BILAGA I LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, SÖKANDE, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA 1
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Sökande Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (koncentration) NEDERLÄNDERN GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Injektionslösning Intraartikulärt bruk 0,0025 mmol/ml A TYSKLAND GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Injektionslösning Intraartikulärt bruk 0,0025 mmol/ml 2
BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN 3
VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV ARTIREM (se bilaga I) Kontrastavbildning med hjälp av magnetkamerabilder (Magnetic Resonance Imaging, MRI) genomförs genom att kontrastmedel tillförs intravenöst (indirekt MRI-artrografi) eller genom intravenösa injektioner direkt i leden (dvs. direkt MRI-artrografi). Kontrastmedel som Gd-DTPA (Magnevist) och Gd-DOTA (DOTAREM) godkändes för intravenöst bruk till koncentrationen 0,5 M vid slutet av 1980- talet. I Europeiska unionen är DOTAREM licensierat i Österrike (1997), Belgien (1989), Danmark (1996), Finland (1995), Frankrike (1989), Storbritannien (1996), Grekland (1996), Irland (1996), Italien (1996), Portugal (1991), Luxemburg (1989), Sverige (1995), Nederländerna (1991) och Spanien (1998). ARTIREM (utspädd Gd-DOTA för direktanvändning, en injektionslösning i förfyllda sprutor) har godkänts som en linjeutvidgning av DOTAREM i Frankrike (2002), Schweiz (2002), Belgien (2002), Luxemburg (2003), Nederländerna (2003) och Danmark (2004). ARTIREM har samma kvalitativa utformning som det godkända DOTAREM (Gd-DOTA) men injiceras intravenöst direkt i leden vid den mycket lägre koncentrationen av 0,0025 mmol/ml. Ett skiljedomsförfarande enligt artikel 29 i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel inleddes av de tyska myndigheterna, BfArM, den 5 mars 2004. De främsta invändningarna var att effektiviteten och säkerheten med avseende på ARTIREM 0,0025 mmol/ml inte hade styrkts och att de föregivna indikationerna inte hänvisar till sjukdomar, åkommor, kroppsskador eller sjukdomssymptom utan endast till artrografimetod. Vidare ansåg man att det potentiellt kunde finnas ett allvarligt hot mot folkhälsan vid användningen av denna produkt på grund av säkerhetsproblemen. Förteckningen av kommittén för humanläkemedel (CHMP) utgavs den 25 mars 2004. Effektivitet CHMP anser att det är väl känt att den diagnostiska förmågan hos Gd-komplex endast beror på den paramagnetiska jonen gadolinium (Gd) som svarar för sådana kontrastmedels effektivitet (effekt på MRI-signal). DOTA eller DTPA används endast för Gd-komplex för att minska toxiciteten av Gd. Man vet att Gd-DOTA och Gd-DTPA har samma effektivitet. Omfattande hänvisningar och argument har lagts fram om att Gd DOTA och Gadolinium-DTPA är likvärdiga i fråga om säkerhet och effektivitet för att bevisa de två föreningarnas jämförbarhet och försvara att det skulle kunna räcka med att visa upp en bibliografisk förteckning av kliniska utredningar med gadoliniumkomplex med olika kemisk struktur för att styrka Gd-DOTA:s diagnostiska effektivitet. CHMP anser att det är acceptabelt att företaget inte tog hänsyn till dokumentet Points to Consider in the Evaluation of Diagnostic Agents (CHMP/EWP/1119/98) som trädde i kraft i november 2001 efter det ömsesidiga erkännandet av tillämpningen som inleddes i juli 2001 i Nederländerna.. Trots att det inte finns några särskilda kliniska farmakokinetiska uppgifter tillgängliga efter en intraartikulär injektion av Gd-DOTA förväntas den övergripande systemexponeringen vara mycket lägre än den exponering som iakttagits efter intravenös administrering. Företaget har åtagit sig att genomföra en klinisk farmakokinetisk utredning av Gd-DOTA efter intraartikulär administrering för att styrka tillgängliga uppgifter om djur som anger att Gd-DOTA snabbt och fullt ut försvinner från hålrummet i leden. 4
