Fantasinamn/Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt. Förpackningsstorlek. Innehavare av godkännande för försäljning.

BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRPACKNING OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA 1

Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Fantasinamn/Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpackning Förpackningsstorlek Österrike Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. RENITEC 5 mg Tabletten 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Donau Citystr. 6 RENITEC 10 mg Tabletten 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter A-1220 Wien RENITEC 20 mg Tabletten 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter Kwizda MEPRIL 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Effingergasse 21 MEPRIL 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter A-1160 Wien MEPRIL 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Belgien Merck Sharp & Dohme BV RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14 tabletter Chaussée de waterloo 1135 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28 tabletter 28 x 1 (enhetsdos) 1180 Bruxelles - Belgium RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 56 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 56, 98 tabletter 28 x 1 (enhetsdos) Danmark Merck Sharp & Dohme B.V. RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 49 tabletter Waarderweg 39 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter 2031 BN H aarlem, Nederland RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter Finland Merck Sharp & Dohme B.V. RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 49 tabletter Waarderweg 39 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter 2031 BN Haarlem, Nederland Flaska (glas) 100 tabletter RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter Flaska (glas) 100 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter Flaska (glas) 100 tabletter Oy Leiras Finland Ab ENALOC 5 mg Tabletter Oral användelse Flaska (glas) 30, 100 tabletter Yliopistonkatu 34 A, PO Box 102 ENALOC 10 mg Tabletter Oral användelse Flaska (glas) 30, 100 tabletter FIN-20101 Turku ENALOC 20 mg Tabletter Oral användelse Flaska (glas) 30, 100 tabletter 2

Frankrike MSD-Chibret - 3 avenue Hoche RENITEC cp sécable 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 11 tabletter 75114 Paris cedex 08 RENITEC cp sécable 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter RENITEC cp sécable 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter MSD-Chibret - 3 avenue Hoche Enalapril MSD 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter 75114 Paris cedex 08 Enalapril MSD 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter Enalapril Chibret 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter Enalapril Chibret 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28, 50 tabletter Tyskland MSD SHARP & DOHME GMBH XANEF Cor 2.5 mg 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter Lindenplatz 1, 85540 Haar XANEF 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter XANEF 10 mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter XANEF 20mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter RACEN Cor 2.5 mg 2,5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter RACEN 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter RACEN 10mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter RACEN 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter Boehringer Ingelheim Pharma KG PRES 2.5 mg 2,5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter Binger Str., 55216 Ingelheim PRES 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter PRES 10 mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter PRES 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 tabletter Grekland Vianex S.A, Tatoiou str., RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 20, 30, 40 tabletter 18th Km Athens-Lamia National Road, RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30 tabletter 14671 N. Erithrea-Greece RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10 tabletter VITOBEL 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 20, 30, 40 tabletter VITOBEL 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30 tabletter VITOBEL 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10 tabletter Irland Merck Sharp & Dohme Limited INNOVACE Tablets 2.5 mg 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 2, 11, 28 tabletter Hertford Road, Hoddesdon INNOVACE Tablets 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 2, 14, 28 tabletter Herts, EN11 9BU, UK INNOVACE Tablets 10 mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter INNOVACE Tablets 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter 3

INNOVACE Tablets 40 mg 40 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Italien Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. ENAPREN 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Via G. Fabbroni, 6-00191 Roma ENAPREN 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14 tabletter Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 CONVERTEN 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter 56125 Pisa CONVERTEN 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14 tabletter Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche NAPRILENE 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Riunite S.p.A. V.le Shakespeare, 47-00144 Roma NAPRILENE 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14 tabletter Luxemburg Merck Sharp & Dohme BV RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14 tabletter Chaussée de waterloo 1135 1180 Bruxelles - Belgium RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 14, 28 tabletter 28 x 1 (enhetsdos) RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 56 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 56, 98 tabletter 28 x 1 (enhetsdos) Nederländerna Merck Sharp & Dohme B.V., RENITEC 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50 tabletter P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem RENITEC 10 mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50 tabletter Nederland RENITEC 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50 tabletter RENITEC 40 mg 40 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 50 tabletter Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda RENITEC 2.5 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 20, 60 tabletter Quinta da Fonte 19 Porto Salvo RENITEC 5 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 20, 60 tabletter 2780-730 Paço de Arcos RENITEC 10 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 30, 60 tabletter Spanien MERCK SHARP & DOHME DE RENITEC 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter ESPAÑA, S.A. RENITEC 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 500 tabletter Josefa Valcarcel, 38, 28027 Madrid LABORATORIOS ABELLÓ, S.A. ENALAPRIL ABELLÓ 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter Josefa Valcarel, 38, 28027 Madrid ENALAPRIL ABELLÓ 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter IQUINOSA, Alpedrete, 24, PRESITAN 5 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter 4

