Information från från

Information från från Läkemedelsverket Årgång 24 supplement Årgång 25 september nummer 42013 juni 2014 sid 15 Behandling av akne behandlingsrekommendation Nästan alla tonåringar drabbas av akne i någon form. Akne kan innebära både psykiskt och fysiskt lidande för patienten och kan i svårare fall behöva behandlas med antibiotika eller isotretinoin. Mot bakgrund av resistensproblematik och den ökade kunskapen om hur antibiotika påverkar vår normalflora har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten uppdaterat behandlingsrekommendationerna vid akne. I rekommendationerna utgör lokalbehandling grunden för all aknebehandling. sid 6 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 För veterinärer och djurägare har det sedan mer än 20 år tillbaka varit möjligt att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Under 2013 har 418 biverkningsrapporter för djur inkommit och de flesta rapporterna rör hund. De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer. sid 4 EU-monografier för medicinalväxters effekt och säkerhet vad är det? Den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för växtbaserade läkemedel arbetar med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Rapporterna sammanfattas till gemensamma EU-monografier som innehåller information om växters medicinska effekter och säkerhet och som syftar till att skapa en harmonisering inom EU. sid 13 Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA utreder i samarbete med de nationella myndigheterna händelserna där partier av två cancerläkemedel och av ett antiinflammatoriskt läkemedel stals i Italien. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade och inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfalskade läkemedlen. sid 49 Läkemedelsmonografier sid 68 Betmiga (mirabegron) Tivicay (dolutegravir) Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) Digital publicering Aubagio (teriflunomid) TLV informerar approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics www.lakemedelsverket.se

LedarsIDA Sommaren har anlänt och med den ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket Aknebehandling, biverkningsrapporter och EU-monografier är några av de artiklar som du kan läsa om i den här utgåvan av Information från Läkemedelsverket. Du vet väl att man även kan läsa tidningen digitalt på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Behandling av akne Som alla vet har användningen av antibiotika i världen ökat kraftigt under de senaste decennierna vilket i sin tur lett till att vissa bakteriestammar har blivit resistenta mot flera typer av antibiotika. På grund av de ökade problemen har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten fått ett regeringsuppdrag att utarbeta behandlingsrekommendationer för antibiotikabehandling. Det handlar om att verka för att minska antibiotikaförskrivning och risken för resistensutveckling. Uppdraget utgör en del i regeringens patientsäkerhetssatsning. Ett led i detta är behandling av akne, något nästan alla ungdomar drabbas av i någon form och som för många är ett både fysiskt och psykiskt problem. Akne är en inflammatorisk sjukdom som i svåra fall kan behöva behandlas med antibiotika. I januari i år genomfördes ett expertmöte där medicinska specialister samt experter från Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverket diskuterade behandling av akne. Mötet resulterade i nya behandlingsrekommendationer som publiceras i detta nummer och som innebär en mer restriktiv användning av tetracyklinpreparat vid behandling av akne. Veterinärmedicinska biverkningsrapporter Ibland kommer det lite i bakgrunden, men ett av Läkemedelsverkets huvuduppdrag är att främja den svenska djurhälsan. Sedan tjugo år tillbaka har det funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Under förra året fick vi in 418 biverkningsrapporter. I det här numret kan du läsa mer om de veterinärmedicinska biverkningsrapporterna. Monografier I numret beskrivs också det samarbete som görs inom EU för att ta fram så kallade EU-monografier, med harmoniserad och vetenskapligt granskad dokumentation om olika medicinalväxters effekt och säkerhet. Bland annat innehåller de sammanställd information om kliniska studier, biverkningar, interaktioner och användning till barn. När ni läser det här har kongressen för allmänläkare (SFAM) genomförts i Västerås den 14 16 maj där även Läkemedelsverket deltog med den nya webbversionen av Läkemedelsboken, LB 2014. Den 31 augusti, efter sex år på Läkemedelsverket, går mitt förordnande ut som GD. Tittar jag i backspegeln har min tid varit både intensiv och lärorik. Idag är jag stolt över att se Läkemedelsverket som en tydlig del av ett större sammanhang. Läkemedelsverket har idag en viktig samordnande och ledande roll i samhället inte minst genom fler och utökade regeringsuppdrag. Jag är också stolt över att vi har behållit vårt starka renommé internationellt genom åren det har vi gjort med gemensamma krafter. Arbetet med ständiga förbättringar med patienten i fokus fortsätter till hösten. Samtidigt som jag tackar för mig och min tid här på verket, vill jag redan nu ta tillfället i akt och hälsa nästkommande GD varmt välkommen. Önskar er en varm och skön sommar! Tips! På vår sida Frågor till Läkemedelsverket, finns frågor och svar som kan vara av stort intresse framför allt för er förskrivare. Christina Åkerman Generaldirektör Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information Issn 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2014 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 4:2014

