BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN Remicade 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska med Remicade innehåller 100 mg infliximab, en chimerisk IgG1 monoklonal antikropp tillverkad från en rekombinant cellinje odlad genom kontinuerlig perfusion. Efter blandning innehåller varje ml 10 mg infliximab. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Remicade är indicerad för: behandling av svår, aktiv Crohns sjukdom hos patienter som inte har svarat trots fullständig och adekvat behandling med en kortikosteroid och/eller ett immunosuppressivt läkemedel, behandling av fistulerande Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat konventionell behandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Remicade är avsedd för intravenös behandling hos vuxna och har inte studerats på barn (0-17 år). Remicade skall ges under överinseende av en läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla inflammatoriska tarmsjukdomar. Alla patienter som fått Remicade skall observeras under minst 1-2 timmar efter infusion med avseende på biverkningar. Akututrustning måste finnas tillgänglig. Svår, aktiv Crohns sjukdom: 5 mg/kg givet som en intravenös infusion under en 2-timmars period. Fistulerande Crohns sjukdom: Initialt ges en infusion på 5 mg/kg under en 2-timmars period som åtföljs av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen. Upprepad behandling: 2

Om tecken och symptom återkommer kan förnyad behandling med Remicade ges inom 14 veckor efter den sista infusionen. Långtidseffekt av upprepad behandling har emellertid inte fastställts. Förnyad behandling med Remicade efter ett uppehåll på 2 till 4 år efter senaste infusionen har förknippats med en fördröjd överkänslighetsreaktion hos ett signifikant antal patienter (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.8: Fördröjd överkänslighet ). Efter ett behandlingsuppehåll på 15 veckor till 2 år är risken för fördröjd överkänslighet efter förnyad administrering okänd. Efter ett läkemedelsuppehåll på 15 veckor kan därför inte förnyad behandling rekommenderas. För anvisningar angående beredning och administrering, se avsnitt 6.6. 4.3 Kontraindikationer Remicade är kontraindicerat hos patienter med sepsis eller med kliniskt manifesta infektioner och/eller abscesser. Remicade skall inte ges till patienter med anamnes på överkänslighet mot infliximab (se avsnitt 4.8) eller mot andra murina proteiner eller mot något av hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infliximab har associerats med akuta infusionsreaktioner och en fördröjd överkänslighetsreaktion. Tillslagstiden skiljer sig mellan dessa. Akuta reaktioner kan utvecklas under eller inom 2 timmar efter infusion och inträffar mest sannolikt under den första och andra infusionen. Dessa reaktioner kan relateras till infusionshastigheten av Remicade. Om dessa reaktioner inträffar kan infusionshastigheten minskas eller infusionen tillfälligt avbrytas tills dess att symptomen avtar och sedan återupptas med lägre hastighet. Milda och övergående reaktioner kräver inte någon medicinsk behandling eller att infusionen avbryts. Vissa reaktioner kan vara måttliga till svåra och kan kräva symptomatisk behandling. Man bör då överväga att avbryta infusionen med Remicade. Akututrustning och läkemedel för behandling av dessa reaktioner (t.ex. paracetamol, antihistaminer, kortikosteroider och/eller adrenalin) måste finnas tillgängliga för omedelbar användning. Patienterna kan förbehandlas med t.ex. antihistaminer och/eller paracetamol för att motverka milda och övergående reaktioner. Antikroppar direkt riktade mot infliximab (humana anti-chimera antikroppar - HACA) kan utvecklas hos vissa patienter och kan orsaka allvarliga allergiska reaktioner. Dessa antikroppar kan inte alltid detekteras i serumprover. Om allvarliga rektioner uppstår, skall symptomatisk behandling ges och behandlingen med Remicade avbrytas. En fördröjd överkänslighetsreaktion har observerats hos ett betydande antal patienter (25%) där behandling med infliximab upprepades efter behandlingsuppehåll på 2 till 4 år. Tecken och symptom på denna reaktion var myalgi och/eller artralgi plus feber och/eller utslag. Vissa patienter upplevde också klåda, ansikts-, hand- eller läppödem, dysfagi, urticaria, halsont och/eller huvudvärk. Patienter skall omedelbart söka medicinsk hjälp om de upplever några fördröjda biverkningar (se avsnitt 4.8 3

