PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN VIDEX EC 125 mg, 200 mg, 250 mg eller 400 mg enterokapsel, hård 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård enterokapsel innehåller 125 mg, 200 mg, 250 mg eller 400 mg didanosin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Enterokapsel, hård. 125 mg kapseln är opakt vit och märkt med mellanbrun text, 6671 på ena halvan och BMS 125 mg på den andra halvan. 200 mg kapseln är opakt vit och märkt med grön text, 6672 på ena halvan och BMS 200 mg på den andra halvan. 250 mg kapseln är opakt vit och märkt med blå text, 6673 på ena halvan och BMS 250 mg på den andra halvan. 400 mg kapseln är opakt vit och märkt med röd text, 6674 på ena halvan och BMS 400 mg på den andra halvan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Videx är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av HIV- 1-infekterade patienter. 4.2 Dosering och administreringssätt Används peroralt. Eftersom föda minskar didanosinets absorption, bör VIDEX EC enterokapslar tas på tom mage (minst 2 timmar före eller 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2). Dosering VIDEX EC enterokapslar kan ges i endosregim (1 gång dagligen) eller i tvådosregim (2 gånger dagligen) (se avsnitt 5.1). Vuxna: Den rekommenderade dygnsdosen baseras på patientens vikt. >60 kg: 400 mg dagligen <60 kg: 250 mg dagligen
I nedanstående tabell finns doseringsschema för samtliga styrkor av enterokapslar. Patientens vikt Total dygnsdos Antal tabletter >60 kg 400 mg En 400 mg kapsel (1 gång dagligen) eller en 200 mg kapsel (2 gånger dagligen) <60 kg 250 mg En 250 mg kapsel (1 gång dagligen) eller en 125 mg kapsel (2 gånger dagligen) Barn över 6 år: Behandling med Videx enterokapslar har inte studerats hos barn. Den rekommenderade dagliga dosen av Videx, administrerat med annan beredningsform, är (baserat på kroppsyta) 240 mg/m 2 (180 mg/m 2 i kombination med zidovudine). Barn under 6 år: Enterokapslarna skall inte öppnas och det finns risk för oavsiktlig inandning. Denna beredningsform anses därför vara kontraindicerad i denna åldersgrupp. Videx finns i annan lämplig beredningsform för den patientgruppen. Dosjustering Nedsatt njurfunktion: Följande dosanpassningar rekommenderas: Kreatinin clearance (ml/min) Patientens vikt >60 kg Total dygnsdos <60 kg Total dygnsdos 60 400 mg 250 mg 30-59 200 mg 150 mg* 10-29 150 mg* 100 mg* <10 100 mg* 75 mg* * Dessa styrkor av Videx enterokapslar finns inte tillgängliga. En alternativ beredningsform bör användas. Företrädesvis skall dosen administreras efter dialys (se avsnitt 4.4). Det är dock inte nödvändigt att administrera en ersättningsdos av Videx efter hemodialys. Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Administreringssätt: För att absorptionen skall vara optimal bör kapslarna sväljas hela med minst 100 ml vatten. Patienterna bör instrueras att inte öppna kapslarna för att underlätta administrationen, eftersom detta kan minska absorptionen (se avsnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot didanosin eller mot något hjälpämne. Barn under 6 år (risk för oavsiktlig inandning). 4.4 Varningar och försiktighet Pankreatit är en känd allvarlig komplikation hos HIV-infekterade patienter. Den har även förknippats med didanosin-terapi och enstaka dödsfall har förekommit. Hos patienter som tidigare har haft pankreatit skall Videx användas med stor försiktighet. Samband mellan risken för pankreatit och dygnsdosen av didanosin har påvisats. Didanosin-behandlingen skall avbrytas vid kliniska tecken på pankreatit tills diagnosen pankreatit har uteslutits med hjälp av lämpliga laboratorie- och röntgen-/ ultraljudsundersökningar. När det krävs behandling med andra läkemedel som ger upphov till pankreastoxicitet (t ex pentamidin) bör när möjligt didanosinterapin avbrytas. Om samtidig behandling är oundviklig måste patienten övervakas noggrant. Utsättning av dosen bör övervägas när de biokemiska markörerna för pankreatit ökar signifikant, även utan symptom. En signifikant höjning av triglycerider är en känd orsak till pankreatit och kräver noggrann observation. Perifer neuropati: Hos vissa patienter som behandlas med didanosin kan toxisk perifer neuropati uppträda, vanligen karaktäriserad av bilateral symmetrisk domningskänsla och stickande känsla distalt samt smärta i fötter och, dock mindre ofta, i händer (se avsnitt 4.2). Förändringar på näthinnan eller opticusnerven: I