28045 Madrid PRESITAN 20 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter SIGMA-TAU, S.A. NAPRILENE 5 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter Poligono Industrial Azque, NAPRILENE 20 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Bolivia 15, Alcala de Henares 28806 Madrid URIACH, Dega Bahi, 59 CRINOREN 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 10, 60 tabletter 08026 Barcelona CRINOREN 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter Sverige Merck Sharp & Dohme B.V. RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 49 tabletter Waarderweg 39 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter 2031 BN Haarlem, Nederland Flaska (glas) 100 tabletter RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter Flaska (glas) 100 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter Flaska (glas) 100 tabletter UK Merck Sharp & Dohme Limited INNOVACE Tablets 2.5 mg 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 2, 11, 28 tabletter Hertford Road, Hoddesdon Herts, EN11 9BU, UK INNOVACE Tablets 5 mg 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 2, 14, 28 tabletter INNOVACE Tablets 10 mg 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter INNOVAVE Tablets 20 mg 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28 tabletter 5

Island Merck Sharp & Dohme B.V. RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 49 tabletter Waarderweg 39 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 98 tabletter Norge Merck Sharp & Dohme B.V. RENITEC 2.5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 11, 49 tabletter Waarderweg 39 RENITEC 5 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter RENITEC 20 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 28, 49, 98 tabletter RENITEC 2.5 mg + 10 mg Tabletter Oral användelse Blister (Alu/Alu) 11 x (2.5 mg) + 14 x (10 mg) tabletter 6

BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL ÄNDRING AV YTTRANDET AV DEN 19 SEPTEMBER 2002 7

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Renitec med synonymer Eftersom originalprodukten Renitec med synonymer beroende på skiljaktiga nationella beslut inte hade samma produktresumé i Europeiska unionens olika medlemsstater, tog Frankrike den 31 oktober 2000 initiativ till ett hänskjutande enligt artikel 30 i direktiv 2001/83 (motsvarande artikel 11 i direktiv 75/319/EEG i dess ändrade lydelse för ärenden som hänskjutits före den 18 december 2001) med syftet att produktresumén för Renitec med synonymer skulle harmoniseras inom hela Europa. CPMP antog ett yttrande den 19 september 2002 (se bilaga I). Avdelningen Terapeutiska indikationer i den antagna produktresumén hade följande lydelse: 4.1 Terapeutiska indikationer Hypertoni Symptomatisk hjärtsvikt Prevention av symptomatisk hjärtsvikt hos patienter med asymptomatisk vänsterkammardysfunktion (ejektionsfraktion = 35 %) (se avdelning 5.1 Farmakodynamiska egenskaper ) Vetenskapliga slutsatser rörande överklagandet CPMP:s yttrande av den 19 september 2002 överklagades av innehavaren av godkännande för försäljning den 15 november 2002. I sitt brev av den 15 november 2002 redovisade innehavaren sina skäl till överklagandet av yttrandet av den 19 september 2002 (se bilaga 2 till CPMP:s yttrande av den 18 december 2002) i enlighet med artikel 32.4 i direktiv 2001/83/EG. Innehavaren inbjöds att ge en muntlig förklaring vid CPMP:s decembermöte men underrättade EMEA om att inte vilja närvara vid denna utfrågning. Innehavaren hävdade att yttrandet av den 19 september 2002 borde ändras och att produktresuméns indikationsavdelning borde ha följande lydelse: 4.1 Terapeutiska indikationer Hypertoni Symptomatisk hjärtsvikt för att uppnå lägre mortalitet och morbiditet, bl.a. mindre hospitalisering i samband med hjärtsvikt och långsammare progression av hjärtsvikt Asymptomatisk vänsterkammardysfunktion (ejektionsfraktion = 35 %), för att förebygga utveckling av symptomatisk hjärtsvikt (se avdelning 5.1 Farmakodynamiska egenskaper ) Innehavaren menade att avdelning 4.1 borde innehålla information om de specifika målen för och utfallen av behandling mot symptomatisk hjärtsvikt (se understruken text ovan). Medtagande av sådan information om specifika behandlingsutfall i produktresuméns avdelning 4.1 hade tidigare godkänts i flera EU-medlemsstater. Innehavaren betonade att CPMP följer en inkonsekvent policy när det gäller vilken information som ges i avdelning 4.1 och att den rättsliga och tillsynsmässiga grunden för de föreslagna ändringarna av lydelsen fortfarande är oklar. Innehavaren framställde invändningar mot CPMP:s slutliga bedömningsrapport, vilken bifogades till CPMP:s yttrande av den 19 september 2002. Innehavaren accepterade dock ordalydelsen hos indikationerna hypertoni och prevention av symptomatisk hjärtsvikt hos patienter med asymptomatisk vänsterkammardysfunktion. 8