Fördröjd överkänslighet ). Om behandlingen upprepas efter en längre period, skall patienterna noggrant övervakas med avseende på tecken och symptom på fördröjd överkänslighetsreaktion. Infliximab orsakar inte en generell hämning av immunsystemet hos patienter med Crohns sjukdom. Tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) medierar emellertid inflammation och modulerar det cellulära immunsvaret. Det är därför möjligt att infliximab kan påverka det normala immunsvaret och kan göra patienten mottaglig för opportunistiska infektioner genom hämning av endogent TNFα. Patienter som har kliniskt manifesta infektioner och/eller abscesser skall behandlas för dessa tillstånd före behandling med infliximab. Hämning av TNFα kan även maskera symptom på infektion såsom feber. Eftersom elimineringen av infliximab kan ta upp till sex månader, är det viktigt att patienten övervakas noggrant under hela den perioden. Den relativa bristen på TNFα orsakad av anti-tnf-behandling kan initiera en autoimmun process hos en subgrupp av genetiskt predisponerade patienter. Om en patient utvecklar ett lupusliknande syndrom efter behandling med Remicade och har antikroppar mot dubbel-strängat DNA, måste behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.8: Antinukleära antikroppar (ANA)/dubbel-strängat DNA(dsDNA)-antikroppar ). Behandling med infliximab hos barn 0-17 år med Crohns sjukdom har inte studerats. Till dess att data på säkerhet och effekt hos barn finns tillgängliga, skall sådan behandling undvikas. Farmakokinetiken för infliximab hos äldre patienter och patienter med lever- eller njursjukdomar har inte studerats. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga specifika studier beträffande interaktioner med andra läkemedel har utförts. 4.6 Graviditet och amning Erfarenhet saknas beträffande användning av infliximab till gravida kvinnor. På grund av dess hämning av TNFα, kan administrering av infliximab under graviditet påverka det normala immunsvaret hos nyfödda. I toxicitetsstudier gjorda på mus genom användning av en analog antikropp som selektivt hämmar den funktionella aktiviteten av mus TNFα fanns det inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsdata). Användning av Remicade rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder skall använda lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta att använda det i minst 6 månader efter den sista behandlingen med Remicade. Det är inte känt om infliximab utsöndras i modersmjölk eller absorberas systemiskt efter administrering. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, skall kvinnor inte amma under minst 6 månader efter behandling med Remicade. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 4

Ej relevant. 4.8 Biverkningar I kliniska studier med Remicade observerades biverkningar, troligen associerade med behandlingen, hos 31% av patienter behandlade med placebo och 53% av patienterna behandlade med infliximab. Biverkningar som troligen är relaterade till behandlingen finns i tabell 1 med avseende på organsystem och frekvens (vanliga > 1/100, < 1/10; mindre vanliga > 1/1000, < 1/100). Antalet baseras på biverkningar rapporterade från kliniska prövningar inkluderande 192 patienter som behandlats med placebo och 771 patienter som behandlats med infliximab (Crohns sjukdom och reumatoid artrit). De flesta biverkningarna var milda till måttliga i svårighetsgrad och de organsystem som drabbades mest var luftvägarna och huden. Den främsta orsaken till att behandlingen avbröts var dyspné och urticaria. Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Immunsystemet Bindväv Blod Psyke Centrala och perifiera nervsystemet Syn och hörsel Hjärta-kärl Luftvägarna Vanliga: Vanliga: Vanliga: Vanliga: Gastro-intestinala Vanliga: Lever och gallsystem Virusinfektion (t.ex. influensa, herpesinfektioner), feber Abscess, celluliter, moniliasis, sepsis, försvårad läkning, bakteriell infektion Autoantikroppar, LE syndrom, komplementfaktorsabnormitet Anemi, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, lymfopeni, neutropeni Depression, förvirring, agitation, amnesi, apati, nervositet, somnolens Huvudvärk, svindel/yrsel Konjunktivit, endofthalmit, keratokonjunktivit Hypertoni, vallningar Ekkymos/hematom, hypotoni, syncopé, petekier, tromboflebit, bradykardi, palpitation, vasospasm Övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion (t.ex bronkit, pneumoni), dyspné, sinuit Epistaxis, bronkospasm, pleurit, allergisk luftvägsreaktion Illamående, diarré, buksmärta, dyspepsi Förstoppning Kolecystit 5