- Säkerhet CHMP anser att företaget har lämnat tillräckliga uppgifter om säkerhetsprofilen för intraartikulärt administrerat utspätt Gd-DOTA. Sedan ARTIREM 0,0025 mmol/ml i förfyllda sprutor godkändes för första gången i Europa (2002) har 12 000 patienter exponerats för produkten. I de periodiska säkerhetsrapporter som lämnats under tidsperioden har inga allvarliga biverkningar rapporterats. Vidare har det inte rapporterats några allvarliga reaktioner av utspätt Gd-DOTA i flaskor i Schweiz sedan produkten gjordes tillgänglig på marknaden (1992). Den tillgängliga informationen om intraartikulärt Gd-DOTA efter det att läkemedlet godkänts ger inte anledning till ytterligare säkerhetsfarhågor. Direkt MRI-artrografi med utspädda Gd-kelatlösningar har genomförts utanför avsedd användning av läkare som använde självberedd utspädning eftersom det inte fanns saluförda färdigutspädda produkter. CHMP anser att det skulle vara en förbättring om det fanns beredningar av gadoliniumkomplex som är särskilt avsedda för direkt MRI-artrografi genom att de eliminerar den septiska risken i samband med beredning på plats av ett koncentrat. - Nytta-riskförhållande Rent övergripande har man mot bakgrund av de angivna uppgifterna dragit slutsatsen att ARTIREM:s effektivitet och säkerhet tillräckligt har fastställts. Företaget har åtagit sig att genomföra en klinisk farmakokinetisk utredning av Gd-DOTA efter intraartikulär administrering för att styrka tillgängliga uppgifter om djur som anger att Gd-DOTA snabbt och fullt ut försvinner från hålrummet i leden. Ett positivt nytta-riskförhållande för ARTIREM är följaktligen slutsatsen mot bakgrund av de tillgängliga uppgifterna. SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN CHMP förordar beviljande av de godkännanden för försäljning för vilka produktresuméerna återfinns i bilaga III för ARTIREM 0,0025 mmol/ml, lösning för injektion i förfyllda sprutor (se bilaga I) enligt villkoren i bilaga IV med beaktande av följande: Syftet med hänskjutandet var att få ett beviljande av godkännandet för försäljning av ARTIREM och en ändring av produktresumén mot bakgrund av tillgängliga effektivitets- och säkerhetsuppgifter. ARTIREM skall administreras patienterna genom intraartikulära injektioner i enlighet med vanliga kliniska rutiner. De olika intraartikulärt administrerade mängderna av Gd-DOTA i undersökningarna av översikten över ingiven litteratur och den schweiziska undersökningen efter det att läkemedlet godkänts är desamma som de som finns i den föreslagna produktresumén för ARTIREM. Den produktresumé som föreslås av företaget har undersökts mot bakgrund av den inlämnade dokumentationen och den vetenskapliga diskussionen inom CHMP. I linje med utgiven litteratur och kliniska rutiner har avsnitten 4.3 och 4.4 i produktresumén om kontraindikationer samt varningar och försiktighetsmått för användning ändrats. 5
BILAGA III PRODUKTRESUMÉ 6
1. LÄKEMEDLETS NAMN ARTIREM 0,0025 mmol/ml injektionsvätska, lösning, i förfyllda injektionssprutor. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 1,397 mg gadoterinsyra (i form av megluminsalt), ekvivalent med 0,0025 mmol gadoterinsyra, meglumin, vilket innehåller 0,39 mg gadolinium. 20 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 27,932 mg gadoterinsyra (i form av megluminsalt), ekvivalent med 0,05 mmol gadoterinsyra, meglumin, vilket innehåller 7.86 mg gadolinium. Beträffande hjälpämnen se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning, i förfyllda injektionssprutor. Klar, färglös till ljusgul lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Artrografi med magnetisk resonanstomografi (MRT) för följande leder och sjukdomar: - Skuldra: diagnostik av partiell ruptur av rotatorcuff, diagnostik av komplexa rupturer i labrum glenoidale och