödningsrisken associerad med samtidig användning av enoxaparin

9 och epidural- eller spinalanestesi/analgesi bör läkemedlets farmakokinetiska profil tas i beaktande (se avsnitt 5.2). Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande effekten av enoxaparin är låg. Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande effekten av enoxaparin är låg. Den exakta tidpunkten för att uppnå en tillräckligt låg antikoagulerande effekt hos varje patient är dock inte känd. För patienter med kreatininclearance ml/min är det nödvändigt att göra ytterligare överväganden, eftersom elimineringstiden för enoxaparin är förlängd (se avsnitt 4.2). Om läkaren beslutar att ge antikoagulantia i samband med spinal-/epiduralanestesi (analgesi) eller lumbalpunktion måste patienten övervakas noggrant med avseende på eventuella tecken och symtom på neurologisk försämring såsom värk längs ryggens mittlinje, sensoriskt och motoriskt bortfall (domningar eller svaghet i nedre extremiteter), tarm- och/eller blåsdysfunktion. Patienter ska uppmanas att informera sjuksköterska eller läkare omedelbart om de upplever något av ovan nämnda tecken eller symtom. Om spinalt hematom misstänks ska akut diagnos och behandling inkluderande ryggmärgskompression initieras även om sådan behandling eventuellt inte förhindrar eller återställer neurologisk skada. Hudnekros och kutan vaskulit Hudnekros och kutan vaskulit har förekommit vid behandling med LMWH. Behandlingen med enoxaparinnatrium måste avbrytas. Koronarangioplastik (PCI) För att minimera risken för blödning efter koronarangioplastik (PCI) vid behandling av instabil angina, NSTEMI och STEMI, följ exakt den rekommenderade doseringen för enoxaparinnatrium. Det är viktigt att uppnå hemostas vid injektionsstället efter koronarangioplastiskt ingrepp. Vid användning av artärförslutningsanordning kan katetern dras bort omedelbart. Vid användning av manuell kompression bör katetern dras bort 6 timmar efter den sista intravenösa/subkutana injektionen av enoxaparinnatrium. Om behandlingen med enoxaparinnatrium ska fortsätta, bör nästa planerade dos ej ges tidigare än 6-8 timmar efter att katetern dragits. Platsen för ingreppet bör övervakas med tanke på tecken på blödning eller hematombildning. Akut infektiös endokardit Användning av heparin rekommenderas inte hos patienter med akut infektiös endokardit pga. risk för cerebral blödning. Ifall användning av heparin bedöms absolut nödvändigt bör beslutet göras efter en noggrann risk- /nytta värdering. Hjärtklaffsprotes Det saknas adekvata studier i vilka enoxaparinnatriums antikoagulerande egenskaper har undersökts hos patienter med hjärtklaffprotes. Enstaka fall av hjärtklaffstromboser har rapporterats hos patienter med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Andra samtidigt förekommande faktorer, inklusive underliggande sjukdom och otillräcklig klinisk data, begränsar utvärderingen av dessa fall. Vissa fall berörde gravida kvinnor hos vilka trombosen ledde till att modern och fostret avled. Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes Användning av enoxaparinnatrium injektionsvätska för att förebygga tromboembolism hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes har ej studerats tillräckligt. I en klinisk studie på gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes där enoxaparin gavs (100 IE/kg (1 mg/kg) 2 gånger per dygn) för att minska risken för tromboembolism utvecklade 2 av 8 kvinnor tromber som blockerade klaffarna vilket resulterade i att patienterna och fostren avled. Enstaka biverkningsrapporteringar har gjorts på hjärtklaffstrombos hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Risken för trombeoembolism hos kvinnor med hjärtklaffsprotes är ökad under graviditeten. Blödning hos äldre