Hud Muskeloskelett Urinvägarna Reproduktion Allmänna Injektionsstället Vanliga: Vanliga: Vanliga: Hudutslag, klåda, urticaria, ökad svettning, torr hud Svampdermatit/onykomykos, eksem/seborré, hordeolum, blåsutslag, furunkulos, periorbitalt ödem, hyperkeratos, fotosensitivitetsreaktion, rosacea, vårtor Myalgi, artralgi Urinvägsinfektion Pyelonefrit, pyuri Vaginit Trötthet, bröstsmärta Ödem, blodvallningar, infusionssyndrom Reaktioner vid injektionsstället Infusionsrelaterade biverkningar: I kliniska studier noterade 17% av patienter behandlade med infliximab biverkningar under infusionen eller inom 2 timmar efter infusionen, jämfört med 7% av patienter behandlade med placebo. Ungefär 4% av infusionerna åtföljdes av icke-specifika symptom som feber eller frossa, 1% åtföljdes av klåda eller urticaria, 1% åtföljdes av kardiopulmonella reaktioner (främst bröstsmärta, hypotoni, hypertoni eller dyspné) och 0,1% åtföljdes av blandade symptom av klåda/urticaria och kardiopulmonella reaktioner. Tolv infusioner (0,4%) resulterade i att behandlingen avbröts och de försvann med eller utan medicinsk behandling. Infusionsrelaterade biverkningar hos patienter inträffade oftare under den första (8%) och mindre ofta under de följande infusionerna (andra 7%, tredje 6% och fjärde 4% etc.). Fördröjd överkänslighet: I en klinisk studie med 40 patienter som fick upprepad behandling med infliximab efter ett behandlingsuppehåll på 2 till 4 år noterade 10 patienter biverkningar som uppträdde 3 till 12 dagar efter infusion. Hos 6 av dessa patienter betraktades biverkningarna som allvarliga. Tecken och symptom inkluderade myalgi och/eller artralgi med feber och/eller utslag. Vissa patienter upplevde även klåda, ansikts-, hand- eller läppödem, dysfagi, urticaria, halsont och/eller huvudvärk. HACA: Patienter som utvecklade HACA var mer benägna att utveckla infusionsrelaterade rektioner. Användning av icke-kortikosteroida immunosuppressiva medel minskade förekomsten av infusionsrelaterade reaktioner. HACA detekterades hos 47 av 199 (24%) patienter med någon form av immunosuppressiv behandling och hos 33 av 90 (37%) patienter utan någon immunosuppressiv behandling. På grund av metodologiska brister, kunde ett negativt HACA test inte utesluta närvaro av HACA. Patienter som utvecklade höga titrar av HACA visade tecken på minskad effekt. Infektioner: I kliniska studier fick 26% av patienter behandlade med infliximab infektioner jämfört med 16% av patienter behandlade med placebo. Allvarliga infektioner, såsom pneumoni, rapporterades hos 4% av både patienter behandlade 6