ligg. glenohumeralia. - Höft: diagnostik av labrumrupturer, fria kroppar och broskskador - Armbåge: diagnos av ligamentrupturer - Knä: Påvisande av kvarstående eller recidiverande meniskrupturer, diagnostik av lösa kroppar, plicae synoviales och stabiliteten i osteokondrala lesioner - Handled: Bedömning av ligamenten och fibrocartilago triangularis - Fotled: diagnostik av ligamentskador, impingement och lösa kroppar - Allmänt, för alla leder: påvisande av intraartikulära osteokondrala kroppar 4.2 Dosering och administreringssätt Allmänna upplysningar ARTIREM måste administreras genom intraartikulär injektion under strikt aseptiska betingelser. Rekommendationerna för användning av ARTIREM ges med hänvisning till fältstyrkor på 0,2; 1,0 och 1,5 Tesla. Produkten är endast avsedd för engångsbruk. Optimal avbildning: inom 45 minuter efter injektion Optimal avbildningssekvens: T1-viktad - Dosering: Man bör injicera en så stor volym att den ger en lätt utspänning av ledkapseln. Rekommenderad dos beror på vilken led som skall undersökas och på ledens storlek. Led Skuldra Höft Armbåge Rekommenderad volym 5 25 ml 5 25 ml 4 10 ml 7
Knä 20 40 ml Handled 3 9 ml Fotled 4 19 ml 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot gadoterinsyra, meglumin eller något läkemedel som innehåller gadolinium. Joderade kontrastmedel får ej administreras samtidigt med ARTIREM, eftersom effekten av ARTIREM kan minska (se avsnitt 6.6 Anvisningar för användning och hantering ). 4.4 Varningar och försiktighetsmått ARTIREM är endast avsett för intraartikulär injektion. Vidta försiktighetsåtgärder för att undvika extraartikulär injektion. ARTIREM får ej administreras genom subaraknoidal (eller epidural) injektion. Undvik intraartikulär injektion av ARTIREM i infekterade leder. Eftersom det inte föreligger någon klinisk erfarenhet från barn, får ARTIREM inte administreras till barn och ungdomar (< 18 år). Gängse försiktighetsåtgärder för MR-undersökningar måste vidtas, såsom exklusion av patienter med pacemaker, ferromagnetiska kärlclips, infusionspumpar, nervstimulatorer, cochleaimplantat eller misstänkta främmande metallföremål i kroppen, speciellt i ögat. Överkänslighet (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer ) Liksom med andra gadoliniuminnehållande kontrastmedel kan överkänslighetsreaktioner förekomma (se 4.8 Biverkningar). De flesta av dessa reaktioner uppträder inom högst en halvtimme efter kontrastinjektionen. Liksom med andra kontrastmedel i denna grupp gäller dock att man inte kan utesluta fördröjda reaktioner upp till flera dygn efter administreringen. Patienter med överkänslighet eller en tidigare reaktion mot kontrastmedel löper förhöjd risk att drabbas av en allvarlig reaktion. Patienterna bör tillfrågas om de har allergi i anamnesen (t.ex. hösnuva, nässelfeber, astma etc.) innan kontrastmedlet injiceras. För dessa patienter måste beslutet att använda ARTIREM fattas efter ett noggrant övervägande av förhållandet risk/nytta. Såsom är känt från användning av joderade kontrastmedel kan överkänslighetsreaktioner förvärras av att patienter tar betablockerare, speciellt i samband med bronkialastma. Dessa patienter kan vara behandlingsresistenta mot gängse behandling av överkänslighetsreaktioner med betaagonister. Undersökningen måste övervakas av läkare. Om överkänslighetsreaktioner uppträder skall administreringen av kontrastmedlet genast avbrytas och vid behov specifik behandling ges. För att möjliggöra omedelbara motåtgärder skall lämpliga läkemedel (t.ex. adrenalin och antihistaminer), endotrakealtub och respirator finnas till hands. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktioner med andra läkemedel har iakttagits. Formella läkemedelsinteraktionsstudier har ej utförts. ARTIREM får ej blandas med andra föreningar. 4.6 Graviditet och amning Det föreligger inga data rörande användning av ARTIREM på gravida kvinnor. Djurstudier har hittills inte visat några tecken på skadliga effekter. ARTIREM passerar placenta. Man bör undvika att administrera medlet under graviditet, om det inte är absolut nödvändigt. 8