10 Ingen ökad risk för blödning observerades hos äldre vid profylaktisk behandlingsregim. Äldre patienter, speciellt från 80 år och äldre, har en ökad risk för blödningskomplikationer med terapeutiska dosregimer. Noggrann klinisk monitorering är tillrådlig hos patienter över 75 år som behandlas för STEMI (se avsnitt 4.2 samt 5.2). Njurinsufficiens Hos patienter med nedsatt njurfunktion är exponeringen av enoxaparin ökad, vilket leder till ökad blödningsrisk. Hos dessa patienter rekommenderas noggrann klinisk övervakning och biologisk monitorering av anti-xa aktivitet bör övervägas (se avsnitt 4.2 och 5.2). Enoxaparinnatrium rekommenderas inte hos patienter med terminal njurinsufficiens (kreatininclearance <15 ml/min) pga. av avsaknad av data in denna patientgrupp, med undantag av trombosprofylax i den extrakorporeala cirkulationen under hemodialys. På grund av en mycket högre koncentration av enoxaparinnatrium i serum hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ml/min) rekommenderas dosjusteringar vid terapeutisk och profylaktisk dosregim (se avsnitt 4.2). Leverinsufficiens Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med nedsatt leverfunktion pga. av ökad risk för blödning. Dosjustering på basen av anti-xa nivåer är inte tillförlitligt hos patienter med levercirros och rekommenderas inte (se avsnitt 5.2). Låg vikt En ökad exponering av enoxaparinnatrium vid profylaktiska doser har observerats hos personer med låg vikt (kvinnor <45 kg, män <57 kg), som kan resultera i ökad risk för blödning. Därför rekommenderas noggrann kontroll av dessa patientgrupper (se avsnitt 5.2). Feta patienter Feta patienter löper en större risk att drabbas av tromboembolism. Säkerhet och effekt av profylaktiska doser hos feta patienter (BMI >30 kg/m 2 ) har inte kunnat fastställas och det finns ingen konsensus för dosjustering. Dessa patienter ska observeras noggrant för tecken och symtom på tromboembolism. Hyperkalemi Heparin kan hämma utsöndring av aldosteron från binjurarna och leda till hyperkalemi (se avsnitt 4.8), särskilt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk njursvikt, preexisterande metabol acidos, som tar mediciner som ökar kaliumhalten i plasma (se avsnitt 4.5). Kaliumhalten i plasma ska mätas regelbundet speciellt hos riskpatienter. Spårning LHMH-preparat är biologiska mediciner. För att förbättra spårnigen av LMWH-produkter rekommenderas att sjukvårdspersonalen noterar varumärket och uppgift om tillverkningsserien i patientjournalen. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Icke rekommenderad samtidig medicinering Läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.4) Det rekommenderas att preparat som påverkar hemostasen sätts ut före enoxaparinbehandling såvida användningen av dem inte är nödvändig. Om kombination inte kan undvikas bör enoxaparinbehandlingen följas noga med klinisk monitorering och laboratoriekontroller användas. Sådana läkemedel inkluderar: - systemiska salicylater, acetylsalicylsyra och NSAID-preparat inklusive ketorolak

11 - annan trombolytika (tex. alteplas, reteplas, streptokinas, tenekteplas, urokinas) och antikoagulantia (se avsnitt 4.2). Samtidig medicinering där försiktighet bör iakttas Följande preparat kan användas tillsammans med enoxaparinnatrium om försiktighetsåtgärder vidtas: Andra preparat som påverkar hemostasen så som: - trombocythämmande medel som acetylsalicylsyra vid aggregationshämmande doser (kardioprotektion), clopidogrel, tiklopidin och glykoprotein IIb/IIIa-antagonister indicerade vid akut kranskärlssjukdom, pga. av risk för blödning. - Dextran 40 - systemiska glukokortikoider 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet På människa finns inga belägg för att enoxaparin passerar över placentabarriären under graviditetens andra trimester. Det finns ingen information tillgänglig beträffande första och tredje trimestern. Djurstudier har inte påvisat några tecken på fetotoxicitet eller teratogenicitet (se avsnitt 5.3). Djurstudier har påvisat att passagen av enoxaparin över moderkakan är minimal. Enoxaparin ska användas under graviditet endast efter särskilt övervägande av läkaren. Gravida kvinnor som får enoxaparinnatrium bör följas noga beträffande blödning och ökad koagulationshämning och bör varnas för blödningsrisk. Överlag tyder data på att det inte föreligger ökad risk för blödning, trombocytopeni eller osteoporos jämfört med icke gravida kvinnor, med undantag av gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes (se avsnitt 4.4). Ifall epiduralanestesi planeras rekommenderas att enoxaparinnatrium sätts ut dessförinnan (se avsnitt 4.4). Amning Det är inte känt om oförändrat enoxaparin utsöndras i human modersmjölk. I digivande råttor är koncentrationen av enoxaparin i mjölk mycket låg. Absorption av enoxaparin via peroralt intag är osannolikt. Crusia kan användas under amning. Fertilitet Det saknas kliniska uppgifter om inverkan av enoxaparinnatrium på fertilitet. Djurförsök visade inte någon effekt på fertiliteten (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Enoxaparinnatrium har ingen eller en obetydlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Enoxaparin har utvärderats hos mer än patienter, som fick enoxaparin i kliniska prövningar. Dessa omfattar 1776 patienter med ökad risk för tromboemboliska komplikationer, som fick profylax mot djup ventrombos efter ortopedisk kirurgi eller bukkirurgi, 1169 medicinskt akut sjuka patienter med mycket begränsad rörlighet, som fick profylax mot djup ventrombos, 559 patienter som behandlades för

12 djup ventrombos med eller utan lungemboli, 1578 patienter som behandlades för instabil angina och icke-qvågs-myokardinfarkt samt patienter som behandlades för akut STEMI. Dosen av enoxaparinnatrium i de kliniska prövningarna varierade beroende på indikation. Vid profylax av djup ventrombos efter kirurgi eller hos medicinskt akut sjuka patienter med mycket begränsad rörlighet var dosen av enoxaparinnatrium IE (40 mg) subkutant en gång dagligen. Vid behandling av djup ventrombos (DVT) med eller utan lungemboli (LE), erhöll patienterna 100 IE/kg (1 mg/kg) enoxaparin subkutant var 12:e timme eller 150 IE/kg (1,5 mg/kg) subkutant en gång dagligen. I kliniska studier för behandling av instabil angina och icke-q-vågs-myokardinfarkt var doserna 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant var 12:e timme och i kliniska studier för behandling av akut hjärtinfarkt med STEMI var enoxaparinnatriumdosen IE (30 mg) intravenöst som en bolusdos plus en dos på 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutant följt av 1 mg/kg subkutant var 12:e timme. De vanligaste biverkningarna som observerades i dessa kliniska studier var blödningar, trombocytopeni, trombocytos (se avsnitt 4.4 och Beskrivning av valda biverkningar) Lista över biverkningar i tabellform Övriga biverkningar från kliniska prövningar rapporterade efter marknadsintroduktionen (* avser biverkningar från beskrivna efter marknadsintroduktionen) beskrivs nedan. Frekvenserna anges enl. följande: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Immunsystemet Vanliga: Allergisk reaktion Sällsynta: Anafylaktisk/anafylaktoid reaktion inklusive chock * Nervsystemet Vanliga: Huvudvärk Blodkärl Sällsynta: Spinalt hematom * (eller neuroaxialt hematom). Dessa reaktioner har givit upphov till neurologiska skador av varierande grad inkluderande långvarig eller permanent