Med beaktande av de skäl till överklagandet som innehavaren redovisade i sitt brev av den 15 november 2002 och den diskussion som därefter förts i CPMP, har CPMP funnit följande: Ärendet hänsköts till EMEA av Frankrike i enlighet med artikel 30 i direktiv 2001/83/EEG, med den klart definierade frågan harmonisering av de nationella produktresuméerna för läkemedlet Renitec med synonymer, i synnerhet avdelningarna om indikationer, dosering och kontraindikationer. Under hänskjutningsförfarandet har ingen kliniskt eller vetenskapligt relevant information avlägsnats från produktresumén. Som ett led i harmoniseringsprocessen har viss information flyttats, exempelvis från avdelning 4.1 till avdelning 5.1. Huvudsyftet med denna process är att göra användningen av läkemedel inom EU säkrare och effektivare genom att harmonisera produktresumén. Enligt CPMP:s riktlinjedokument om produktresuméer från 1999 (CPMP Guideline on Summary of Product Characteristics) skall produktresumén utgöra grunden för informationen till vårdpersonalen om hur läkemedlet används på ett säkert och effektivt sätt. Produktresuméns funktion är inte att ge allmänna råd om hur enskilda medicinska tillstånd skall behandlas. Specifika aspekter av behandlingen som har samband med användningen av läkemedlet eller med dess effekter bör däremot nämnas. Det sägs dock inget i riktlinjedokumentet om i vilken avdelning av produktresumén som sådana specifika aspekter av behandlingen, inbegripet dess effekter, skall nämnas. Riktlinjedokumentet tillåter dessutom hänvisningar mellan olika avdelningar i produktresumén. Om avdelning 4.1 Terapeutiska indikationer står följande i CPMP:s riktlinjedokument om produktresuméer: 4.1 Terapeutiska indikationer Indikationen(-erna) skall definiera målsjukdomarna och därvid skilja mellan behandling, primär prevention, sekundär prevention och diagnostiska indikationer. När det är tillämpligt skall även målpopulationen definieras. I linje med detta riktlinjedokument anser CPMP att avdelning 4.1 i produktresumén bör ange den sjukdom och/eller de symptom som läkemedlet är avsett för. Resultat av kliniska studier, exempelvis i förväg angivna kliniskt relevanta resultatkriterier, bör tas med i avdelning 5.1. Det har aldrig varit syftet med riktlinjedokumentet om produktresuméer att all relevant klinisk information om indikationerna för ett läkemedel skulle placeras i produktresuméns avdelning 4.1, något som innehavaren hävdar. Visserligen är det inte helt förbjudet att lägga till information om mål eller resultat/utfall i avdelning 4.1, men CPMP anser att detta kan övervägas bara i undantagsfall och att en övertygande motivering då måste ges. CPMP anser inte att omständigheter som skulle berättiga ett undantag föreligger för Renitec (enalapril). Innehavaren framhöll att praktiserande läkare borde kunna hitta all relevant information om indikationen för ett visst läkemedel i produktresuméns avdelning 4.1. CPMP anser att avdelning 4.1 bör innehålla en allmänt formulerad indikation, med åtskillnad mellan indikationer som avser behandling, prevention och/eller diagnostik. Mer detaljerad information bör ges i produktresuméns avdelning 5.1. Informationen i produktresuméns avdelning 5.1 är lättillgänglig för vårdpersonalen, som bör känna till att den som vill ha mer detaljerad information i samband med förskrivning av läkemedlet kan finna ytterligare klinisk information i den avdelningen av produktresumén. Det är värt att betona att innehavaren inte har hävdat att den information som ges i avdelning 5.1 skulle vara otillräcklig. CPMP anser att den kliniska användningen av Renitec (enalapril) på patienter med hjärtsvikt inte skulle förändras i väsentlig grad av att det lades till eller togs bort en mening om resultat/utfall i avdelning 4.1. Dessutom offentliggörs CPMP:s vetenskapliga slutsatser om alla läkemedel som godkänns enligt det centraliserade förfarandet och alla läkemedel som blir föremål för hänskjutna ärenden. Detta innebär att allmänheten har tillgång till den bakgrundsinformation och de uppgifter som CPMP har baserat sitt beslut på. Om innehavaren vill ge förskrivande läkare mer information (t.ex. i reklam), står det till yttermera visso dem fritt att hänvisa till både avdelning 4.1 och avdelning 5.1 i produktresumén. Med hänvisning till CPMP:s riktlinjedokument och till CPMP:s tidigare beslut avseende andra läkemedel hävdade innehavaren att detaljnivån hos informationen i avdelning 4.1 är inkonsekvent. 9