Det föreligger inga data rörande utsöndring av ARTIREM i human bröstmjölk. Djurstudier har visat försumbar utsöndring av ARTIREM till modersmjölk. Om det är nödvändigt att administrera medlet under amning, rekommenderas det att man avbryter amningen under minst 24 timmar. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att köra bil och använda maskiner. Inga effekter förväntas på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Utgjutningar i leden kan dock ge en sänkt rörlighet som hämmar förmågan att framföra fordon. 4.8 Biverkningar Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället: -vanliga (>1/100, <1/10): Lätt smärta i den undersökta leden -mindre vanliga (>1/1 000, <1/100): obehagskänsla i den undersökta leden. Sällsynta anafylaktoida reaktioner har dock rapporterats med meglumingadoterat, vilka i mycket sällsynta fall kan vara svåra, livshotande eller med fatal utgång, speciellt hos patienter med allergi i anamnesen. Dessa allergoida reaktioner kan uppträda oberoende av den administrerade mängden och administreringssättet, och yttra sig som ett eller flera av följande symptom: Angioödem, anafylaktisk chock, cirkulatorisk arrest och hjärtstillestånd, hypotension, larynxödem, bronkospasm, laryngospasm, lungödem, dyspné, stridor, hosta, klåda, rhinit, nysningar, konjunktivit, urtikaria och hudutslag. Vissa av dessa symptom kan utgöra de första tecknen på en begynnande anafylaktisk chock. Fördröjda kontrastmedelsreaktioner kan förekomma (se 4.4. Varningar och försiktighetsmått ). 4.9 Överdosering Inga tecken på intoxikation efter en överdos har hittills iakttagits eller rapporterats vid klinisk användning av ARTIREM. Baserat på resultaten från de toxicitetsstudier som genomförts med gadoterinsyralösningar i högre koncentrationer är det högst osannolikt att det skulle föreligga någon risk för akut intoxikation vid användning av ARTIREM som intraartikulära injektioner. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: paramagnetiskt kontrastmedel ATC-kod: V08 CA 02 (gadoterinsyra). Kontrastmedlets koncentration: 1,397 mg/ml 0,0025 mmol/ml Osmolalitet vid 37 C 285 mosm/kg H 2 O ph 6,0 9,0 ARTIREM är ett paramagnetiskt kontrastmedel för magnetisk resonanstomografi. Den kontrastförstärkande effekten medieras av gadoterinsyra, som är ett komplex med gadoliniumjoner, sammansatt av gadoliniumoxid och 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N,N,N -tetraättiksyra (Dota). Komplexet föreligger i form av megluminsalt. Den paramagnetiska effekten (relaxiviteten) har fastställts genom effekten på relaxationstiden för spinngitter (T 1 ) cirka 3,4 mmol -1.L.s -1 och på relaxationstiden spinn-spinn (T 2 ) cirka 4,27 mmol -1.L.s -1. 9
Gadoterinsyrahalten 0,0025 mmol/ml motsvarar en spädning 1:200 jämfört med den halt som används för intravenösa tillämpningar. Halten är tillräcklig för en signifikant förkortning av T 1 -relaxationstiden även efter ytterligare utspädning genom en ledutgjutning i leden. Med hjälp av T 1 -viktade sekvenser får man en ökad signalintensitet i ledrummet, som därigenom får ljusare färg (intraartikulära strukturer som hyalint och fibröst brosk, ligament, senor och ledkapsel). På T 1 -viktade bilder skiljer sig inte signalegenskaperna för normal ledvätska från egenskaperna för alla andra anatomiska strukturer (utom fibröst brosk). Genom intraartikulär administrering av gadoterinsyra 0,0025 mmol/ml blir dock kontrasten avsevärt bättre. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter De farmakokinetiska egenskaperna hos gadoterinsyra har studerats noggrant efter intravenös administrering av doser som var klart högre än de doser som injiceras intraartikulärt. Efter intraartikulär injektion fördelas substansen i ledutrymmet och diffunderar till angränsande vävnader. Det sker en marginell absorption in i ledbrosket, som är fullständigt reversibel. Efter att gadoterinsyran har diffunderat till extracellulärrummet elimineras den snabbt (89 % efter 6 timmar, 95 % efter 24 timmar) i oförändrad form genom glomerulär filtrering i njurarna. Utsöndringen i faeces är försumbar. Inga metaboliter har påvisats. Halveringstiden för elimination är cirka 1,6 timmar hos patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är halveringstiden för elimination förhöjd till cirka 5 timmar vid en kreatininclearance på 30 60 ml/min och ungefär 14 timmar vid en kreatininclearance på 10 30 ml/min. Djurexperiment har visat att gadoterinsyra kan avlägsnas genom dialys. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på data erhållna efter intravenösa injektioner av gadoterinsyra i upprepade dostoxicitets-, reproduktionstoxicitets- och genotoxicitetsstudier. Studier av lokal säkerhet för gadoterinsyra efter intraartikulära injektioner på hundar visade inga effekter på skelett, brosk eller ledvätskans sammansättning. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER. 6.1 Förteckning över hjälpämnen Meglumin Natriumklorid Natriumhydroxid (E 524) för ph-justering Saltsyra 0,1 N (E 507) för ph-justering Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får ej blandas med andra läkemedel, eftersom kompatibilitetsstudier saknas. 6.3 Hållbarhet 3 år Efter öppnandet skall läkemedlet användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 10
Får ej frysas 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förfyllda 20 ml-sprutor av färglöst, silikoniserat glas av typ I (innehållande 20 ml lösning) graderade för varje ml, förseglade med en propp av syntetiskt isopren/brombutylgummi och en kolv av silikoniserat klorbutyl-isoprengummi, förpackade i en enhetsask. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Anvisningar för läkare eller vårdpersonal rörande användning/hantering: Skruva fast kolvstången på gummikolven och injicera intraartikulärt den mängd produkt som erfordras för undersökningen. Endast för engångsbruk. Eventuell oanvänd lösning skall kasseras. Injektionsvätskan måste inspekteras före användning. Den får endast användas om den är klar och fri från synliga partiklar. Patienten måste hållas under observation under en halvtimme efter injektionen. Om det är nödvändigt att administrera radiologiskt kontrastmedel för att kontrollera att injektionsnålen är korrekt införd i leden, skall kontrastmedlet injiceras innan man administrerar ARTIREM och inte samtidigt med detta, eftersom effekten av ARTIREM kan försämras. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Guerbet BP 57400 F-95943 Roissy CdG Cedex Frankrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Registrerat under nummer {nummer} 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE {datum} 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN {datum} 11
BILAGA IV VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 12
Villkor för godkännande för försäljning CHMP:s krav i samband med den kliniska farmakokinetiska uppföljningen för att undersöka förloppet av intraartikulärt injicerat Gd-DOTA Guerbet kommer att leda ett kliniskt prov av ARTIREM med titeln MR arthrography: time-course of an intraarticularly injected gadolinium contrast agent (MR-avbildning: förloppet hos ett intraartikulärt injicerat kontrastmedel av gadolinium) i januari 2005 i linje med det inlämnade protokollet. Undersökningen kommer att inriktas på stora och små leder av betydelse (axel, handled, höft). ARTIREM skall injiceras i leden och MR-bilder skapas vid flera tidpunkter för att beskriva kontrastmedlets väg efter injektionen. Guerbet åtar sig att lägga fram resultatet av undersökningen för CHMP:s medlemmar före december 2005. 13