sällsynta fall har patienter som behandlats med didanosin erfarit lesioner på näthinnan eller opticusnerven, speciellt vid doser högre än de godkända. En oftalmologisk undersökning inkluderande synskärpa, färgseende och en dilaterad fundusundersökning bör övervägas årligen samt i de fall där synförändringar sker hos patienter som behandlas med didanosin. Laktacidos: laktacidos, vanligen i samband med hepatomegali och leversteatos, har rapporterats efter behandling med nukleosidanaloger. Tidiga symptom (symptomatisk hyperlaktatemi) omfattar lindriga symptom från magtarmkanalen (illamående, kräkningar och buksmärta), ospecifik sjukdomskänsla, aptitlöshet, viktnedgång, respiratoriska symptom (hastig och/eller djup andning) eller neurologiska symptom (inklusive motorisk svaghet). Laktacidos har hög dödlighet och kan ha samband med pankreatit, leversvikt, eller njursvikt. Laktacidos har vanligtvis uppträtt efter några få eller efter flera månaders behandling. Behandling med nuklesoidanaloger skall avbrytas vid symptomatisk hyperlaktatemi och metabol acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande aminotransferaser. Försiktighet bör iakttas vid behandling med nukleosidanaloger till patienter (framför allt obesa kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller annan känd riskfaktor för leversjukdom och leversteatos (bland annat vissa läkemedel och alkohol). Patienter med samtidig hepatit C- infektion som behandlas med alfa interferon och ribavarin kan utgöra en speciell riskgrupp. Patienter med ökad risk bör noggrant kontrolleras (se även avsnitt 4.6). Leversjukdom: Leversvikt av okänd genes har förekommit i sällsynta fall hos patienter som behandlats med didanosin. Patienter skall följas med avseende på leverenzymstegringar och didanosin utsättas om enzymvärdena stiger till mer än fem gånger övre gränsen för
normalvärdet. Återupptagande av behandlingen bör endast övervägas om de tänkbara fördelarna klart överväger de eventuella riskerna. Säkerheten och effekten för Videx har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Hos patienter med kronisk hepatit B eller C, som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi, föreligger en ökad risk för svåra och potentiellt fatala leverbiverkningar. I fall med samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, beakta också den gällande produktinformationen för dessa läkemedel. Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad förekomst av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och bör kontrolleras enligt gängse praxis. Tillfälligt avbrytande eller upphörande av behandlingen skall övervägas om det, hos sådana patienter, finns tecken på försämrad leversjukdom. Immunoreaktiveringssyndrom Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci (tidigare kallad Pneumocystis carinii) pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Lipodystrofi och metbola störningar: Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-patienter. Konsekvenserna på längre sikt av denna effekt är för närvarande okända. Kunskap om mekanismen är ofullständig. Ett samband mellan visceral lipomatos och proteashämmare, samt lipoatrofi och nukleosidanaloger har angetts som hypotes. En större risk för lipodystrofi har setts i samband med individuella faktorer som hög ålder, samt läkemedelsrelaterade faktorer som längre tids antiretroviral behandling och i samband med metaboliska störningar. Klinisk undersökning bör inkludera bedömning av fysiska tecken på fettomfördelning. Övervägande bör göras avseende mätningar av fasteserumlipider och fasteblodglukos. Lipid-rubbningar bör behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt (se avsnitt 4.8). Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig. Mitokondriell dysfunktion: Nukleosid- och nukleotidanaloger har visat sig orsaka varierande grad av mitokondriell skada både in vitro och in vivo. Fall av mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa barn som exponerats för nukleosidanloger in utero och/eller postnatalt har rapporterats. De huvudsakliga biverkningarna som rapporterats är hematologiska (anemi, neutropeni) och metabola (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar är ofta övergående. Vissa sena neurologiska biverkningar har rapporterats (hypertoni, kramper,