Exempelvis anges det i avdelning 4.1 i produktresumén för vissa nyligen godkända läkemedel med indikationen osteoporos att det har påvisats en effekt på antingen kotfrakturer eller (perifera) höftfrakturer. Detta gjordes emellertid för att framhålla att ingen effekt hade påvisats för andra frakturer. Detta exempel illustrerar att det i vissa fall kan ges information om behandlingseffekt i avdelning 4.1 med syftet att upplysa den förskrivande läkaren om att de kliniska effekterna och/eller målpopulationen har vissa begränsningar. Att målpopulationen är begränsad skulle inte vara uppenbart om det enda som angavs var den sjukdom som läkemedlet är avsett för. I vissa fall kan det dessutom behöva anges mål i avdelning 4.1 med syftet att betona att användningen av läkemedlet har begränsad effekt. Några särskilda omständigheter av dessa slag föreligger inte när det gäller den välkända användningen av Renitec (enalapril) vid hjärtsvikt. Enligt CPMP:s riktlinjer med översiktliga krav på kliniska studier av läkemedel mot kronisk hjärtsvikt och antiarrytmiska läkemedel bör man i kliniska studier inte bara undersöka om symptomen förbättras, utan också studera den eventuella effekten på morbiditet och mortalitet. Syftet med riktlinjerna är att beskriva de kliniska studier som krävs för att effekten av ett visst läkemedel skall kunna bedömas på vederbörligt sätt, inte att slå fast vilka särskilda påståenden som kan tas med i avdelningen om indikationer. Till exempel påvisades det för ibopamin i fråga om hjärtsvikt och för klass IIIantiarrytmika en förbättring av de kliniska symptomen, men uppgifter från morbiditets- och mortalitetsstudier gav senare vid handen att den samlade effekten var negativ. Det kan därför tänkas att vissa indikationer måste inskränkas mot bakgrund av den samlade behandlingsnyttans natur, exempelvis i fall där symptomen förbättras men ingen positiv effekt på morbiditet eller mortalitet har kunnat påvisas. Någon sådan inskränkning är inte nödvändig när det gäller Renitec (enalapril). Vidare framhöll innehavaren att det föreföll råda bristande konsekvens mellan läkemedel i samma terapeutiska klass. Innehavaren påpekade att de indikationstexter som godkänts i hänskjutningsförfarandet för Renitec (enalapril) skilde sig från motsvarande texter för andra nationellt godkända produkter som innehåller enalapril. Generellt bör man se till att det råder konsekvens mellan produktresumétexterna för läkemedel med samma aktiva beståndsdel. Trots detta har inbördes inkonsekventa beslut tidigare fattats av nationella myndigheter, även om detta ofta har skett avsiktligt och med en tydlig vetenskaplig motivering. Därför kan det fortfarande finnas mindre eller större skillnader mellan produktinformationen i olika medlemsstater. Hänskjutningen av ärendet avseende Renitec (enalapril) skedde med syftet att få till stånd enighet om en gemensam produktresumétext inom EU. Ett sådant harmoniseringsförfarande ligger i patienternas intresse eftersom en enhetlig produktresumé kommer att resultera i mer enhetliga bipacksedlar inom EU. Syftet med ett harmoniseringsärende är att nå enighet om en enhetlig fullständig produktresumé, vilket innebär att det inte är möjligt att begränsa diskussionen till vissa delar av produktresumétexten. Under ärendets gång hade CPMP inte för avsikt att ta bort någon relevant information från produktresumén, och innehavaren motsatte sig inte några förslag om att ta bort mindre relevant information. Som framkommit i diskussionen ovan fanns det emellertid ett behov av att flytta information om kliniskt utfall till andra, mer relevanta delar av produktresumén. Det bör också noteras att ett liknande tillvägagångssätt nyligen användes i ett annat ärende som hänskjutits enligt artikel 30 och avsåg ett läkemedel i samma klass. Därutöver kan man konstatera att behandlingsmål inte nämns i avdelning 4.1 av produktresumén för andra antihypertonimedel. Mot bakgrund av resultatet av hänskjutningsärendet för Renitec (enalapril) är målet att även produktresumétexterna för andra läkemedel som innehåller enalapril skall harmoniseras så att de stämmer överens med produktresumén för Renitec (enalapril). För nationellt godkända läkemedel med samma aktiva substans kan medlemsstaterna vidta lämpliga åtgärder för att harmonisera produktresuméerna. Alternativt skulle medlemsstaterna eller Europeiska kommissionen kunna överväga ett nytt hänskjutande för att tvinga fram ett sådant harmoniseringsförfarande. CPMP och innehavaren delar uppfattningen att indikationen symptomatisk hjärtsvikt vilar på tillräcklig vetenskaplig grund med tanke på resultatet av SOLVD-studien, som helt följer kraven enligt riktlinjedokumentet för studier avseende hjärtsvikt. Däremot kunde innehavaren inte acceptera att CPMP i sin bedömningsrapport hävdade att de påvisade fördelarna med Renitec är gemensamma för hela klassen av ACE-hämmare, även om enskilda produkter kan ha dokumenterats i något olika 10

