Farmakognosi, 7.5hp. Hemtentamen för A5 2009.10.26-29. Totalt 8 frågor, maxpoäng 138, för betyget godkänd fordras 83 poäng, för betyget väl godkänd fodras 110 poäng, varav minst 23 poäng på fråga 1. Skrivningstid: t.o.m. torsdagen 2009.10.29, kl. 15.00.. I samband med arbetet på tentamen tänk på följande.... Rita eller infoga strukturformler om det efterfrågas eller fordras för resonemanget. Beskriv resonemang och tankegångar samt motivera alla ställningstaganden! Kontrollera alla organismnamn du använder, att de är korrekt stavade och giltiga. Frågor kan under arbetet ställas per e-post till: anders.backlund@fkog.uu.se före klockan 12.00 den 2009.10.27, och besvaras i tur och ordning, så fort som möjligt. Inga frågor kommer dock att besvaras per telefon. Frågor vilka bedöms ha en generell relevans kommer att besvaras på kursens hemsida. Kom ihåg att svaren skall lämnas separat och enskilt av varje student!. Svaren skall sändas in senast 2009.10.29 kl.15.00 per e-post som två bifogade dokument.. Dels fråga 1 (uppsatsen) med ett filnamn av typen Backlund, A - U.docx Dels frågorna 2 till 8 (resten av tentamen) med ett filnamn av typen Gärna båda filerna bifogade samma e-brev, till adressen: fkoga5.fkoguu@analys.urkund.se Backlund, A - T.docx Mottagandet av alla inskickade filer bekräftas av URKUND, men notera att det kan ta upp till några timmar innan ni får bekräftelsen. Detta är dock inte någon anledning till oro, eftersom era inskickade filer får en tidsstämpel när URKUND får dem, inte när bekräftelsen skickas ut. Observera att endast filformaten.pdf,.rtf eller.doc och.docx från MS Word (Office 2004, X eller 2008 för MacOS eller Office 2000 eller 2007 [motsv.] för Windows) är tillåtna. Filer inskickade för sent eller i andra filformat kommer inte att rättas.. Svaren skall också lämnas in senast samma tid utskrivna på papper till kursexp. i B5:3.. Där kommer era svar att sorteras i två separata högar för dels fråga 1, dels frågorna 2-8. Se därför noga till att alla inskickade och inlämnade sidor är märkta med ditt namn och personnummer och hophäftade i två separata buntar. Ta gärna med ditt kvitto på betald kåravgift så noterar vi det direkt. För att underlätta rättningen var vänlig och skriv inte ut dina svar dubbelsidigt! Lycka till! Anders & Sonny 1
1. Skriv en uppsats (detta har ni redan gjort under kursen, alltså inte en ny uppsats!) enligt instruktioner. Svaret på denna uppgift, alltså uppsatsen, sänds in som en separat fil med tydligt angivande av upphovsman i filnamnet, i formen Backlund, A U.docx där U betecknar Uppsats. Studenter som skriver omtentamen kan använda tidigare författad och förbättrad uppsats, men kontrollera noga före inlämning att de nya, justerade, anvisningarna följts! Poängen kommer att räknas om proportionellt. (30p) UPPSALA TELEGRAMBYRÅ. TYSKLAND. Ett tvärvetenskapligt forskarteam har i en nyupptäckt maskrossläkting hittat ett potentiellt botemedel för influensa! Vid den internationella antiviruskongressen i Marburg presenterade professor Ochoterena- Estévez med kollegor undersökningar som visar att en av vetenskapen tidigare obeskriven art bland de korgblommiga växterna har använts bland ursprungsbefolkningen i Mexico vid mala-quetzal. I övertygande undersökningar visar forskargruppen att denna sjukdom är orsakad av influensavirus, och i samarbete med svenska forskare har man isolerat de aktiva komponenterna som slår ut virusinfektionen. Professor Westling säger till UT: Det här är lika stort som upptäckten av penicillin! Potentialen hos de olika extrakten tycks vara hur stor som helst. Förutom den antivirala effekten har vi funnit komponenter som kan leda till förbättrad livskvalitet hos diabetiker och kanske nya modellsubstanser för cancerläkemedel. På grund av den nya influensa A/H1N1- pandemin och tidigare allvarliga influensautbrott såsom fågelinfluensan och SARS har det inrättats en specialenhet inom WHO för att verifiera forskargruppens resultat. Doktor Nightingale vid Uppsala Monitoring Center en del av världshälsoorganisationen WHO kommer leda arbetet tillsammans med experter från bland annat Avdelningen för Farmakognosi vid Uppsala Universitet. 2. Som en av Sveriges troligen ledande farmakognoster har du blivit utsedd att ingå i den special-enhet som ska undersöka de fakta som lagts fram vid kongressen i Marburg. Du är utvald just på grund av att man bedömmer att projektet spänner över alla de olika discipliner vilka man som farmakognost och apotekare kommer i kontakt med. Eftersom enheten innehåller personer med många olika kompetenser blir din första uppgift att kortfattat (max en A4) beskriva den farmakognostiska forskningsprocessen i ett sådant projekt som mala-quetzal-undersökningen. Denna beskrivning ska innehålla, men inte endast utgöras av, motiverade exempel på nödvändiga kompetenser/yrkesroller som bör finnas med i ett forskarteam för liknande projekt. (14 p) 2