onormalt uppförande). Det är okänt om de neurologiska biverkningarna är övergående eller bestående. Barn som har exponerats för nukleosid- och nukleotidanaloger in utero, även HIVnegativa barn, bör följas upp både kliniskt och laboratoriemässigt och undersökas noga för möjlig mitokondriell dysfunktion vid relevanta tecken eller symtom. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer att man ska använda antiretroviral behandling till gravida för att förhindra överföring av HIV. Opportunistiska infektioner: Patienter som behandlas med didanosin eller annan antiretroviral terapi kan även fortsättningsvis utveckla opportunistiska infektioner eller andra komplikationer förknippade med HIV-infektion eller behandling. Därför bör dessa patienter följas noggrant av läkare med erfarenhet av HIV-relaterade sjukdomar. Interaktion med andra läkemedel: Tenofovir: Samtidig administrering av didanosin och tenofovirdisoproxilfumarat gav en 40-60% ökning av didanosins systemexponering som kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Ett fåtal fall av pankreatit och laktacidos, ibland med dödlig utgång, har rapporterats. För att undvika överexponering av didanosin vid samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat har en reducerad didanosindos (250 mg) prövats. Detta har dock associerats med fall av hög virologisk försämring och resistensutveckling i ett tidigt skede i ett flertal testade kombinationer. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin rekommenderas därför inte, särskilt inte till patienter med hög virusmängd och lågt CD4-celltal. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin i doseringen 400 mg dagligen har förknippats med en signifikant minskning i antalet CD4-celler, möjligen som resultat av en intracellulär interaktion som ökar fosforylerat (d.v.s aktivt) didanosin. Om denna kombination är absolut nödvändig, måste patienten övervakas noga vad gäller effekt och didanosinrelaterade biverkningar. Allopurinol: Samtidig administrering av didanosin och allopurinol gav ökning av didanosins systemexponering som kan resultera i didanosinassocierad toxicitet. Därför rekommenderas inte samtidig administering av allopurinol och didanosin. Patienter som behandla med didanosin och som behöver allopurinolbehandling bör byta till en alternativ behandlingsregim (se avsnitt 4.5). Ganciklovir och valganciklovir: Samtidig administrering av didanosin och ganciklovir eller valganciklovir kan resultera i didanosinassocierad toxicitet. Patienter bör övervakas noga (se avsnitt 4.5). Ej rekommenderade kombinationer: pankreatit (letal och icke-letal) samt perifer neuropati (ibland allvarlig) har inträffat hos HIV-infekterade patienter under behandling med didanosin i kombination med hydroxiurea och stavudin. Hepatotoxicitet och leversvikt ledande till döden har rapporterats hos HIVinfekterade patienter behandlade med antiretrovirala läkemedel och hydroxiurea i uppföljning efter marknadsföring. Dödliga hepatiska händelser rapporterades oftare hos patienter behandlade med kombinationen stavudin, hydroxiurea och didanosin. Därför måste denna kombination undvikas.
Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för biverkningar, framförallt mitokondriell toxicitet (se avsnitt 4.5). Trippelnukleosidbehandling: Rapporter om hög frekvens av virologisk svikt och resistensutveckling i ett tidigt skede har förekommit vid administrering av dagliga engångsdoser av didanosin i kombination med tenofovirdisoproxilfumarat och lamivudin. Vid natrium-restriktiv diet: Varje enterokapsel innehåller natrium. 0,53 mg i 125 mg kapseln, 0,85 mg i 200 mg kapseln, 1,0 mg i 250 mg kapseln och 1,7 mg i 400 mg kapseln. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner I särskilda interaktionsstudier där Videx administrerats i kombination med zidovudin, stavudin, ranitidin, loperamid, metoklopramid, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapson eller rifabutin sågs inga tecken på interaktioner. Administrering av didanosin 2 timmar före eller samtidigt med ganciclovir resulterade i en ökning på i medeltal 111% av steady state AUC för didanosin. En mindre sänkning (21%) av steady state AUC för ganciclovir sågs när didanosin gavs 2 timmar före ganciclovir, men inte när de båda läkemedlen gavs samtidigt. Renalt clearance påverkades inte för något av läkemedlen. Det är okänt om förändringarna är förknippade med förändring av antingen säkerheten för didanosin eller effekten av ganciclovir. Det finns inga tecken på att didanosin potentierar den myelosuppressiva effekten av