populationer och under något olika omständigheter. Indikationen hjärtsvikt har dock godkänts bara för de ACE-hämmare som faktiskt har uppvisat terapeutiska fördelar i kliniska prövningar. Detaljerad evidensbaserad information och påståenden om fördelar med Renitec (enalapril) jämfört med andra ACE-hämmare i fråga om morbiditet och mortalitet vid behandling av hjärtsvikt, i överensstämmelse med resultaten av de genomförda kliniska studierna, bör återfinnas i produktresuméns avdelning 5.1 och åtföljas av en tydlig angivelse av målpopulationen eller målpopulationerna. CPMP tror inte att en flyttning av påståenden om utfall från avdelning 4.1 till avdelning 5.1 skulle urholka värdet av att genomföra stora utfallsinriktade kliniska prövningar för att påvisa ytterligare fördelar med ett läkemedel, något som innehavaren hävdar. Dessutom hävdade innehavaren att patienterna skulle drabbas av att utfallsdata flyttades från avdelning 4.1 till avdelning 5.1. Innehavarens argument var att om denna information ströks från bipacksedeln, skulle detta kunna ge det felaktiga intrycket att fördelarna med enalapril inte längre existerade, vilket i sin tur skulle kunna urholka förtroendet för det förskrivna läkemedlet. CPMP delar inte innehavarens uppfattning eftersom indikationen som sådan inte har strukits. I vissa medlemsstater, men inte alla, anges behandlingsmålet på bipacksedeln; ibland görs ingen åtskillnad mellan symptomatisk och asymptomatisk hjärtsvikt. Det har hävdats att om det inte nämns vilka långsiktiga utfall som är knutna till ett visst läkemedel, kan det hända att patienten avbryter medicineringen när sjukdomssymptomen förbättras. Att så skulle vara fallet har dock aldrig kunnat bevisas, och man får förutsätta att den förskrivande läkaren har informerat patienten om att behandlingen vid indikationen hjärtsvikt är långvarig. CPMP håller med om att informationen till patienterna är en mycket viktig fråga men menar att den bör diskuteras på medlemsstatsnivå. Det framhölls att bipacksedeln ligger utanför räckvidden för hänskjutningsförfarandet avseende Renitec (enalapril) och att det är de behöriga nationella myndigheternas ansvar att ta med all relevant information från produktresumén. Enligt rekommendationerna från arbetsgruppen för kvalitetsgranskning av dokument (QRD) är det möjligt att ta med allmän hälso- och sjukdomsinformation på bipacksedeln. Informationen om sjukdomen bör normalt inskränkas till en patientvänlig beskrivning av innehållet i produktresuméns avdelningar Terapeutiska indikationer och Farmakoterapeutisk grupp. När det ges ytterligare kortfattad information om sjukdomen, exempelvis om symptom, sjukdomstecken, allmänna försiktighetsmått och lämplig behandling eller andra åtgärder, bör denna information placeras i slutet av bipacksedeln. All den information som innehavaren krävde skulle tas med i avdelning 4.1 finns således redan tillgänglig på annan plats i produktresumén. CPMP menar att specifika aspekter av behandlingen med anknytning till läkemedlets effekt alltid bör beskrivas i avdelning 5.1, utom om det finns starka skäl att på ett eller annat sätt inskränka indikationerna mot bakgrund av behandlingsmålen och resultaten av genomförda kliniska studier. Exempelvis bör det redovisas belägg för att man genom att ange mål och utfall/resultat i avdelning 4.1 inskränker indikationen eller målpopulationen på sätt som inte skulle vara uppenbara om enbart den avsedda sjukdomen nämndes, eller belägg för att det är helt nödvändigt att ta med viss ytterligare information för att framhålla specifika sätt att använda läkemedlet. Enligt CPMP:s uppfattning har innehavaren inte redovisat tillräckliga argument som talar för att skälen till överklagandet bör godtas. Därför finns det inget skäl att göra större ändringar i det ursprungliga yttrande avseende Renitec (enalapril) som antogs den 19 september 2002. Under diskussionerna i CPMP stod det emellertid klart att en mindre ändring borde göras i förhållande till den ursprungliga ordalydelse man hade enats om under prövningen av det hänskjutna ärendet avseende Renitec (enalapril), nämligen att ordet behandling skulle läggas till i uppgifterna om avsedd sjukdom och målpopulation med syftet att inkludera behandlingsmålsaspekten. Därför beslutades det att avdelning 4.1 skulle revideras marginellt genom införande av uttrycken Behandling av symptomatisk hjärtsvikt och Behandling av hypertoni och att CPMP:s yttrande av den 19 september 2002 skulle revideras i enlighet med detta. 11