innehåll Innehåll Nyheter och rapporter EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet... 4 Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress... 5 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013... 6 Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotek... 11 Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin... 12 Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon... 12 Granskning av ambroxol och bromhexin... 12 Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam... 13 Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter... 13 Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket... 14 Läkemedelsmonografier Betmiga (mirabegron)... 49 Tivicay (dolutegravir)... 53 Tresiba (insulin degludek)... 62 Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)... 65 Digital publicering Aubagio (teriflunomid)... 67 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar... 68 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer... 72 Behandling av akne Behandlingsrekommendation... 15 Bakgrundsdokumentation... 25 Akne allmän bakgrund... 26 Topikala produkter inklusive kombinationspreparat... 29 Perorala och topikala antibiotika... 32 Mikrobiologi och resistensutveckling... 36 Hormonell behandling av kvinnor med akne... 40 Isotretinoin... 43 Akne och fototerapi... 45 Information från Läkemedelsverket 4:2014 3

nyheter och rapporter Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet Är du nyfiken på var man kan hitta producentobunden och vetenskapligt granskad information om växters effekt och säkerhet? Inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) pågår ett arbete med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Arbetet har bedrivits sedan 2004 och antalet publicerade utredningar är nu uppe i över 100 stycken. I rapporterna finns sammanställd information om till exempel kliniska studier, biverkningar, interaktioner och användning till barn. EMA:s kommitté för växtbaserade läkemedel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) grundades 2004 och ansvarar för att säkerställa den vetenskapliga kvalitén inom området växtbaserade läkemedel. Varje EU-land (28 stycken) samt Norge och Island har representanter i HMPC. Medlemmarna i HMPC är vetenskapliga experter inom området växtbaserade läkemedel och kommittén kompletteras med upp till fem adjungerade experter inom prioriterade områden. HMPC:s huvudsakliga uppgift är att underlätta harmonisering av godkännande- och registreringsprocesserna för växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läkemedel inom EU. Som en del i detta arbete sammanställer och värderar kommittén preklinisk och klinisk information för växtbaserade material. Arbetet med att ta fram utredningsrapporter och EUmonografier är transparent Hur presenteras informationen om ett växtbaserat material? Utredningsrapporten om en växt sammanfattas till en EUmonografi som är uppbyggd på samma sätt som en produktresumé för läkemedel, det vill säga under punkt 4.1 återfinns användningsområdet, under punkt 4.2 dosering, under punkt 4.3 kontraindikationer och så vidare. Informationen i varje EU-monografi är uppdelad i två kolumner, en för växtmaterial där det finns en väletablerad medicinsk användning (det vill säga kliniskt bevisad effekt finns för växtmaterialet) och en för traditionell användning (det vill säga endast traditionell användning finns för växtmaterialet), se Faktaruta 1. Arbetet med att ta fram utredningsrapporter och EU-monografier är transparent och intressenter, till exempel företag med växtbaserade läkemedel, har möjlighet att läsa och ge synpunkter innan dokumenten fastställs. Syftet med EUmonografierna är att skapa en harmonisering inom EU Var kan man hitta EU-monografierna? Alla EU-monografier över växtbaserade material, tillsammans med utredningsrapporterna, finns på EMA:s webbplats, www.ema.europa.eu under Find medicine/herbal medicines for human use. Antalet fastställda EU-monografier är nu uppe i över 100 stycken och de uppdateras regelbundet (i femårsperioder) för att de ska spegla den samlade aktuella kunskapen inom området. På Läkemedelsverket pågår även ett arbete att sammanfatta och kommentera dessa EU-monografier på svenska. Mer information finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se under Hälso- och sjukvård/monografier. Hur påverkas växtbaserade läkemedel av EU-monografierna? Syftet med monografierna är att skapa en harmonisering inom EU. Detta underlättar både för utredande myndighet och sökande företag, då ett företag kan välja att basera sin ansökan för ett växtbaserat läkemedel eller ett traditionellt växtbaserat läkemedel på en EU-monografi. De kan då åberopa till exempel indikation, dosering och säkerhet från monografin. Läkemedlets produktresumé kommer i så fall att motsvara den framtagna EU-monografin i samtliga medlemsländer där produkten marknadsförs. 4 Information från Läkemedelsverket 4:2014