ganciclovir eller av zidovudin. Även om man inte känner till storleken på ökningen av didanosinexponering vid samtidig administrering med valganciklovir, skulle en ökning av didanosinexponering förväntas när dessa medel administreras samtidigt. Uppgift om lämplig dosering av didanosin vid administrering i kombination med ganciklovir eller valganciklovir saknas. Patienter som tar didanosin i kombination med ganciklovir eller valganciklovir bör övervakas noga för didanosinassocierad toxicitet. Samtidig administrering av Videx och läkemedel, kända för att orsaka perifer neuropati eller pankreatit, kan öka risken för dessa toxiska effekter. Patienter som behandlas med dessa läkemedel bör följas noga. Det har visats, baserat på in vitro data, att ribavirin kan öka intracellulära didanosintrifosfatnivåer. Leversvikt med dödlig utgång samt perifer neuropati, pankreatit och symptomatisk hyperlaktemi/laktacidos har rapporterats hos patienter som behandlats med didanosin och ribavirin med eller utan stavudin. Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte (se ansvitt 4.4). Videx enterokapslar innehåller inte antacidum såsom Videx tugg-/dispergerbar tablett. Därför förväntas inga läkemedelsinteraktioner som medieras av ändrat ph i magsäcken när Videx enterokapslar ges med läkemedel där absorptionen påverkas av magsäckens syraaktivitet. Speciella interaktionsstudier med ciprofloxacin, indinavir, ketokonazol, itrakonazol och flukonazol gav inga tecken på några kliniskt signifikanta interaktioner. När didanosin enterokaplar gavs 2 timmar före eller samtidigt som tenofovirdisoproxilfumarat, ökade didanosins AUC med i medeltal 48 respektive 60%. Medelökningen i didanosins AUC var 44% när de buffrade tabletterna gavs 1
timme före tenofovir. De farmakokinetiska parametrarna för tenofovir givet tillsammans med en lätt måltid var oförändrade i båda fallen. Samtidig administrering av didanosin och tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). När didansonin och allopurinol administrerades samtidigt (14 friska frivilliga) ökade AUC och Cmax signifikant för didansonin, 105 % respektive 71 %. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av allopurinol (en xantinoxidashämmare) och didanosin. Patienter som behandlas med didansonin och som behöver allopurinolbehandling bör byta till en alternativ behandlingsregim (se avsnitt 4.4). Xantinoxidas är ett enzym som är involverat i didanosins metabolism. Andra xantinoxidashämmare såsom allopurinol kan vid samtidig administrering öka exponeringen för didanosin och därmed öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Patienter bör kontrolleras noggrant med avseende på didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.8). Födointag tillsammans med Videx förändrar farmakokinetiken hos didanosin. (se avsnitt 5.2). 4.6 Graviditet och amning Graviditet Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med didanosin saknas. Uppgift saknas även om huruvida didanosin kan förorsaka fosterskada eller påverka den reproduktiva förmågan vid administrering under graviditet. Fall av laktacidos (se avsnitt 4.4), ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos gravida kvinnor efter behandling med en kombination av didanosin och stavudin med eller utan annan antiretroviral behandling. Användning av didanosin under graviditet bör därför endast övervägas om det är klart indicerat och endast om den potentiella nyttan uppväger den eventuella risken. I teratologiska studier på råtta och kanin sågs inga embryotoxiska, fetotoxiska eller teratogena effekter. I en studie på råtta visades att didanosin och/eller dess metaboliter passerar över till fostret via placentan. Amning Uppgift saknas om huruvida didanosin passerar över i modersmjölk. På grund av eventuella risker för allvarliga biverkningar av didanosin hos diande spädbarn rekommenderas att kvinnor avstår från amning under didanosin-behandling. Under mitten och senare delen av laktationsperioden gav didanosin i doseringen 1000 mg/kg/dygn till råtta lätt toxiska effekter hos hondjuren och ungarna (reducerat födointag samt minskad viktökning) medan den fysiska och funktionella utvecklingen av avkomman ej försämrades. En annan studie visade att didanosin och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölken hos diande råtta efter peroral administrering av läkemedlet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga effekter har observerats.