med infliximab och patienter behandlade med placebo (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Lymfoproliferativa tillstånd: Fall av lymfom och myelom har förekommit bland patienter med Crohns sjukdom eller reumatoid artrit behandlade med infliximab, men dessa var inom den förväntade incidensen som rapporterats i litteraturen för dessa sjukdomar. Det är okänt om kronisk exponering av infliximab kan orsaka utveckling av dessa tillstånd. Antinukleära antikroppar (ANA)/dubbel-strängat DNA (dsdna)-antikroppar: I kliniska studier ökade andelen ANA-positiva patienter behandlade med infliximab från 43% före behandlingen till 54% vid den sista utvärderingen. Ungefär 12% av de patienter som behandlats med infliximab utvecklade anti-dsdna-antikroppar. Kliniska tecken som vid ett lupus-liknande syndrom har i sällsynta fall utvecklats. Normalisering av anti-dsdna-nivåerna inträdde efter att behandlingen med infliximab avbrutits. 4.9 Överdosering Engångsdoser på upp till 20 mg/kg har givits utan toxiska effekter. Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel ATC-kod: LO4AA12. Farmakodynamiska egenskaper: Infliximab är en chimerisk, human-mus monoklonal antikropp som binder med hög affinitet till både lösliga och transmembrana former av TNFα, men inte till lymfotoxin α (TNFβ). Infliximab hämmar den funktionella aktiviteten av TNFα vid flera olika försök in vitro. In vivo bildar infliximab snabbt stabila komplex med humant TNFα, en process som sker parallellt med förlusten av bioaktiviteten hos TNFα. Histologisk undersökning av kolonbiopsier som tagits före samt 4 veckor efter administrering av infliximab, påvisade en avsevärd minskning av detekterbart TNFα. Behandling med infliximab av patienter med Crohns sjukdom, associerades också med en avsevärd minskning i serum av den vanligen förhöjda nivån av inflammationsmarkören, C-reaktivt protein (CRP). Det totala antalet vita blodkroppar i perifert blod påverkades minimalt hos patienter behandlade med infliximab, även om förändringar beträffande lymfocyter, monocyter och neutrofiler återspeglade förändringar mot normalområdet. Mononukleära celler i perifert blod (PBMC) hos patienter behandlade med infliximab visade oförminskat proliferativt svar på stimuli jämfört med icke-behandlade patienter och inga väsentliga förändringar i cytokinproduktionen från stimulerade PBMC observerades efter behandling med infliximab. Analys av mononukleära celler i lamina propria på biopsier tagna från tarmmukosa, visade att behandling med infliximab ledde till en minskning av antalet celler med förmåga att uttrycka TNFα och interferonγ. Ytterligare histologiska studier 7

visade att behandling med infliximab, minskar infiltrationen av inflammatoriska celler till drabbade delar av tarmen samt närvaron av inflammationsmarkörer på dessa ställen. Klinisk effekt Säkerhet och effekt med infliximab utvärderades hos 108 patienter med måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom (CDAI) 220 400), i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad dosrespons-studie. Av dessa 108 patienter blev 27 behandlade med den rekommenderade dosen infliximab 5 mg/kg. Alla patienter hade uppvisat ett otillräckligt svar på tidigare konventionella behandlingar. Samtidig användning av konventionell behandling i oförändrade doser var tillåten och 92% av patienterna erhöll fortsättningsvis dessa läkemedel. Primär endpoint var den andel patienter som fick ett kliniskt svar, definierat som en minskning i CDAI med 70 poäng från utgångsvärdet vid utvärdering efter 4 veckor utan någon ökad användning av andra läkemedel för Crohns sjukdom eller kirurgisk behandling. Patienter som svarade vecka 4 följdes upp till vecka 12. Sekundära endpoints omfattade andelen patienter i klinisk remission vid vecka 4 (CDAI < 150), och ett kliniskt svar över tiden. Vid vecka 4, efter en engångsdos av studieläkemedlet, uppnådde 22/27 (81%) av patienterna behandlade med infliximab 5 mg/kg ett kliniskt svar jämfört med 4/25 (17%) av patienterna behandlade med placebo (p < 0,001). Vid vecka 4 uppnådde 13/27 (48%) av patienterna behandlade med infliximab en klinisk remission (CDAI < 150) jämfört med 1/25 (4%) av patienterna behandlade med placebo. Ett kliniskt svar noterades inom 2 veckor med ett maximalt svar vid 4 veckor. Vid den sista observationen vid 12 veckor svarade fortfarande 13/27 (48%) av de patienter som behandlades med infliximab. Säkerhet och effekt utvärderades även i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos 94 patienter med fistulerande Crohns sjukdom som hade fistlar som var minst 3 månader gamla. Trettioen av dessa patienter behandlades med infliximab 5 mg/kg. Ungefär 93% av patienterna hade tidigare fått behandling med antibiotika eller immunosuppressiva medel. Samtidig användning av konventionella behandlingar i oförändrade doser var tillåten och 83% av patienterna gavs fortsättningsvis åtminstone ett av dessa läkemedel. Patienterna fick antingen placebo eller infliximab vid vecka 0, 2 och 6 (totalt 3 doser). Patienterna följdes upp till vecka 26. Primär endpoint var andelen patienter som uppvisade ett kliniskt svar, definierat som en 50% minskning från utgångsvärdet i antalet fistlar som dränerades vid ett lätt tryck vid minst två på varandra följande besök (med 4 veckors mellanrum), utan någon ökad användning av andra läkemedel för Crohns sjukdom eller kirurgisk behandling. Sextioåtta procent (21/31) av de patienter som behandlades med infliximab 5 mg/kg uppnådde ett kliniskt svar jämfört med 26% (8/31) av patienterna behandlade med placebo (p = 0,002). Mediantiden till dess att svar kunde ses hos den infliximabbehandlade gruppen var 2 veckor. Mediandurationen för svar var 12 veckor. 8