förlamning. Lever och gallvägar Mycket vanliga: Förhöjda leverenzymer (huvudsakligen transaminaser > 3 gånger övre gränsen för normalvärdet) Mindre vanliga: Hepatocellulär leverskada * Sällsynt: Kolestatisk leverskada * Hud och subkutan vävnad Vanliga: Urtikaria, klåda, hudrodnad Mindre vanliga: Bullös dermatit Sällsynta: Alopeci * Sällsynta: Kutan vaskulit *, hudnekros * vanligen vid injektionsstället (dessa företeelser föregås vanligen av purpura eller infiltrerande och smärtsamma erytematösa plack). Knutor på injektionsstället * (inflammerade knutor som inte är enoxaparinfyllda cystor). Knutorna försvinner efter några dagar och bör inte föranleda avbrytande av behandlingen. Muskuloskeletala systemet och bindväv Sällsynta: Osteoporos * efter långtidsbehandling (mer än 3 månader) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

13 Vanliga: Hematom vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället eller annan reaktion vid injektionsstället (såsom ödem, blödning, överkänslighet, inflammation, massa, smärta eller reaktioner) Mindre vanliga: Lokal irritation, hudnekros vid injektionsstället Undersökningar Sällsynta: Hyperkalemi * (se avsnitt 4.4 och 4.5) Beskrivning av valda biverkningar Blödning Dessa inkluderade större blödningar, vilka rapporterats som mest hos 4,2% av patienterna (kirurgipatienter 1 ). Några av dessa fall hade dödlig utgång. Hos kirurgipatienter bedömdes blödningskomplikationerna som större om: 1) blödningen orsakade en signifikant klinisk händelse, eller 2) åtföljdes av en sänkning av hemoglobinnivån 2 g/dl eller en transfusion av två eller fler enheter blodprodukter. Retroperitoneala och intrakraniella blödningar bedömdes alltid som större. Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå under enoxaparinbehandling i närvaro av andra riskfaktorer såsom organskador där risk för blödning föreligger, användning av invasiv behandling eller läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitten 4.4 och 4.5). Organsystem Profylax hos kirurgipatienter Profylax hos medicinska patienter Behandling av patienter med DVT med eller utan LE Behandling av patienter med instabil angina och icke-qvågs-myokardinfarkt Behandling av patienter med akut STEMI Blodkärl och lymfatiska systemet Mycket vanliga: Blödning* Sällsynta: Retroperitoneal blödning Vanliga: Blödning* Mycket vanliga: Blödning* Mindre vanliga: Intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning *: såsom hematom, ekkymos på annan plats än injektionsstället, hematom i sår, hematuri, epistaxis, gastrointestinal blödning. Vanliga: Blödning* Sällsynta: Retroperitoneal blödning Vanliga: Blödning* Mindre vanliga: Intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning

14 Trombocytopeni och trombocytos Organsystem Profylax hos kirurgipatienter Profylax hos medicinska patienter Behandling av patienter med DVT med eller utan LE Behandling av patienter med instabil angina och icke- Q-vågsmyokardinfarkt Behandling av patienter med akut STEMI Blodet och lymfatiska systemet Mycket vanliga: Trombocytos* Vanliga: Trombocytopeni Mindre vanliga: Trombocytopeni Mycket vanliga: Trombocytos* Vanliga: Trombocytopeni Mindre vanliga: Trombocytopeni Vanliga: Trombocytos*, trombocytopeni Mycket sällsynta: Immunoallergisk trombocytopeni *: trombocytökning >400 g/l Pediatrisk population Säkerhet och effekt för enoxaparinnatrium för barn har inte fastställts (se avsnitt 4.2). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala Överdosering Tecken och symtom Oavsiktlig överdosering med enoxaparinnatrium efter intravenös, extrakorporeal eller subkutan administrering kan medföra blödningskomplikationer. Absorption efter peroral administrering av enoxaparin är osannolik, även efter stora doser. Behandling De antikoagulatoriska effekterna av enoxaparin kan i stor utsträckning neutraliseras genom långsam intravenös injektion av protamin. Protamindosen beror på den dos enoxaparinnatrium som har injicerats. 