4.8 Biverkningar Vuxna: De flesta allvarliga biverkningar som har iakttagits har generellt återspeglat den kliniska bilden av HIV-infektion. Säkerhetsprofilen från tidigare insamlade data från monoterapiregimer är jämförbar med nedanstående data, som hänför sig till trippelkombinationsregimer. I jämförande studier mellan Videx (tablett) doserat 1 gång dagligen respektive 2 gånger dagligen har ingen signifikant skillnad påvisats vad gäller incidensen av pankreatit och perifer neuropati. Pankreatit, i vissa fall dödlig, har rapporterats hos <1% av patienter som fått Videx EC; patienter med avancerad HIV-sjukdom eller med pankreatit i anamnesen kan också löpa ökad risk att utveckla pankreatit (se avsnitt 4.2 och 4.4). Perifera neurologiska symptom (8%) har förknippats med Videx (se avsnitt 4.4). Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4). Lipodystrofi och metaboliska störningar: Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-patienter, inkluderande minskning av subkutant fett perifert och facialt, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (buffelpuckel). Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metabola störningar såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4). Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4). Biverkningsfrekvenserna som anges nedan definieras enligt följande indelning: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, < 1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100); sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. I en öppen klinisk studie (studie - 148) med 482 patienter behandlade med Videx tabletter plus stavudin och nelfinavir, samt i en klinisk studie (studie - 152) som utvärderade Videx enterokapslar som en del i en trippelregim hos 255 behandlingsnaiva HIV-infekterade vuxna, har följande biverkningar rapporterats. De är måttliga till allvarliga, med en frekvens på 2% och ansågs möjligen relaterade till behandlingen baserat på prövarens angivelse: Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga: perifera neurologiska symptom (inklusive neuropati), huvudvärk Magtarmkanalen: Mycket vanliga: diarré vanliga: illamående, kräkning, buksmärta
Hud och subkutan vävnad: Vanliga: utslag Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället: Vanliga: trötthet Undersökningar: Avvikande laboratorievärden (grad 3-4) som rapporterats i studie 148 (tabletter) och 152 (enterokapslar) inkluderade ökning av lipas hos 7% respektive 5%, ökning av ALAT hos 3% respektive 6%, ökning av ASAT hos 3% respektive 5%, ökning av urinsyra hos 2% i båda studierna och ökning av bilirubin hos 1% respektive <1% av patienterna. Neutropeni (grad 3-4) rapporterades hos 2% i både studie 148 och 152, anemi hos <1% i studie 148 respektive 1% i studie 152 och trombocytopeni hos 1% respektive <1% av patienterna. Barn: Biverkningarna var generellt sett desamma som observerats hos vuxna. Högre hematotoxicitet är rapporterad för kombinationen med zidovudin i förhållande till behandling med enbart didanosin. Förändringar på näthinna eller nervus opticus har rapporterats hos ett fåtal barn, vanligen vid doser överstigande de rekommenderade (se avsnitt 4.4). Erfarenheter efter att VIDEX EC kommit ut på marknaden: Fall av laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligtvis i samband med uttalad hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid behandling med nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4). Följande biverkningar har identifierats efter godkännandet av Videx: Infektioner och infestationer: sialoadenit Blodet och lymfsystemet: anemi, leukopeni, trombocytopeni Immunsystemet: anafylaktisk reaktion Metabolism och nutrition: laktacidos, anorexi, diabetes mellitus, hypoglykemi, hyperglykemi Ögon: torra ögon, retinal depigmentering, opticusneurit Magtarmkanalen: flatulens, förstoring av öronspottkörteln, muntorrhet Lever och gallvägar: leversteatos, hepatit, leversvikt (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad: alopeci Muskuloskeletala systemet och bindväv: myalgi, (med eller utan ökning i kreatinfosfokinas), rabdomyolys inklusive akut njursvikt och hemodialys, artralgi, myopati. Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället: asteni, frossa och feber, smärta Undersökningar: ökade/onormala nivåer av serumamylas, alkaliska fosfataser och kreatinfosfokinas Reproduktionsorgan och bröstkörtel: gynekomasti 4.9 Överdosering Antidot för behandling av didanosin-överdosering saknas. Erfarenhet från tidiga studier där didanosin initialt gavs i doser som var 10 gånger högre än de rekommenderade doserna visar att de förväntade komplikationerna på grund av överdosering skulle kunna inkludera pankreatit, perifer neuropati, hyperurikemi och hepatisk dysfunktion.
