PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN MIBG (I-) Mallinckrodt Medical 74 MBq/ml injektionsvätska, lösning 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Komposition vid referenstidpunkt för aktiviteten: I som jobenguan 74 MBq/ml jobenguansulfat 0,5 mg/ml Den fysikaliska halveringstiden för I är 13,2 timmar. Den huvudsakliga emitterade strålningen från jod I : Typ av strålning Energinivå (kev) Förekomst (%) gamma 159 83,6 Produktens ph är 3,5-4,5. För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Endast för diagnostik. Diagnostisk scintigrafisk lokalisering av tumörer som uppkommer i vävnader som embryologiskt härstammar från neurallisten. Dessa är feokromocytom, paragangliom, kemodektom och ganglioneurom. Detektering och uppföljning av neuroblastomterapi. Utvärdering av iobenguanupptag. Den diagnostiska känsligheten varierar för de olika nämnda patologiska tillstånden. För feokromocytom och neuroblastom är sensitiviteten ca 90 %, för karcinoider 70 % och för MCT endast 35 %. Funktionsstudier av binjuremärgen (hyperplasi) och myokardiet (sympatisk innervation). 4.2 Dosering och administreringssätt I-Iobenguan administreras enligt följande: Barn under 6 månader: 4 MBq per kilo kroppsvikt (max 40 MBq). Barn mellan 6 månader och 2 år: 4 MBq per kilo kroppsvikt (min 40 MBq). 1
Barn över 2 år: en fraktion av vuxendos beräknad efter kroppsvikt. Följande doser rekommenderas: Vikt Aktivitet Vikt Aktivitet Vikt Aktivitet kg MBq kg MBq kg MBq 3 20 15 76 35 140 4 28 24 92 40 152 6 38 25 110 45 162 8 46 30 124 50 176 10 54 Vuxna: rekommenderad dos är 80-200 MBq. Högre aktivitet kan vara berättigad. Ingen speciell dosering finns för äldre patienter. I-Iobenguan administreras via långsam intravenös injektion eller infusion. Volymen kan vid behov ökas genom spädning (se 6.1). 4.3 Kontraindikationer Inga absoluta kontraindikationer är kända. 4.4 Varningar och försiktighet - Läkemedel som kan förväntas reducera upptaget av I-Iobenguan skall utsättas innan behandlingen påbörjas (vanligtvis 4 biologiska halveringstider innan). - Blockering av sköldkörteln startar 24-48 timmar innan I-Iobenguan och skall fortsätta åtminstone 3 dagar. Vid blockering med kaliumperklorat ges ca 400 mg/dag. Vid blockering med kaliumjodid, kaliumjodat eller Lugols lösning ges en dos motsvarande 100 mg jod/dag. - Dosen skall administreras intravenöst, långsamt, under flera minuter. - Helkroppsscintigrafi och/eller bilder av relevanta organ och/eller SPECT-bilder erhålls 24 timmar efter det att I-Iobenguan administrerats. Bildtagningen upprepas slutligen efter 48 timmar. - Upptag av meta-jodbensylguanidin i kromaffina granula kan teoretiskt orsaka snabb noradrenalinutsöndring och framkalla blodtryckshöjning. Detta föranleder konstant övervakning av patienten under administrering. I-Iobenguan måste ges långsamt (under minst en minut per dos). - Detta radiofarmakon skall användas och administreras endast av behöriga personer. - Radiofarmaka avsedda att administreras till patienter skall beredas av användaren på ett sätt som uppfyller radiologiska såväl som farmaceutiska säkerhetskrav. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Det är känt eller kan förväntas att följande läkemedel antingen förlänger eller reducerar upptaget av iobenguan i neurallisttumörer: - nifedipin (en Ca-kanalblockerare) har rapporterats ge förlängd retention av iobenguan. - minskat upptag har observerats under terapeutisk regim vid administrering av reserpin, labetalol, kalciumkanalblockerare (ditiazem, nifedipin, verapamil), tricykliska antidepressiva (amitriptylin, imipramin och derivat), sympatomimetika (förekommande i nasalsprayer som fenylefrin, efedrin eller fenylpropanolamin), kokain, fentiazin. 2