Sammanfattningsvis anser CPMP att de rekommenderade ordalydelserna hos indikationerna för Renitec är vetenskapligt välgrundade och förenliga med CPMP:s riktlinjedokument om produktresuméer. Att information om behandlingsmål och behandlingsutfall inte tas med i indikationstexten utan placeras i produktresuméns avdelning 5.1 torde inte minska informationsvärdet för den förskrivande läkaren. Den antagna indikationstexten för Renitec (enalapril) har således följande lydelse: 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av hypertoni Behandling av symptomatisk hjärtsvikt Prevention av symptomatisk hjärtsvikt hos patienter med asymptomatisk vänsterkammardysfunktion (ejektionsfraktion = 35 %) (se avdelning 5.1 Farmakodynamiska egenskaper ) SKÄL FÖR ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA Med beaktande av att det hänskjutna ärendet avsåg harmonisering av produktresuméerna, den produktresumé som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning har bedömts på grundval av den dokumentation som redovisats, den information som innehavaren lämnade vid en muntlig förklaring den 18 september 2002 och den vetenskapliga diskussionen i CPMP, CPMP antog sitt yttrande den 19 september 2002, innehavaren har överklagat CPMP:s yttrande av den 19 september 2002. CPMP har prövat de skäl till överklagandet som innehavaren redovisade den 15 november 2002. CPMP förordar att dess yttrande av den 19 september 2002 ändras i enlighet med den reviderade produktresumé som återfinns i bilaga III till detta yttrande, så att de ovan beskrivna ändringarna beaktas. 12