nyheter och rapporter Faktaruta 1. Definitioner för växtbaserade och traditionella växtbaserade läkemedel. Växtbaserade läkemedel Växtbaserade läkemedel kan, precis som övriga läkemedel, godkännas under flera olika artiklar i direktiv 2001/83/EG. Den artikel som oftast används för växtbaserade läkemedel är artikel 10 a ( äldre substanser med väletablerad medicinsk användning ). I begreppet väletablerad medicinsk användning (well-established use) innefattas bland annat att den aktiva substansen har använts som läkemedel för den aktuella indikationen under minst tio år inom EES, att användningen har varit omfattande och att det finns publicerade kliniska studier som bekräftar substansens effekt. En fullständig ansökan enligt artikel 8 kan också vara aktuell för växtbaserade läkemedel. Det innebär att effekt och säkerhet visas med data från produktspecifika kliniska och prekliniska studier på samma sätt som för övriga läkemedel. Traditionella växtbaserade läkemedel Registrering som traditionellt växtbaserat läkemedel görs enligt artikel 16c i direktivet. Beträffande säkerhets- och effektdokumentationen är kraven att det ska kunna visas att den aktuella produkten (eller en motsvarande produkt) har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EES. Effektdata ersätts således helt av den långvariga medicinska användningen. För att dokumentera säkerheten krävs en redovisning och värdering av relevanta litteraturdata samt komplettering med egna studier om väsentliga data saknas. De terapeutiska indikationerna för traditionella växtbaserade läkemedel begränsas till egenvård. Preparaten får endast vara avsedda för peroralt intag, utvärtes bruk och/eller inhalation. Traditionella växtbaserade läkemedel är alltid receptfria och får försäljas fritt i handeln. Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress Den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, som lanserades i slutet av förra året med en helt ny elektronisk version (www.läkemedelsboken.se), har utvecklats ytterligare och demonstrerades på Svensk Allmänmedicinsk Kongress i Västerås 14 16 maj. I en monter kunde deltagarna under hela kongressen prova den elektroniska versionen av LB. Dessutom visade Staffan Living, AT-läkare och webbansvarig för LB, den elektroniska versionens nya möjligheter vid ett seminarium. Kontaktperson Helena Ramström, redaktör för Läkemedelsboken helena.ramstrom@mpa.se Grafik: Staffan Living. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2014 finns på www.lakemedelsverket.se Information från Läkemedelsverket 4:2014 5

nyheter och rapporter Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 Det har sedan mer än tjugo är tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras regelbundet, främst i Svensk Veterinärtidning. Sedan flera år tillbaka sker även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna, som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer häst, katt, nöt och svin. Det finns fem rapporter för får, fyra för kanin och en rapport vardera för marsvin och höns. Tre rapporter rör reaktioner hos människa. De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs /icke-steroida antiinflammatoriska medel, grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN). I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, för endast en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under 2013. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken Biverkningar en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2013 Under 2013 har 418 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I nedan anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Häst Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2013. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntill- Tabell I. Läkemedelsbiverkningar hos djur 2013 grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Marsvin Höns Människa Summa QA Matsmältningsorganen 1 1 1 3 QC Hjärta och kretslopp 2 2 QG Urin & könsorgan 7 7 QH Hormoner 7 6 13 QI Immunologiska medel 32 9 1 9 110 25 4 1 1 192 QJ Infektionssjukdomar 8 4 1 6 1 20 QL Immunsystemet 5 1 6 QM Rörelseapparaten 11 1 37 3 52 QN Nervsystemet 13 1 20 6 40 QP Antiparasitära medel 1 2 3 1 50 11 1 2 71 QR Andningsorganen 1 1 QS Ögon & öron 8 1 9 QV Varia 2 2 Summa 66 17 5 11 254 56 4 1 1 3 418 6 Information från Läkemedelsverket 4:2014