Didanosin är inte dialyserbart med peritonealdialys även om en viss elimination sker med hemodialys. (Andelen didanosin som eliminerades under en genomsnittlig hemodialys på 3-4 timmar var cirka 20-35 % av hela kroppsdosen vid dialysens början). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Nukleosid omvänt transkriptas inhibitor: ATC-kod: J05AF02 Didanosin (2, 3 -dideoxyinosin) inhiberar in vitro-replikationen av HIV i odlade humanceller och cellinjer. Inne i cellen sker en enzymatisk omvandling av didanosin till dess aktiva metabolit dideoxyadenosintrifosfat (ddatp). Viral replikation förhindras genom att 2, 3 - dideoxynukleosiden inkorporeras i DNA och förhindrar förlängning av kedjan vid den virala nukleinsyrareplikationen. Dessutom inhiberar ddatp HIVs omvända transkriptas genom att konkurrera med datp om bindning till enzymernas aktiva center vilket förhindrar proviral DNA-syntes. Ett samband mellan HIVs känslighet in vitro för didanosin och det kliniska svaret på behandling har ej påvisats. Även resultaten av känslighetsbestämningar in vitro visar stor variation och metoder för att bestämma virologisk respons har inte etablerats. Effekten av Videx (tablett) (2 gånger dagligen), enbart eller i kombination med zidovudin, är utvärderad i ett flertal stora, randomiserade, kontrollerade kliniska studier (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Dessa prövningar bekräftade den reducerade risken för progression av HIV-sjukdom eller död vid behandling med Videx (tablett) (2 gånger dagligen), enbart eller i kombination med zidovudin, i jämförelse med zidovudin monoterapi, hos HIV-infekterade personer, inkluderande symptomatiska och asymptomatiska vuxna med CD4-tal < 500 celler/mm 3 och barn med tecken på immunsuppression. Kliniska fördelar med didanosin har primärt visats genom ACTG 175-studien, där den buffrade tablettberedningen av Videx gavs 2 gånger dagligen. Denna studie visade att 8 veckors behandling med zidovudin, Videx (tablett) (2 gånger dagligen), eller Videx (tablett) (2 gånger dagligen) i kombination med zidovudin reducerade plasma HIV RNA med i genomsnitt 0,26, 0,65 respektive 0,93 log 10 kopior/ml. I en randomiserad öppen trippelstudie (START II, n=205) jämfördes en kombination med Videx (200 mg) två gånger dagligen plus stavudin och indinavir med zidovudin plus lamivudin och indinavir. Efter 48 veckors behandling var resultaten till fördel för Videxregimen, men någon formell konklusion avseende likvärdighet mellan de två regimerna kan inte dras. Eftersom den intracellulära halveringstiden för didanosin är mycket lång (>24 timmar), vilket medför långvarig ackumulering av dess farmakologiskt aktiva ddatp-komponent, har administration av den totala dagsdosen av Videx 1 gång dagligen undersökts i kliniska studier. Flera kliniska studier där Videx (tablett) administrerats en gång dagligen har utförts, inklusive följande studier: För trippelterapi indikerade den öppna, randomiserade studien 147 inkluderande framför allt asymptomatiska patienter (n=123), att de flesta som var stabila under trippelbehandling med Videx 2 gånger dagligen inte visade någon påverkan på den antivirala effekten när de bytte till trippelbehandling med Videx 1 gång dagligen, utvärderat efter 24 veckor.
Den öppna, randomiserade studien 148 (n=756) jämförde Videx (400 mg) en gång per dag plus stavudine och nelfinavir med zidovudine plus lamivudine och nelfinavir. Efter 48 veckors behandling var resultaten till fördel för kombinationen zidovudine (givet 2 gånger dagligen), lamivudine och nelfinavir jämfört med Videx (givet 1 gång dagligen), stavudin och nelfinavir avseende proportionen patienter med ej mätbar virusmängd (proportionen patienter med HIV RNA <400 kopior/ml var 53% för Videx-armen och 62% för jämförelsearmen). Man kan dock ej dra några formella slutsatser från denna studie på grund av metodikproblem. Effekten av Videx enterokapslar studerades i två randomiserade öppna studier (48-veckors), där Videx enterokapslar har använts som en del av en trippel-regim för behandlingsnaiva HIV-infekterade vuxna. I studien 152 (n=466) jämfördes Videx enterokapsalar (en gång dagligen) plus stavudine och nelfinavir, med zidovudine plus lamivudine och nelfinavir. Den i protokollet definierade analysen visade att andelen patienter med HIV RNA nivåer <400 kopior/ml i vecka 48 var jämförbar för Videx enterokapsel och kontroll. Jämförbar log 10 plasma HIV RNA minskning från baseline (Time Average Difference) sågs mellan behandlingsgrupperna. I studie 158 (n=138) jämfördes den antivirala effekten och säkerheten av Videx enterokapslar med Videx tugg/dispergerbar tablett, båda i kombination med stavudin och nelfinavir, vid dosering en gång dagligen. Vid 24-veckors uppföljningen sågs en jämförbar log 10 plasma HIV RNA minskning från baseline (Time Average Difference) mellan behandlingsgrupperna. Procentandelen patienter med icke detekterbar virusnivå (detektionsnivå <400 kopier/ml) var på samma nivå mellan de två regimerna. På grund av den höga andelen patienter som ej fullföljde studien (>50%) kunde ingen definitiv konklusion dras från långtidsdata. Effekten av Videx enterokapslar har ej fastställts hos patienter med avancerad HIV sjukdom eller hos mycket behandlingserfarna patienter. Tillgängliga data indikerar att resistens mot didanosin är ovanligt och att den resistens som uppkommer är av måttlig grad. Didanosinresistenta isolat har selekterats in vivo och associeras med specifika genotypförändringar i omvänt transkriptas kodon regionen (kodon L74V (mest prevalent), K65R, M184V och T69S/G/D/N). Kliniska isolat som uppvisade nedsatt didanosinkänslighet hade en eller flera didanosinassocierade mutationer. Mutanta virus som innehåller L74V-substitution visar en nedsatt virulens och dessa mutanter återgår snabbt till "wild type" i frånvaro av didanosin. Korsresistens mellan didanosin och proteashämmare eller icke nukleosidanaloger är osannolik. Korsresistens mellan didanosin och nukleosidanalog ses i isolat som innehåller multi-resistenta mutationer såsom Q151M och T69S-XX (en aminosyrasubstitution med tillägg av 2-amino-syra) och mutationer associerade med multipla nukleosidanaloger (NAMs). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vuxna: Absorption: Didanosin bryts ner snabbt i sur miljö. Därför frisätts granulatet i Videx enterokapseln i tunntarmen där ph är högre. Administration av Videx kapseln på fastande mage jämfört med administration vid samtidigt intag av måltid med högt energiinnehåll gav en signifikant sänkning av AUC (19%) och C max (46 %). Administration av Videx enterokapslar i samband med lätt måltid, 1 timme före eller två timmar efter, gav en signifikant minskning av både AUC (27%, 24% respektive 10%) och C max av didanosin (22%, 15 % respektive 15%) jämfört med intag på fastande mage.