1 mg protamin neutraliserar den antikoagulatoriska effekten av 100 IE (1 mg) enoxaparinnatrium om enoxaparinnatrium administrerats under föregående 8 timmar. En infusion på 0,5 mg protamin per 100 IE (1 mg) enoxaparinnatrium kan administreras om enoxaparinnatrium givits mer än 8 timmar innan administrering av protamin eller om ytterligare en dos protamin beslutats vara nödvändig. Administrering av protamin är ej nödvändig 12 timmar efter injektion av enoxaparinnatrium. Dock neutraliseras inte enoxaparins anti-xa effekt fullständigt ens med höga doser protamin (maximalt omkring 60 %) (se tillverkarens anvisningar för protaminsalter). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper

15 Farmakoterapeutisk grupp; Antikoagulantia, ATC-kod: B01AB05 Crusia tillhör gruppen biosimilars. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Enoxaparin är ett lågmolekylärt heparin med en genomsnittlig molekylvikt på 4500 dalton, i vilket den antitrombotiska- och antikoagulationseffekten har dissocierats. Läkemedelssubstansen består av natriumsaltet. In vitro har enoxaparin en hög anti-xa aktivitet (cirka 100 IE/mg) och låg anti-iia-eller antitrombinaktivitet (cirka 28 IE/mg) i förhållandet 3.6. Dessa antikoagulationsaktiviter medieras via antitrombin III (ATIII), vilket resulterar i antitrombotiska aktiviteter hos människa. Utöver anti-xa/iia aktiviteten, har ytterligare antitrombotiska och antiinflammatoriska egenskaper hos enoxaparin identifierats hos både friska individer och patienter samt i prekliniska modeller. Detta inkluderar ATIII-beroende hämning av andra koagulationsfaktorer som faktor VIIa, induktion av frisättning av endogent TFI (tissue factor pathway inibitor) liksom minskad frisättning av von Willebrandfaktorn (vwf) från vaskulärt endotel in i blodomloppet. Man vet att dessa faktorer bidrar till enoxaparins övergripande antikoagulerande effekt. Då enoxaparinnatrium används i profylaktisk syfte har det inte en signifikant inverkan på APTT. Vid kurativ användning kan APTT förlängas gånger konrolltiden, vid då aktiviteten är som högst. Klinisk effekt och säkerhet Profylax av venös tromboembolism vid kirurgi Förlängd profylax av VTE efter ortopedisk kirurgi I en dubbelblind studie gällande förlängd profylax hos 179 patienter som opererades för höftledsprotes och som inte hade VTE i anamnesen gavs enoxaparinnatrium IE (40 mg) subkutant under sjukhusperioden. Vid utskrivningen randomiserades patienterna så att de fick antingen enoxaparinnatrium IE (40 mg) subkutant en gång dagligen (n=90) eller placebo (n=89) under 3 veckor. Insidenssen av DVT under den förlängda profylaxperioden var signifikant lägre med enoxaparinnatrium än med placebo. Inga fall med lungemboli eller större blödningar förekom. I tabellen nedan framställs data över effektiviteten. Enoxaparinnatrium IE (40 mg) subkutant en gång dagligen n (%) Placebo subkutant en gång dagligen n (%) Alla patienter med förlängd profylax 90 (100) 89 (100) Totalt antal VTE 6 (6,6) 18 (20,2) Totalt antal DVT (%) 6 (6,6) * 18 (20,2) Priximala DVT (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * p värde versus placebo = # p värde versus placebo =0.537 I en annan dubbelblind studie med 262 patienter som opererades för höftledsprotes, utan VTE i anamnesen, fick IE (40 mg) enoxaparinnatrium subkutant under sjukhusperioden och randomiserades vid utskrivningen till att få antingen enoxaparinnatrium IE (40 mg) (n=131) en gång per dag subkutant eller placebo (n=131) under 3 veckor. I likhet med den första studien var insidenssen av VTE under den förlängda profylaxperioden signifikant lägre med enoxaparinnatrium än med placebo (enoxaparinnatrium 21 [16%] versus placebo 45