nyheter och rapporter Foto: Shutterstock. stånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. Det finns en rapport där det meddelas att en häst, fem dagar efter vaccination mot hästinfluensa och stelkramp, visade stelhet i käkarna och svårigheter att tugga. Dagen därpå hade hästen svårt att andas och den föll omkull och hade kramper. Då det fanns en stark misstanke att hästen hade fått stelkramp avlivades den. Stelkramp orsakas av toxiner bildade av stelkrampsbakterien (Clostridium tetanus), som är en anaerob bakterie, det vill säga den växer i en miljö där det inte finns syre. Det är troligt att hästen i anslutning till vaccinationen fått ett sår som infekterats med tetanusbakterier och att därefter bakterietillväxt skett i en anaerob sårmiljö. Det är således osannolikt att det är vaccinet i sig som orsakat stelkrampen. Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med vinglighet, skakningar, ryckningar och våldsamma rörelser och de föreföll panikslagna. Förloppen pågick i cirka 5 15 minuter varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel inom loppet av cirka en halvtimme, men i en del fall dör de inom några minuter. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en β-laktamenhet och har, liksom ett par av metaboliterna, affinitet för proteiner och kan ge komplex (konjugat) som kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen Det finns elva rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Dessa preparat har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen hos hästar, liksom hos andra djurslag. Exempel på andra biverkningar är njurskador, leverskador, blödningar och allergiska reaktioner. I föreliggande biverkningsrapportering finns meddelanden om hästar som bland annat reagerat med tarmstörningar, njurskador och anafylaktiska allergireaktioner. Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, som α 2 -receptoragonisten detomidin (Domosedan vet.) eller analgetika, till exempel opioiden butorfanol (Dolorex vet., Vetalgin vet.). Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar, balansproblem och kramper. Det är välkänt att komplikationer kan inträffa hos hästar, liksom hos andra djurslag, i samband med sedering och analgesi, även när detta sker lege artis. Information från Läkemedelsverket 4:2014 7

nyheter och rapporter Foto: Shutterstock. Nöt Det finns fem biverkningsrapporter där det meddelas att akuta anafylaktiska reaktioner uppträtt hos kalvar som vaccinerats mot ringorm med vacciner som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum (Bovilis Ringvac vet., Trichoben vet., grupp QI). Nio av de vaccinerade kalvarna dog inom 1 2 timmar efter vaccinationerna. Flera av dessa hade då de hittades skum i näsborrarna. Ytterligare nio kalvar rapporterades bli akut dåliga, men de överlevde. Det finns i den tidigare biverkningsrapporte-ringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal nötkreatur vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi. Det finns två rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerats med Trichoben vet. ändå drabbades av ringorm cirka en månad efter vaccinationerna. I det ena fallet blev några av kalvarna mycket dåliga och dog. Man vet att vaccinerade djur kan drabbas av ringorm om de vaccineras under inkubationsstadiet till sjukdomen. Detta är en möjlig förklaring till de inträffade fallen. Det finns en rapport om en ko som dog plötsligt ett par minuter efter en intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain + dihydrostreptomycin (Streptocillin vet. grupp QJ). Bensylpenicillinprokain kan hos nöt, liksom hos häst (men mera sällan) framkalla akuta anafylaktiska reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicillinprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet. I två rapporter meddelas att det fanns rester av antibiotika i mjölken utöver den stipulerade karenstiden hos två kor som före kalvningen sintidsbehandlats i juvret med bensylpenicillinbenzatin + dihydrostreptomycin (Siccalactin vet.). Får Biverkningarna som rapporterats hos får rör djur som vaccinerats med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin, djur som behandlats mot en infektion med bensylpenicillin + Metacam (ett NSAID-preparat) samt djur som avmaskats med flumetrin (en pyretroid) eller med ivermektin (en makrocyklisk lakton) + klosantel (en substans som påverkar den oxidativa fosforyleringen). Svin Biverkningarna som rör vaccinationer hos svin gäller grisar som vaccinerats mot PMWS (post weaning multisystemic wasting syndrome), mot mykoplasma, mot grishosta (swine enzootic pneumonia), mot elakartad lungsjuka och mot spädgrisdiarré. Exempel på biverkningar som sågs är feber, trötthet, nedsatt aptit, vinglighet, kramper, urtikaria och andningssvårigheter. Flera dödsfall finns rapporterade. Ofta har ett avsevärt antal grisar i en besättning vaccinerats samtidigt. I några fall har då biverkningar begränsats till en eller ett par kullar, medan i andra fall biverkningar har uppträtt hos flertalet grisar i besättningen. 8 Information från Läkemedelsverket 4:2014