3. En av dina första upptäckter när du börjar sätta dig in i fallet är att det verkar som om växten är väldigt sällsynt. Förklara mot bakgrund av detta varför du som apotekare inser att det är viktigt att bevara Jordens biodiversitet och exemplifiera hur biologisk och kemisk diversitet är kopplade till varandra. Beskriv också hur man kan gå vidare för att lösa problemet med att hitta potenta substanser i sällsynta växter. (12 p) 4. För att kunna kontrollera identiteten hos växten har ni av det tvärvetenskapliga forskarteamet fått två olika pressark som påstås komma från mala quetzal-växten (avbildningar på sid 5 och 6). Problemet är att allt tyder på att de två pressarken är två olika arter! Skriv en kort jämförande beskrivning av de två växterna i vilken du anger vilka botaniska karaktärer som skulle kunna användas för att skilja arterna åt. Utforma den så att den lämpar sig för att skicka till professor Ochoterena-Estevéz för att få ett klargörande vilket av de två pressarken som verkligen är mala quetzal-växten. (20 p) 5. Professor Westling, en av de forskare som adjungerats till enheten, anser att man skulle kunna göra en snabb lansering av ett läkemedel från mala quetzal-växten för att förebygga typ 2 diabetes, exempelvis genom att tillämpa reglerna om traditionella växtbaserade läkemedel. Diskutera förutsättningarna för en sådan lansering i en kort redogörelse. (16 p) 6. Enligt en preliminär studie av professor Westling innehåller mala quetzal-växten upp till 350% mer av en sötsmakande diterpen glykosid han döpt till malaquetzosid än vad växten Stevia rebaudiana innehåller av steviosid. a. Beräkna hur stor mängd växtmaterial som minst behövs för att kunna isolera 1 kg av diterpenen malaquetzosid? b. Beräkna det relativa extraktionsutbytet i professor Westlings isoleringsprotokoll om han ur 250 gram växtmaterial kan isolera 327 mg malaquetzosid? Samtliga beräkningar och eventuella antaganden skall redovisas tydligt! 7. På nästa sida ses flera av de substanser som hitintills isolerats ur mala quetzal-växten. Ange och motivera deras kemiska klassificering till substansgrupp, samt beskriv huvuddragen, såsom biosyntesväg och viktiga intermediärer, i deras biosyntes. Observera att det inte är nödvändigt att rita strukturformler för att erhålla full poäng! (8 p) (22 p) 8. Enligt extraktionsprotokollen du har fått ta del av har extrakt av såväl rot, som frö och blad använts vid de olika undersökningar som resulterat i att man isolerat substanserna på nästa sida. a. Föreslå med ledning av strukturerna på nästa sida vilka av dessa ämnen A till J som skulle kunna återfinnas i vilken av de tre olika typerna av extrakt. b. Välj en av substanserna på nästa sida och föreslå ett detaljerat isoleringsprotokoll för att rena fram just detta ämne från ett växtmaterial. (16 p) 3
A. B. C. D. E. F. G. H. I. J. 4
5
6
Läkemedelsverkets författningssamling ISSN 1101-5225 Ansvarig utgivare: Generaldirektör Gunnar Alvan Läkemedelsverkets föreskrifter om traditionella växtbaserade läkemedel för humant bruk; LVFS 2006:3 Utkom från trycket den 2 maj 2006 beslutade den 2 maj 2006. Läkemedelsverket meddelar 1 med stöd av 8 kap. 4 och 10 kap. 5 läkemedelsförordningen (2006:272), 3 och 5 förordningen (1996:1290) om handel med läkemedel m.m. samt 7 förordningen (1993:595) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel följande föreskrifter om traditionella växtbaserade läkemedel för humant bruk. Tillämpning 1 Dessa föreskrifter skall tillämpas på växtbaserade läkemedel som avses i 2 c läkemedelslagen (1992:859). Föreskrifterna skall tillämpas vid ansökan om registrering av sådana läkemedel som traditionella växtbaserade läkemedel samt på registrerade traditionella växtbaserade läkemedel. Definitioner 2 De uttryck och benämningar som används i läkemedelslagen (1992:859) har samma betydelse