Dessutom uppnåddes slutning av alla fistlar hos 55% av de patienter som behandlades med infliximab jämfört med 13% av de patienter som fick placebo (p = 0,001). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Intravenösa engångsinfusioner på 1, 5, 10 eller 20 mg/kg infliximab resulterade i dosproportionella ökningar av den maximala serumkoncentrationen (C max ) och ytan under koncentration-tid-kurvan (AUC). Distributionsvolymen vid steady state (V d ) var inte beroende av den givna dosen, vilket tyder på att infliximab huvudsakligen distribueras inom blodomloppet. Ingen tidsberoende farmakokinetik observerades. Elimineringsvägarna för infliximab har inte karakteriserats. Vid den rekommenderade engångsdosen på 5 mg/kg inkluderade de farmakokinetiska parametrarna för infliximab ett medianvärde för C max på 118 mikrogram/ml, V d på 3,0 liter och en halveringstid för elimination på 9,5 dagar. Hos de flesta patienterna kunde infliximab detekteras i serum under 8 veckor vid denna dos. Inga större skillnader i farmakokinetiken kunde observeras hos patienter i olika demografiska grupper eller med tecken på lätt nedsatt lever- eller njurfunktion. Den trippel-infusionsregim som används vid fistulerande Crohns sjukdom (5 mg/kg vid 0, 2 och 6 veckor) resulterade i en lätt ackumulering av infliximab i serum. Hos de flesta patienterna detekterades infliximab i serum under 12 veckor (variationsvidd 4-28 veckor). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Infliximab korsreagerar inte med TNFα från andra arter än människa och schimpans. Konventionella prekliniska säkerhetsuppgifter är därför begränsade för infliximab. Toxicitetsstudier utförda på mus genom användning av analoga antikroppar som selektivt hämmar den funktionella aktiviteten av mus TNFα visade inte någon nedsatt reproduktiv funktion, embryotoxicitet eller teratogenicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Sackaros, polysorbat 80, monobasisk natriumfosfat och dibasisk natriumfosfat. 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader. Den beredda lösningen har visat sig förbli kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur (+25 C). Eftersom konserveringsmedel saknas, rekommenderas 9