I en annan studie med administration av Videx enterokapslar 1,5, 2 och 3 timmar före en lätt måltid sågs jämförbara C max och AUC-värden jämfört med intag på fastande mage. För att minimera påverkan av födointag på didanosins farmakokinetik bör Videx enterokapslar ges på tom mage minst 2 timmar före eller 2 timmar efter måltid (se avsnitt 4.2). Jämfört med att svälja Videx enterokapslar hela på tom mage resulterade samtidigt intag av didanosin magsaftsresistenta korn strödda på yoghurt eller äppelmos en signifikant minskning i AUC (20% respektive 18 %) och C max (30% respektive 24%). Jämförbara värden av AUC observerades för tablett och kapsel både då Videx gavs till friska frivilliga och till HIV-infekterade patienter. Graden av absorption från Videx enterokapseln är långsammare än hos tabletten, C max för enterokapseln är 60% av värdet för tabletten. Tiden det tar att uppnå C max är ungefär två timmar för enterokapseln och 0,67 timmar för Vidextabletten. Hos 30 patienter som erhöll didanosin 400 mg, som Videx enterokapslar, en gång om dagen på fastande mage, var AUC 2432 + 919 ng tim/ml (38%) (medel + SD) [%CV] och C max var 933 + 434 ng/ml (47%). Distribution: Distributionsvolymen vid steady state är i genomsnitt 54 liter vilket indikerar att det finns ett visst upptag av didanosin i kroppsvävnaderna. Den genomsnittliga koncentrationen av didanosin i cerebrospinalvätskan (CSF) en timme efter infusion uppgår till cirka 21% av plasmakoncentrationen. Biotransformering: Didanosins metabolism hos människa är ej fullständigt utredd. Baserat på djurstudier, tycks dock metabolismen följa samma eliminationsvägar som endogena puriner. Elimination: Efter intravenös administrering uppgår den genomsnittliga halveringstiden för didanosin till cirka 1,4 timmar. Renalt clearance svarar för 50% av totala kroppsclearance (800 ml/minut) vilket tyder på att aktiv tubulär sekretion, förutom glomerulär filtration, svarar för den renala eliminationen av didanosin. Cirka 20% av den administrerade dosen didanosin återfinns i urinen efter oral behandling. Inget talar för att didanosin ackumuleras i kroppen efter peroral tillförsel i fyra veckor. Leverfunktionsnedsättning: Inga signifikanta förändringar av didanosins farmakokinetik observerades bland hemofilipatienter med kroniska, bestående förhöjningar av leverfunktionsenzymer (n=5), som kan tyda på nedsatt leverfunktion; eller hos hemofilipatienter med normala eller mindre svåra förhöjningar av leverfunktionsenzymer (n=8); och icke-hemofilipatienter med normala enzymvärden (n=8) efter en enstaka iv eller oral dos. Didanosins farmakokinetik har också studerats hos 12 icke HIV-infekterade patienter med måttlig (n=8) till svår (n=4) leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Class B eller C). Medelvärdena för AUC och C max efter en engångsdos av 400 mg didanosin var cirka 13 % respektive 19 % högre hos patienter med leverfunktionsnedsättning jämfört med matchade friska försökspersoner. AUC- och C max värdena hos patienterna med leverfunktionsnedsättning liknade de hos friska försökspersoner från andra studier och är inom didanosins farmakokinetiska variabilitet (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion: Halveringstiden för didanosin efter peroral tillförsel ökade från i medeltal 1,4 timmar hos personer med normal njurfunktion till 4,1 timmar hos personer med allvarlig njurfunktionsnedsättning, som krävde dialys. Efter en peroral dos kunde didanosin inte detekteras i peritonealdialys-vätska; i hemodialysat återfanns mellan 0,6% och 7,4% av dosen under en 3-4 timmars dialys. Patienter med kreatinin clearance <60 ml/min kan löpa större risk för toxiska effekter av didanosin, beroende