i dessa föreskrifter. Dessutom avses i dessa föreskrifter med: Traditionella växtbaserade läkemedel: läkemedel som innehåller uteslutande ett eller flera växtbaserade material eller en eller flera växtbaserade beredningar som verksamma beståndsdelar eller ett eller flera sådana material i kombination med en eller flera sådana beredningar och som uppfyller förutsättningarna i 2 c läkemedelslagen. Ett traditionellt växtbaserat läkemedel kan dock även innehålla vitaminer och/eller mineraler i enlighet med 3 i dessa föreskrifter. Växtbaserade material: alla i huvudsak hela, sönderdelade eller sönderskurna växter, växtdelar, alger, svampar eller lavar i obearbetad och vanligen torkad form, men ibland också färska. Termen omfattar även vissa exudat som inte har genomgått någon särskild behandling. Växtbaserade material definieras genom den växtdel som används och det botaniska namnet som anges enligt det binomiala systemet (släkte, art, varietet och auktorsbeteckning). Växtbaserade beredningar: beredningar som erhålls genom att växtbaserade material genomgår behandlingar som extraktion, destillation, pressning, 1 Jfr Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/24/EG av den 31 mars 2004 om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 136, 30.4.2004, s. 85, Celex 32004L0024). 1
LVFS 2006:3 fraktionering, rening, koncentrering eller jäsning. Termen omfattar finfördelade eller pulvriserade växtbaserade material, tinkturer, extrakt, eteriska oljor, pressad saft och bearbetade exudat. Kombinationsprodukter: produkter som består av flera växtbaserade material eller flera växtbaserade beredningar som verksamma beståndsdelar eller ett eller flera sådana material i kombination med en eller flera sådana beredningar. Termen omfattar också traditionella växtbaserade läkemedel som innehåller vitaminer och/eller mineraler i enlighet med 3 i dessa föreskrifter. Motsvarande produkter (jfr 2 c 4 p. läkemedelslagen samt 4 k) nedan): produkter som används som referens för att påvisa medicinsk användning vid ansökan om registrering av traditionella växtbaserade läkemedel och som kännetecknas av att de, oavsett vilka farmaceutiska hjälpämnen som använts, har samma verksamma beståndsdelar, samma eller liknande syfte, motsvarande styrka och dosering och samma eller liknande administrationssätt som de traditionella växtbaserade läkemedel ansökan avser. Förteckning: den förteckning över växtbaserade material, beredningar och kombinationer av dessa avseende deras användning i traditionella växtbaserade läkemedel som upprättas av Europeiska gemenskapernas kommission. Denna förteckning innehåller för varje växtbaserat material och beredning eller kombination därav uppgifter om indikation, styrka, dosering, administrationssätt och annan information som är nödvändig för en säker användning i ett traditionellt växtbaserat läkemedel. Gemenskapsmonografi: monografi upprättad av Kommittén för växtbaserade läkemedel 2 över traditionellt växtbaserat läkemedel eller växtbaserat läkemedel vars verksamma beståndsdel eller beståndsdelar har en väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. EES: Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Tredje land: land utanför EES. 3 Förekomst i ett traditionellt växtbaserat läkemedel av vitaminer eller mineraler vars säkerhet är väldokumenterade förhindrar inte registrering av läkemedlet under förutsättning att deras verkningar understöder de verksamma växtbaserade beståndsdelarna vad avser de angivna indikationerna. Ansökan om registrering som traditionellt växtbaserat läkemedel 4 Ansökan om registrering skall inlämnas till Läkemedelsverket och omfatta följande uppgifter och dokumentation. Bilaga I till direktiv 2001/83/EG 3 skall tillämpas på uppgifterna och dokumentationen som skall ges in enligt punkterna a) j) och n) p). 2 2 Kommittén har inrättats genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/24/EG av den 31 mars 2004 om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. 3 Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67, Celex 32001L0083). Bilagan är ändrad genom Kommissionens direktiv 2003/63/EG av den 25 juni 2003 om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 159, 27.6.2003, s. 46, Celex 32003L0063). Jfr Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läkemedel för försäljning, ändrad och omtryckt genom LVFS 2003:7.
a) Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall motsvarande uppgifter för tillverkaren. b) Läkemedlets namn. c) Uppgift om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i läkemedlet, i tillämpliga fall med hänvisning till det internationella generiska namn (INN) som rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO) eller uppgift om det kemiska namnet. d) Bedömning av läkemedlets eventuella miljörisker. Denna miljöpåverkan skall studeras och särskilda åtgärder för att minska den skall tas fram i respektive fall. e) Beskrivning av tillverkningsmetoden. f) Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar. g) Dosering, läkemedelsform, administrationsväg och sätt för administrering samt förväntad hållbarhet. h) Skälen för eventuella försiktighets- och säkerhetsåtgärder som skall vidtas vid lagring av läkemedlet, administrering till patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om potentiella miljörisker som läkemedlet kan medföra. i) Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren. j) Uppgifter och dokumentation som rör resultaten av farmaceutiska undersökningar (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska). k) Litteraturuppgifter eller expertutlåtanden som styrker att det aktuella läkemedlet eller en motsvarande produkt har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år när ansökan lämnas in, varav minst 15 år inom EES. Kravet på att styrka medicinsk användning under 30 år anses uppfyllt även om produkten sålts utan särskilt godkännande. Kravet anses likaså uppfyllt om antalet beståndsdelar i läkemedlet eller deras mängd minskat under den perioden. l) En litteraturgenomgång av uppgifter om säkerhet och en expertrapport. Läkemedelsverket kan kräva in ytterligare uppgifter som erfordras för att läkemedlets säkerhet skall kunna bedömas. m) Uppgifter om eventuellt godkännande för försäljning eller om registrering i andra stater inom EES eller i tredje land, och uppgifter om eventuella beslut att avslå en ansökan om godkännande eller registrering som fattats inom EES eller i tredje land, samt skälen för sådana beslut. n) En sammanfattning av produktens egenskaper (produktresumé) som skall innehålla de uppgifter som anges i artikel 11 i direktiv 2001/83/EG 4, dock inte de uppgifter som anges i artikel 11 p. 5, farmakologiska egenskaper. Till ansökan skall även bifogas en modell av den yttre förpackningen, en modell av läkemedelsbehållaren samt en bipacksedel. Dessa skall uppfylla kraven i 2 5 och 13 samt 15 andra stycket i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel. o) Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sitt hemland framställa läkemedel. p) När ansökan avser en kombinationsprodukt skall sökanden tillhandahålla information om läkemedlets traditionella användning för kombinationen LVFS 2006:3 4 Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67, Celex 32001L0083) senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/27/EG av den 31 mars 2004 (EUT L 136, 30.4.2004, s. 34, Celex 32004L0027). 3
LVFS 2006:3 som sådan. Om de enskilda verksamma beståndsdelarna inte är tillräckligt kända, skall uppgifterna också avse de enskilda verksamma beståndsdelarna. Om ingen gemenskapsmonografi har upprättats över det traditionella växtbaserade läkemedel som ansökan avser, får hänvisningar till andra lämpliga monografier, publikationer eller uppgifter göras. 5 Handlingar och uppgifter som rör resultaten av farmaceutiska undersökningar skall åtföljas av detaljerade sammanfattningar. Likaså skall handlingar och uppgifter som avses i 4 k) l) åtföljas av detaljerade sammanfattningar. Sökanden skall se till att dessa sammanfattningar, innan de överlämnas till Läkemedelsverket, upprättas och undertecknas av experter med tillräckliga tekniska och yrkesmässiga kvalifikationer som skall redovisas i en kortfattad meritförteckning. Experterna skall motivera eventuella hänvisningar till vetenskaplig litteratur i enlighet med de villkor som fastställs i bilaga 1 till direktiv 2001/83/EG 5. Resultat av kliniska prövningar 6 Om Läkemedelsverket i enlighet med 4 l) i dessa föreskrifter kräver in resultat av kliniska prövningar