16 [34.4%]; p00.001) och proximal DVT (enoxaparinnatrium 8 [6.1%] versus placebo 28 [21.4%]; p=<0.001). Ingen skillnad i större blödningar fanns mellan enoxaparinnatrium och placebo gruppen. Förlängd profylax av DVT efter cancerkirurgi I en dubbelblind, multicenter studie jämfördes effekt och säkerhet av profylax med enoxaparinnatrium under en vecka versus fyra veckor, hos 332 patienter som genomgick elektiv cancerkirurgi för tumörer i buken eller i bäckenet. Patienterna gavs dagligen enoxaparinnatrium (4 000 IE (40 mg) subkutant) under 6 till 10 dagar och randomiserades därefter så att de fick antingen enoxaparinnatrium eller placebo under ytterligare 21 dagar. Bilateral venografi utfördes mellan dagarna 25 och 31, eller tidigare vid symtom på VTE. Patienterna följdes upp under tre månader. Profylax med enoxaparinnatrium under fyra veckor efter tumörkirurgi i buken eller i bäckenet minskade signifikant venografiskt påvisad trombbildning i förhållande till profylax med enoxaparinnatrium under en vecka. Insidenssen av VTE efter den dubbelblinda fasen var 12.0% (n=20) i placebogruppen och 4.8% (n=8) i enoxaparinnatriumgruppen; p=0.02. Denna skillnad kvarstod vid tre månader [13.8% vs. 5.5% (n=23 vs 9), p=0.01]. Det fanns ingen skillnad mellan frekvens för blödning eller andra komplikationer under den dubbelblinda uppföljningsperioden. Profylax av VTE hos medicinska patienter med akut sjukdom som förmodas begränsa mobiliteten I en dubbelblind multicenter studie med parallella grupper jämfördes enoxaparinnatrium IE (20 mg) eller IE (40 mg) subkutant en gång dagligen med placebo vid profylax av DVT hos medicinska patienter med gravt nedsatt mobilitet (definierat som gångavstånd <10 m under 3 dagar) under sjukdomens akuta skede. Denna studie omfattade patienter med hjärtinsufficiens (NYHA klass III eller IV); akut respiratorisk insufficiens eller kronisk respiratorisk insufficiens med komplikationer, akut infektion eller akut reumasjukdom; förutsatt att det fanns åtminstone en riskfaktor för VTE (ålder 75 år, cancer, tidigare VTE, fetma, varicer, hormonterapi, och kronisk hjärt- eller respiratorisk insufficiens). Sammanlagt 1,102 patienter ingick i studien av vilka 1,073 patienter fick behandling. Behandlingen pågick under 6-14 dagar (mediantiden 7 dagar). Då enoxaparinnatrium gavs i dosen IE (40 mg) subkutant en gång dagligen minskade enoxaparinnatrium signifikant risken för VTE jämfört med placebo. Data över effektiviteten återges i tabellen nedan. Alla behandlade medicinska patienter under akuta skedet Enoxaparinnatrium IE (20 mg) subkutant en gång dagligen n(%) Enoxaparinnatrium IE (40 mg) subkutant en gång dagligen n(%) Placebo n (%) 287 (100) 291 (100) 288 (100) Totalt antal VTE (%) 43 (15.0) 16 (5,5) * 43 (14,9) Total DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Proximal DVT (%) 13 (15,0) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE= Venös tromboembolism inklusive DVT, LE och död som antas ha orsakats av tromboembolism * p-värdet versus placebo = Cirka tre månader efter intagningen till studien var incidensen för VTE signifikant lägre hos gruppen som fick 4 000IE (40 mg) enoxaparinnatrium än hos placebogruppen. Incidensen av totala och större blödningar var i ordningen 8,6% och 1,1% i placebogruppen, 11,7% och 0,3% i gruppen IE (20 mg) enoxaparinnatrium och 12,6% och 1,7% i gruppen IE (40 mg) enoxaparinnatrium. Behandling av djup ventrombos med eller utan lungembolism