på minskat clearance av läkemedlet. Dosreduktion rekommenderas för dessa patienter (se 4.2). Barn: Det finns inga speciella farmakokinetiska data på barn behandlade med Videx enterokapslar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I akuttoxicitetsstudier på mus, råtta och hund var den lägsta letala dosen högre än 2000 mg/kg, vilket motsvarar ca 300 gånger den maximalt rekommenderade humandosen (tablett). Toxicitet vid upprepad dosering: Perorala toxicitetsstudier med upprepad dosering visade en dosbegränsande toxicitet på skelettmuskulaturen hos gnagare (men inte hos hund) efter långtidsdosering (>90 dagar) med didanosin i doser ca 1,2 12 gånger den beräknade humandosen. Dessutom sågs i studier med upprepad dosering leukopeni hos hund och råtta samt gastrointestinala störningar (lös avföring, diarré) hos hund i doser ca 5-14 gånger maximal humandos. Karcinogenicitet: I karcinogenicitetsstudierna har icke-neoplastiska förändringar observerats inkluderande skelettmuskelmyopati, leverförändringar och exacerbation av spontan, åldersrelaterad kardiomyopati. Karcinogenicitetsstudier har utförts på mus och råtta under 22 respektive 24 månader. Inga läkemedelsrelaterade neoplasmer iakttogs hos mössen i den didanosinbehandlade gruppen under eller vid slutet av behandlingsperioden. Hos råtta noterades statistiskt signifikanta ökningar i förekomsten av granulosatumörer hos honor i högdosgruppen, subkutana fibrosarkom och histiocytära sarkom hos handjur i högdosgruppen samt hemangiom hos mellan- och högdosgruppens handjur. Läkemedelssamband och klinisk relevans av dessa statistiska fynd var oklara. Genotoxicitet: Resultat från studierna av genotoxicitet tyder på att didanosin inte är mutagent i biologiskt och farmakologiskt relevanta doser. Vid signifikant ökade koncentrationer in vitro är de genotoxiska effekterna av didanosin i samma storleksordning som av naturliga DNAnukleosider. Reproduktion: Hos råtta sågs ingen nedsättning av reproduktionsförmågan hos han- eller hondjur efter behandling med didanosin i dygnsdoser upp till 1000 mg/kg/dygn före och under parning, dräktighet och laktation. I en peri- och postnatal reproduktionsstudie på råtta observerades inga toxiska effekter av didanosin.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Karmellosnatrium Dietylftalat 30% metakrylsyra copolymer dispersion (EUDRAGIT L30D-55) Natriumstärkelseglykolat (typ A) Talk Kapselhölje: Gelatin Natriumlaurilsulfat Titandioxid (E171) Kapseltexten (ätligt bläck) för 125 mg kapseln: Shellack Propylenglykol Kaliumhydroxid Röd och gul järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Kapseltexten (ätligt bläck) för 200 mg kapseln: Shellack Propylenglykol Gul järndioxid(e172) Titandioxid (E171) Indigotin (blå) (E132) Kapseltexten (ätligt bläck) för 250 mg kapseln: Shellack Propylenglykol Indigotin (blå) (E132) Kapseltexten (ätligt bläck) för 400 mg kapseln: Shellack Propylenglykol Ammoniumhydroxid Simetikon Röd järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 o C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Polyvinyl klorid/polyetylen/aclar/aluminiumfolieblister med 10 hårda kapslar per blister och 3 blister (30 kapslar) per kartong eller 10 hårda kapslar per blister och 6 blister (60 kapslar) per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Bristol-Myers Squibb AB Box 15200 SE-167 15 Bromma Sverige 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 125 mg, enterokapsel, hård: 16276 200 mg, enterokapsel, hård: 16277 250 mg, enterokapsel, hård: 16278 400 mg, enterokapsel, hård: 16279 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2000-09-08/2007-05-30 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2009-07-22