nyheter och rapporter Hund Av de rapporter som anmäldes för hund under 2013 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Under 2013 introducerades även ett vaccin mot borrelios. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta sprutas subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. Incidensen för de rapporterade biverkningarna för de olika vaccinerna ligger på en eller ett par rapporter per 10 000 vaccinationer. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Som angetts ovan introducerades under 2013 ett vaccin mot borrelia (Trilyme). För detta vaccin har det under året anmälts 15 biverkningsrapporter som främst rör lokala reaktioner på injektionsställena. Reaktionerna beskrivs som hårda svullnader av varierande storlek, från ett par centimeter i diameter upp till cirka 15 cm i diameter. De är inte ömma och de tycks inte besvära hundarna. I ett fall har svullnaden punkterats och då visats innehålla blod med vita blodkroppar (neutrofiler). Det anges i Fass vet. och i produktresumén för Trilyme att det på injektionsställena kan förekomma övergående svullnader, men av en mycket mindre storlek (max 7 mm i diameter) än de som rapporterats till Läkemedelsverket. Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, till exempel chihuahua. Det finns i materialet för 2013 två meddelanden om pinscherreaktioner. Dessa reaktioner har främst uppmärksammats i Sverige och Finland samt på senare år även i Tyskland, och ses hos pinscher (mellanpinscher) och ibland även hos dvärgpinscher. Reaktionerna debuterar cirka 9 12 dagar efter vaccinationerna och karaktäriseras av beteendeförändringar, som oro, aggressivitet, ljus- och ljudkänslighet samt neurologiska rörelsesymtom. Biverkningarna tycks främst uppträda då hundarna vaccineras för första gången och då det finns en valpsjukekomponent med i vaccinet. De framkallas troligen av en vaccinär encefalit. Varför de drabbar pinscher och dvärgpinscher är inte klarlagt men det antas bero på en ärftlig immunologisk egenhet inom pinscherpopulationerna. Dessa biverkningar är välkända bland uppfödare och ägare av pinscher och dvärgpinscher men de rapporteras sällan till Läkemedelsverket. Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns 15 meddelanden om hundar som reagerat på ett fästinghalsband med pyretroiden deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet. halsband). En rapport rör en hund som fått en spot-onlösning som innehåller pyretroiden permetrin som aktiv komponent (Exspot vet. spot-on). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och permetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls. Mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna liknar dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en allergisk genes. Vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner Det finns 15 biverkningsrapporter för hundar som fått preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa substanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2013 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Milbemax vet. tabletter; Interceptor vet. tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neurala symtom, till exempel ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. För spot-on-lösningarna ses även lokala reaktioner på applikationsplatserna. De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en inhibitorisk effekt på den GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans tas in i hjärnan, jämfört med hundar som inte har denna mutation. Det finns åtta rapporter för hundar som behandlats med fipronil (Frontline vet. spot-on) eller fipronil + (S)-metopren (Frontline Comp spot-on). De biverkningar som sågs var neurologiska effekter och hudaffektioner. Fipronil interagerar med kloridjonkanaler hos artropoder. (S)-metopren är en Information från Läkemedelsverket 4:2014 9