17 I en multicenter studie med parallella grupper som inkluderade 900 sjukhuspatienter med DVT i benen, med eller utan LE, randomiserades att få antingen (i) enoxaparinnatrium 150 IE/kg (1.5 mg/kg) subkutant en gång dagligen, (ii) enoxaparinnatrium 100 IE/kg (1 mg/kg) var 12:e timme subkutant eller (iii) heparin i en IE bolus dos följt av kontinuerlig infusion (som gavs för att uppnå en APTT på 55 till 85 sekunder). Sammanlagt 900 patienter randomiserades och alla behandlades. Samtliga patienter fick också warfarinnatrium (dosen justerades enligt protrombintiden så att man uppnådde en INR motsvarande 2.0 till 3.0) med början 72 timmar efter insättandet av standard behandling med enoxaparinnatrium och fortsatte under 90 dagar. Enoxaparinnatrium eller standard terapi med heparin gavs under minst 5 dagar tills det önskade INR värdet för warfarinnatrium hade uppnåtts. Båda regimen med enoxaparinnatrium var likvärdiga med standard terapi med heparin beträffande risknedsättningen för relaps med venös tromboembolism (DVT och/eller LE). Data över effektiviteten återges i tabellen nedan. Alla behandlade DVT patienter med eller utan LE Enoxaparinnatrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) subkutant en gång dagligen n (%) Enoxaparinnatrium 100 IE/kg (1,0 mg/kg) subkutant två gånger dagligen n (%) Heparin APTT justerad intravenös terapi 298 (100) 312 (100) 290 (100) Total VTE (%) 13 (4.4) * 9 (2,9) * 12 (4,1) Endast DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Proximal DVT (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) VTE= venös tromboembolism (DVT och/eller LE) * 95% konfidensintervallet för skillnader mellan behandlingar för total VTE: - enoxaparinnatrium en gång per dag vs. heparin (-3.0 till 3.5) - enoxaparinnatrium var 12:e timme versus heparin (-4.2 till 1.7) Större blödningar förekom i de respektive grupperna i ordningen 1,7% enoxaparinnatrium 150 IE/kg (1,5 mg/kg) en gång dagligen, 1,3% enoxaparinnatrium 100IE/kg (1 mg/kg) två gånger dagligen och 2,1% i heparingruppen. Behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt I en stor dubbelblind multicenterstudie undersöktes 3171 patienter intagna i den akuta fasen av instabil angina eller icke-q-vågsinfarkt. Slumpvis utvalda patienter fick peroralt ASA i dosen 100 till 325 mg en gång dagligen i kombination med enoxaparin administrerat subkutant i dosen 100 IE/kg (1 mg/kg) eller i kombination med intravenös infusion av ofraktionerat heparin i en dos individuellt justerad till APTT var 12:e timme. Patienter behandlades på sjukhus fram till klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskrivning. Inläggning på sjukhus varade mellan 2 och 8 dagar. Kliniska data insamlades för 30 dagars behandling. Jämfört med ofraktionerat heparin gav enoxaparin en signifikant lägre incidens av ny koronar hjärtsjukdom, hjärtinfarkt och död. Riskreduktion för ovan nämnda komplikationer på 19,8 till 16.2 % (relativ riskreduktion 16,2%) på den 14:e behandlingsdagen kvarstod tills den 30:e behandlingsdagen (från 23.3 till 19.8%; relativ riskreduktion på 15%). Det fanns ingen skillnad mellan större blödningar även om blödningar vid injektionsstället var vanligare. Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) patienter med STEMI lämpliga för fibrinolytisk behandling inkluderades i en stor multicenterstudie. Patienterna randomiserades till antingen enoxaparinnatrium givet som IE (30 mg) intravenös bolusengångsdos samt en 100 IE/kg (1 mg/kg) subkutan dos följt av 100 IE/kg (1 mg/kg) administrerat subkutant var 12:e timme eller intravenöst ofraktionerat heparin justerat baserat på aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) i 48 timmar. Alla patienter behandlades dessutom med ASA i minst 30 dagar. Enoxaparindoseringen justerades för patienter med svår nedsatt njurfunktion samt för äldre 75 år. De