Dessa läkemedel skall utsättas före administrering av I-Iobenguan (minst 4 biologiska halveringstider innan, för att säkerställa fullständig wash-out ). 4.6 Graviditet och amning Graviditet När det är nödvändigt att ge radioaktiva läkemedel till kvinnor i fertil ålder skall man alltid fråga om graviditet. En kvinna med utebliven menstruation skall betraktas som gravid tills motsatsen bevisats. När osäkerhet råder är det viktigt att stråldosen begränsas till minsta möjliga som ger önskad klinisk information. Alternativa tekniker, där inte joniserande strålning används, bör övervägas. Amning Innan ett radioaktivt läkemedel ges till en kvinna som ammar, måste man överväga om det är rimligt att uppskjuta undersökningen tills amningen upphört och om det mest lämpliga valet av radioaktivt läkemedel har gjorts med hänsyn till utsöndring av aktivitet i bröstmjölk. I de fall där administrering bedöms vara nödvändig ska amningen avbrytas under tre dagar och då mjölken kasseras. Amningen kan återupptas när nivån i mjölken inte resulterar i en stråldos till barnet som är högre än 1 msv. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Administrering av diagnostiska doser av I-Iobenguan påverkar inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar I sällsynta fall har följande biverkningar förekommit: rodnad, nässelfeber, illamående, frossa och andra symptom på anafylaktiska reaktioner. Om läkemedlet injiceras för snabbt kan hjärtklappning, andnöd, värmesensationer, övergående blodtryckshöjning och abdominala kramper förekomma redan under eller omedelbart efter administrering. Dessa symptom upphör inom en timme. Exponering för joniserande strålning skall kunna motiveras med sannolika fördelar för varje patient. Den tillförda aktiviteten skall vara sådan att den resulterande stråldosen är så låg som möjligt med hänsyn till vad som behövs för att uppnå avsett diagnostiskt resultat. Exponering för joniserande strålning innebär risk för cancerinduktion och utveckling av ärftliga defekter. För diagnostiska nuklearmedicinska undersökningar tyder aktuella erfarenheter på att dessa negativa effekter kommer att uppträda i låg frekvens pga de låga stråldoser som är aktuella. Vid de flesta diagnostiska undersökningar, där nuklearmedicinska metoder används, är den påförda stråldosen (EDE) mindre än 20 msv. Högre doser kan motiveras under vissa kliniska omständigheter. Preparatet innehåller inga hjälpämnen som har känd verkan eller effekt eller något det är viktigt att ha kunskap om för säker hantering av produkten. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning direkt till: 3
Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Effekten av en överdos av iobenguan beror på adrenalinfrisättning. Denna effekt är kortvarig och erfordrar stödåtgärder i avsikt att sänka blodtrycket. Omedelbar injektion av en snabbverkande alfa-adrenerg blockerare (fentolamin) följd av en betablockerare (propranolol). På grund av den renala eliminationsvägen är det viktigt att ha högsta möjliga urinflöde för att reducera påverkan av strålningen. Radionuklidens egenskaper och den ringa mängden meta-jodbensylguanidin i preparatet gör överdosering osannolik. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Radiofarmaka, diagnostika ATC-kod: V09IX01 I-Iobenguan är en radiojoderad aralkylguanidin. Dess struktur innehåller guanidingruppen från guanetidin kopplad till en bensylgrupp till vilken jod tillsatts. Guanetidin såväl som aralkylguanidiner är adrenergneuro blockerande ämnen. Som en konsekvens av den funktionella likheten mellan adrenerga neuron och de kromaffina cellerna i binjuremärgen lokaliseras iobenguan företrädesvis i binjuremärgen. Dessutom sker lokaliseringen i myokardiet. Av olika aralkylguanidiner är meta-jodbensylguanidin att föredra p g a lågt leverupptag och god stabilitet in vivo. Detta resulterar i lägsta möjliga upptag av fri jod i sköldkörteln. Transport av iobenguan genom cellmembranet hos celler med ursprung i neurallisten är en aktiv process, om koncentrationen av läkemedlet är låg (som i diagnostiska doser). Upptagsmekanismen hämmas genom upptag av inhibitorer som kokain eller desmetylimipramin. Efter upptag transporteras åtminstone en del av intracellulärt iobenguan till förvaringsgranula i cellerna. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Iobenguan utsöndras till största delen via njurarna. 70-90 % av administrerad dos återfinns i urinen inom 4 dagar. Följande metaboliter har identifierats i urin: radiojodid, radiojoderad meta-jodhippursyra, radiojoderad hydroxijodobensylguanidin och radiojoderad metajodobensoesyra. Dessa substanser står för ca 5-15 % av den administrerade dosen. Distributionsmönstret hos iobenguan inkluderar snabbt initialt upptag i levern (33 % av administrerad dos) och avsevärt lägre upptag i lungor (3 %), myokardium (0,8 %), mjälte (0,6 %) och spottkörtlar (0,4 %). Upptag i normala binjurar (binjuremärg) kan leda till visualisering med iobenguan I. Hyperplastiska binjurar ger högt upptag. 4