för att läkemedlets säkerhet skall kunna bedömas och prövningen helt eller delvis utförs i Sverige skall Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk 6 tillämpas. Undantag från dokumentationskrav i vissa fall 7 Avser en ansökan om registrering som traditionellt växtbaserat läkemedel ett växtbaserat material eller en beredning eller kombination därav som finns upptagen i den förteckning som upprättas av Europeiska gemenskapernas kommission behöver ansökan inte innehålla dokumentation enligt 4 k) m). Dokumentationskrav vid ansökan om förnyelse av en registrering 8 En ansökan om förnyelse av en registrering i enlighet med 8 e läkemedelslagen (1992:859) skall innehålla en konsoliderad version av dokumentationen vad avser kvalitet, säkerhet och effekt, med alla ändringar som införts efter det att godkännandet beviljats. 7 4 5 Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67, Celex 32001L0083). Bilagan är ändrad genom Kommissionens direktiv 2003/63/EG av den 25 juni 2003 om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 159, 27.6.2003, s. 46, Celex 32003L0063). Jfr Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läkemedel för försäljning, ändrad och omtryckt genom LVFS 2003:7. 6 Ändrad genom LVFS 2006:1. 7 Se EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 2 Pharmaceutical Legislation: Notice to Applicants, Volume 2 C Regulatory Guidelines.
Tillverkning och import 9 Vid tillverkning och import av traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:7) om tillverkning och import av läkemedel tillämpas. LVFS 2006:3 God tillverkningssed 10 Vad som föreskrivs i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2004:6) om god tillverkningssed för läkemedel 8 skall tillämpas på traditionella växtbaserade läkemedel. Partihandel 11 Vid partihandel med traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:3) om tillstånd för partihandel med läkemedel tillämpas. Parallellimport 12 Vid parallellimport av traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:8) för godkännande av parallellimporterade läkemedel för försäljning 9 tillämpas. Licens 13 Vid ansökningar om licens avseende traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:7) om tillstånd för försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter) 10 tillämpas. Personlig införsel 14 Vid personlig införsel av traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1996:5) om rätt att för personligt bruk föra in läkemedel i Sverige tillämpas. Säkerhetsövervakning 15 Vad gäller säkerhetsövervakning av traditionella växtbaserade läkemedel skall Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:12) om säkerhetsövervakning av läkemedel 11 tillämpas. 8 Ändrad genom LVFS 2004:19. 9 Ändrad genom LVFS 2004:14. 10 Ändrad och omtryckt genom LVFS 2005:12. 11 Ändrad och omtryckt genom LVFS 2006:4. 5
LVFS 2006:3 Märkning och bipacksedlar 16 Förutom vad som anges i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel skall all märkning och bipacksedlar innehålla uppgift om att a) produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel för användning vid en viss indikation eller vissa indikationer samt att indikationerna grundar sig uteslutande på erfarenhet av långvarig användning, och att b) användaren skall rådgöra med läkare om symtomen kvarstår under användningen av läkemedlet eller om biverkningar som inte nämns på bipacksedeln uppträder. Utlämnande av läkemedelsprover 17 Vid utlämnande av traditionella växtbaserade läkemedel som läkemedelsprover skall Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:25) om utlämnande av läkemedelsprover tillämpas. Avgifter 18 Bestämmelser om avgifters erläggande återfinns i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:12) om erläggande av ansökningsoch årsavgifter för läkemedel 12 samt i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1997:5) om erläggande av ansöknings- och årsavgifter för partihandelstillstånd 13. Denna författning träder i kraft den 2 maj 2006. Läkemedelsverket GUNNAR ALVAN Anna Maria Åslundh-Nilsson 6 12 Ändrad och omtryckt genom LVFS 2000:9. 13 Ändrad och omtryckt genom LVFS 2001:11. Elanders, Vällingby 2006 50958