det att administrering av infusionsvätskan inleds så snart som möjligt och inom 3 timmar efter blandning och spädning. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid +2 C +8 C. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Remicade tillhandahålls som ett frystorkat pulver (infliximab 100 mg) i individuellt förpackade injektionsflaskor av glas för engångsbruk (Typ 1) med gummipropp med aluminiumförsegling skyddad av en plasthätta. 6.6 Anvisningar för användning och hantering 1. Beräkna dosen och det antal Remicade injektionsflaskor som behövs. Varje injektionsflaska Remicade innehåller 100 mg infliximab. Beräkna den totala volymen beredd Remicade-vätska som krävs. 2. Blanda varje Remicade injektionsflaska med 10 ml vatten till injektionsvätskor med hjälp av en spruta försedd med en 21-gauge eller mindre nål. Avlägsna locket från flaskan och torka av flasktoppen med en 70% alkoholservett. För in injektionsnålen i flaskan genom gummiproppens mitt och rikta strålen med vatten till injektionsvätskor mot sidan av flaskan. Använd inte flaskan om vakuum saknas. Låt lösningen sköljas runt i flaskan genom att försiktigt rotera den tills det frystorkade pulvret löst sig. Undvik att rotera flaskan kraftigt och för länge. SKAKA INTE. Det är inte ovanligt att lösningen skummar vid beredning. Låt den beredda lösningen stå i 5 minuter. Kontrollera att lösningen är färglös till ljusgul och opalskimrande. I lösningen uppstår ibland några små genomskinliga partiklar på grund av att infliximab är ett protein. Använd inte lösningen om synliga, grumliga partiklar, missfärgning eller främmande partiklar observeras. 3. Späd den totala volymen av den beredda dosen Remicade-lösning till 250 ml med 0,9% natriumklorid infusionsvätska. Drag först upp en volym 0,9% natriumklorid infusionsvätska som motsvarar volymen av den beredda Remicade-lösningen ur en 250-ml glasflaska eller påse. Tillsätt långsamt den totala volymen beredd Remicade-lösning till 250-ml infusionsflaskan eller infusionspåsen. Blanda försiktigt. 4. Administrera infusionsvätskan under en period av minst 2 timmar (och inte mer än 2 ml/min). Använd ett infusionsset med ett inbyggt, sterilt, icke-pyrogent filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 1,2 mikrometer eller mindre). Eftersom konserveringsmedel saknas, rekommenderas det att administrering av infusionsvätskan påbörjas så snart som möjligt och inom 3 timmar efter beredning och spädning. Förvara inte eventuell överbliven lösning för återanvändning. 10

5. Studier av den fysikaliska biokemiska blandbarheten har inte utförts för att utvärdera en samtidig administration av Remicade med andra läkemedel. Remicade skall inte ges i samma intravenösa infart som andra läkemedel. 6. Inspektera läkemedel för parenteralt bruk visuellt med avseende på partikelbildning eller missfärgning före administrering. Använd inte lösningen om synliga, grumliga partiklar, missfärgning eller främmande partiklar observeras. 7. Kassera eventuell överbliven lösning. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Nederländerna 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/99/116/001 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 11

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS SAMT TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 12

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG Namn och adress till tillverkare av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Centocor B.V., Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Nederländerna Tillverkningstillstånd, eller motsvarande, utfärdat den 27 maj 1997 Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Rijswijk, Nederländerna. Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Nederländerna Tillverkningstillstånd utfärdat 27 maj 1997 av Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Rijswijk, Nederländerna. B VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: produktresumén 4.2). C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. Kliniska aspekter 1. Den sökande kommer att fortsätta ta med patienter i den kliniska studien ACCENT I och slutföra den (C0168T21). ACCENT I genomförs med patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom som behandlas i 12 månader med analys vid 30 och 54 veckor. Behandlingsgrupperna omfattar en grupp som initialt behandlas med 5 mg/kg följt av förnyad behandling vid relaps samt två grupper som initialt behandlas med 5 mg/kg vid 0,2 och 6 veckor följt av underhållsterapi med 5 mg/kg eller 10 mg/kg var 8 vecka. Utvärderingarna omfattar bibehållande av nytta bedömd som duration av klinisk respons, klinisk 13