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter För hundar är 20 mg/kg letal dos. Lägre dosnivåer (14 mg/kg) förorsakar transienta kliniska tecken på toxisk effekt. Upprepad tillförsel på 20-40 mg/kg i v till råtta ger tecken på allvarlig klinisk toxicitet. Upprepad tillförsel av 5-20 mg/kg i v ger effekter som andningssvårigheter, men långtidseffekter är endast en mindre viktökning hos lever och hjärta. Upprepad tillförsel på 2,5-10 mg/kg i v till hund ger kliniska effekter inkluderande förhöjt blodtryck, onormal hjärtrytm och puls, men allt är av transient natur. Med de testsystem som använts kunde inga mutagena effekter påvisas. Några studier över carcinogena effekter av iobenguan har ej publicerats. 5.4 Absorberad dos och effektiv dos Data ur ICRP:s publikation 53 (Vol 18, Nr 1-4, 1987) Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals. I listan inkluderas endast de organ som använts vid beräkningar av Effektiv (helkropp) dosekvivalens, de sju standard organen och ytterligare fem med högst absorberad dos (markerade med *). ORGAN ABSORBERAD DOS PER ADMINISTRERAD AKTIVITETSENHET mikrogy/mbq) VUXEN 15 ÅR 10 ÅR 5 ÅR 1 ÅR Lever* 71 89 130 190 340 Urinblåsevägg* 70 87 130 190 350 Mjälte* 20 28 43 66 120 Spottkörtlar* 17 22 31 45 72 Lungor 16 23 32 48 91 Njurar* 14 17 25 36 60 Binjurar 11 15 22 31 51 Röd benmärg 9,2 12 17 25 45 Äggstockar 8,0 10 16 26 47 Benytor 7,6 9,3 15 23 45 Bröst 6,2 6,2 9,8 16 30 Testiklar 5,4 7,3 12 20 38 Sköldkörtel 4,2 6, 2 10 17 31 Effektiv dosekvivalent 0,018 0,023 0,034 0,05 0,09 (msv/mbq) Effektiv dosekvivalent för en administrerad aktivitet på 200 MBq är 3,6 msv hos en vuxen person. Ovanstående data är tillämpliga vid normal farmakokinetisk funktion. I synnerhet då njurfunktionen är nedsatt, beroende på sjukdom eller tidigare behandling kan effektiva dosekvivalenten och den absorberade dosen i organen öka betydligt. 5
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor, citronsyra monohydrat, natriumcitratdihydrat, gentisinsyra, kopparsulfatpentahydrat och tenn(ii)sulfat. 6.2 Inkompatibiliteter MIBG (I) injektionsvätska är inte blandbart med natriumkloridlösningar. In vitro kan närvaron av kloridjoner förorsaka frisättning av radiojodid. 6.3 Hållbarhet Hållbarhet för MIBG (I) injektionsvätska är 20 timmar efter referenstidpunkten för aktiviteten (ART). Uppgiften om referenstidpunkt för aktivitet och utgångstidpunkt finns på etiketten på blyskyddet och på de papper som medföljer varje leverans. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 o C i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Efter först uttaget ur flaskan: Förvaras i kylskåp (2 C-8 C) i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaras i enlighet med nationella regler för radioaktivt material. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaska 10 ml av glas (typ 1) försluten med bromobutylgummipropp, förseglad med aluminiumkapsyl. MIBG (I) injektionsvätska tillhandahålles i följande aktivitetsmängd vid referenstidpunkten: 74 MBq i 1 ml 148 MBq i 2 ml 222 MBq i 3 ml 296 MBq i 4 ml 370 MBq i 5 ml 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Produkten får spädas med vatten för injektionsvätskor eller med en 5 %-ig lösning av glukos i vatten om det är önskvärt att öka volymen för att underlätta administreringen. Administrering av radioaktiva läkemedel utgör risk i form av extern strålning eller kontamination från spill, urin, uppkastningar etc. Adekvat skydd mot strålning skall användas. Avfallshantering skall ske enligt nationella regler. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mallinckrodt Medical B.V. P.O. Box 3 1755 ZG PETTEN Holland 6
8 GODKÄNNANDENUMMER 13031 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 1996-02-12 / 2006-02-21 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2015-12-29 7