18 subkutana injektionerna av enoxaparin gavs tills utskrivning från sjukhus eller i maximalt 8 dagar (beroende på vilket som kommer först) patienter med blint studieläkemedel som antitrombotisk behandling genomgick koronarangioplastik (PCI). För patienter som fick enoxaparin skulle därför koronarangioplastik (PCI) ske med enoxaparin (inget byte) i enlighet med den regim som fastställts i tidigare studier, dvs ingen ytterligare dos om den senaste subkutana administreringen gavs mindre än 8 timmar innan ballongvidgning. Enoxaparinnatrium jämfört med ofraktionerat heparin minskade signifikant incidensen av primär endpoint d.v.s. kombinationen död av någon orsak eller re-infarkt under de första 30 dagarna efter randomisering (9,9% i enoxaparin gruppen jämfört med 12% i ofraktionerat heparin gruppen) med en absolut riskreduktion på 2,1 %, motsvarande en relativ riskreduktion på 17% (p<0,001). Behandlingsfördelarna med enoxaparin, påtagliga för flera effektutfall, visade att det efter 48 timmar fanns en minskning på 35% i relativ riskreduktion med avseende på re-infarkt, motsvarande en absolut riskreduktion på 0,5 %, jämfört med behandling med ofraktionerat heparin (p<0,001). Den fördelaktiga effekten med enoxaparin med avseende på primär endpoint (kombination av död och re-infarkt) var konsekvent mellan flera subgrupper inkluderande ålder, kön, hjärt-infarktens läge, diabetes, tidigare hjärtinfarkt, typ av administrerad fibrinolytika och tid till behandling med studieläkemedel. Behandlingsfördelarna med behandlingen var signifikant större för enoxaparin, jämfört med ofraktionerat heparin, hos patienter som behandlades med koronarangioplastik (PCI) inom 30 dagar efter randomisering (23% relativ riskreduktion, motsvarande en absolut riskreduktion på 3,1 %) eller som behandlades medicinskt (15% relativ riskreduktion, p=0,27 för interaktion). Frekvensen av total endpoint med avseende på död, re-infarkt eller ICH (ett mått på total klinisk fördel) vid 30 dagar var signifikant lägre (p>0,0001) i enoxaparin gruppen (10,1%) jämfört med heparin gruppen (12,2%), motsvarande 2,1 % absolut riskreduktion och 17% relativ riskreduktion till fördel för behandling med enoxaparin. Incidensen av större blödningar vid 30 dagar var signifikant högre (p<0,0001) i enoxaparinnatrium (2,1%) versus heparin (1,4%). Incidensen av gastrointestinala blödningar var högre med enoxaparinnatrium (0,5%) vs, heparin (0,1%), emedan incidensen av intrakraniella blödningar var lika i båda grupper (0.8% med enoxaparinnatrium vs. 0.7% med heparin). Enoxaparins gynnsamma effekt på primär endpoint som observerades under de första 30 dagarna bibehölls under en 12 månaders uppföljningsperiod. Leverinsufficiens Baserat på litteraturdata verkar enoxaparinnatrium IE (40 mg) hos patienter med cirros (Child-Pugh klass B-C) vara säker och effektiv vid förebygande av trombos i portalvenen. Det bör observeras att litteraturdata kan vara förknippad med begränsningar. Försiktighet bör beaktas hos patienter med leverinsufficiens emedan dessa patienter har en ökad risk för blödningar (se avsnitt 4.4) och inga formella doseringsundersökningar har utförts hos patienter med levercirros (Child-Pugh klass A, B eller C). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Allmänna egenskaper Enoxaparins farmakokinetik har undersökts på basis av plasmanivåer av anti-xa-aktivitet och aktivitet för anti- IIb vid rekommenderade doser efter engångsadministrering och upprepad subkutan administrering, samt intravenösa engångsinjektioner. Kvantifiering av farmakokinetisk anti-xa- och anti-iia-aktivitet validerades med amidolytisk metod. Absorption Olika doser, formuleringar och dosregimer kan användas.