remission, slemhinneläkning och undvikande av behandling med steroider. En studierapport om data efter 30 veckor kommer att föreligga vid tiden för den årliga säkerhetsrapporten under det tredje/fjärde kvartalet 2001, beroende på dagen för kommissionens godkännande. Den slutliga integrerade rapporten kommer att föreligga under det tredje/fjärde kvartalet 2002. 2. Den sökande kommer att inleda och slutföra den kliniska studien ACCENT II (C0168T26). ACCENT II kommer att inledas under senare halvan av 1999 med patienter med fistulerande Crohns sjukdom. Som i ACCENT I kommer patienter att behandlas under 12 månader. Behandlingsgrupperna omfattar en grupp som får en enda behandlingskur (vid 0, 2 och 6 veckor) och en grupp som underhållsbehandlas med 5 mg/kg efter en initial kur. Vid utvärderingen skall bibehållande av fastställd nytta med ledning av duration av fistelrespons och fullständig fisteltillslutning betraktas som ett andra effektmått. En slutlig integrerad rapport kommer att föreligga under det tredje/fjärde kvartalet 2002. För de båda ACCENT-studierna och för alla tidigare och pågående studier kommer Centocor att genomföra en säkerhetsuppföljning under tre år. 3. Den sökande kommer att upprätta ett patientregister med 5 000 patienter med Crohns sjukdom i Nordamerika och Europa. Registret kommer att innehålla data om användningen i verkliga livet av Remicade och andra behandlingar. Patienterna kommer var åttonde vecka att fylla i frågeformulär om livskvalitet och ekonomi för att bestämma kliniska, ekonomiska och humanistiska resultat vid Crohns sjukdom. Rapporter kommer att skrivas två gånger om året och kommer att tillhandahållas vid tiden för nästa periodiska säkerhetsrapport. 4. Den sökande kommer att slutföra den farmakokinetiska studien på barn (C0168T23). Resultaten av de preliminära farmakokinetiska analyserna kommer att föreligga senast vid den första halvårssäkerhetsrapporten, ungefär första/andra kvartalet 2000. Efter utvärderingen av den farmakokinetiska fasen kommer sökanden att studera ungefär 50 barnpatienter. Avsikten är att påvisa att den nytta och säkerhet som tidigare observerats hos vuxna uppträder konsekvent. Tidsgränserna för denna studie har ännu inte bestämts. 5. Den sökande kommer även fortsättningsvis att bemöda sig om att utveckla ett HACA-test som kan upptäcka HACA vid närvaro av infliximab i serumet. Den sökande kommer att rapportera om utvecklingen av detta test vid tiden för varje periodisk säkerhetsrapport. 6. Den sökande kommer att tillhandahålla periodiska säkerhetsrapporter var sjätte månad under de två första åren efter kommissionens godkännande, årligen under de därpå följande tre åren och därefter vart femte år. 14

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 15

A. MÄRKNING 16

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Remicade 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska Infliximab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Ger 10 mg/ml infliximab vid beredning med 10 ml vatten till injektionsvätskor. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: sackaros, polysorbat 80, monobasisk natriumfosfat och dibasisk natriumfosfat 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska 100 mg 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös infusion efter beredning och spädning Läs bifogad bipacksedel före beredning och användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat.: 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid +2 C +8 C (i kylskåp). Får ej frysas. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Kassera eventuell överbliven lösning. 17

11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Innehavare av godkännande för försäljning: Centocor B.V., Leiden, Nederländerna 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/99/116/001 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING Beredd lösning spädes vidare med 0,9% natriumklorid infusionsvätska. Endast för engångsbruk. 18

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Remicade 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska 2. ADMINISTRERINGSSÄTT För intravenös infusion efter beredning och spädning 3. UTGÅNGSDATUM Utg. dat.: 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot: 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 100 mg Förvaras vid +2 C +8 C. Får ej frysas. Centocor B.V. Leiden, Nederländerna 19

B. BIPACKSEDEL 20