BILAGA III PRODUKTRESUMÈ 13

1. LÄKEMEDLETS NAMN <Renitec och tillhörande namn (se bilaga 1)>, styrka, tabletter. [Att implementeras nationellt] 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller <styrka> mg enalaprilmaleat. [Att implementeras nationellt] Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Tabletter. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av hypertoni Behandling av symptomatisk hjärtsvikt Prevention av symptomatisk hjärtsvikt hos patienter med asymptomatisk vänsterkammardysfunktion (ejektionsfraktion 35%) (Se 5.1 Farmakodynamiska egenskaper.) 4.2 Dosering och administreringssätt Absorptionen av < Renitec > tabletter påverkas inte av föda. Dosen bör anpassas individuellt enligt patientprofilen (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått) och blodtryckssvar. Hypertoni Den initiala dosen är 5 till maximalt 20 mg, beroende på graden av hypertoni och patientens tillstånd (se nedan). < Renitec > ges en gång dagligen. Vid mild hypertoni är den rekommenderade startdosen 5 till 10 mg. Patienter med ett starkt aktiverat renin-angiotensin-aldosteronsystem (t.ex. renovaskulär hypertoni, salt- och/eller vätskebrist, hjärtinkompensation eller allvarlig hypertoni) kan få ett kraftigt blodtrycksfall efter den initiala dosen. En startdos om 5 mg eller lägre rekommenderas till sådana patienter, och behandlingen bör inledas under medicinsk övervakning. Tidigare behandling med höga doser av diuretika kan resultera i uttorkning och risk för hypotoni när behandling med enalapril inleds. En initial dos om 5 mg eller lägre rekommenderas till sådana patienter. Om möjligt bör behandling med diuretika avbrytas 2-3 dagar före behandlingsstart med < Renitec >. Njurfunktion och serumkalium bör monitoreras. Den vanliga underhållsdosen är 20 mg dagligen. Den maximala underhållsdosen är 40 mg dagligen. Hjärtsvikt/icke-symptomgivande vänsterkammardysfunktion Vid behandling av symptomgivande hjärtsvikt används < Renitec > tillsammans med diuretika och, då det är lämpligt, tillsammans med digitalis eller beta-blockerare. Hos patienter med symptomatisk 14

hjärtsvikt eller icke-symptomgivande vänsterkammardysfunktion är startdosen Renitec 2,5 mg, vilken bör ges under noggrann medicinsk övervakning, för att utvärdera den initiala effekten på blodtrycket. Vid avsaknad av eller efter effektiv behandling av symptomatisk hypotoni efter inledande behandling med < Renitec > vid hjärtsvikt, bör dosen gradvis ökas till den vanliga underhållsdosen 20 mg. Underhållsdosen bör ges som en enkeldos eller uppdelad på två doser, beroende på patientens tolerans. Denna dostitrering bör utföras under en period om 2 till 4 veckor. Den maximala dosen är 40 mg dagligen, uppdelad på två doser. Föreslagen dostitrering av < Renitec > hos patienter med hjärtsvikt/ickesymptomgivande vänsterkammardysfunktion Vecka Vecka 1 Vecka 2 Vecka 3 och 4 Dos mg/dag Dag 1 till 3: 2,5 mg/dag* i en enkeldos Dag 4 till 7: 5 mg/dag uppdelat på två doser 10 mg/dag i en enkeldos eller uppdelat på två doser 20 mg/dag i en enkeldos eller uppdelat på två doser *Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter som har nedsatt njurfunktion eller som samtidigt behandlas med diuretika (Se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Blodtryck och njurfunktion bör monitoreras noggrant både före och under behandling med < Renitec (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått), eftersom hypotoni och (mer sällan) efterföljande njursvikt har rapporterats. Hos patienter som behandlas med diuretika, bör dosen om möjligt minskas innan behandling med < Renitec > inleds. Uppkomst av hypotoni efter den initiala dosen av < Renitec > betyder inte att hypotoni återkommer vid kronisk terapi med < Renitec > och utesluter inte fortsatt användning av läkemedlet. Serumkalium och njurfunktion bör också monitoreras. Dosering vid nedsatt njurfunktion Generellt sett bör intervallen mellan doserna av enalapril förlängas och/eller dosen minskas. Kreatininclearance (KrCL) ml/min 30<KrCL<80 ml/min 10<KrCL30 ml/min. KrCL10 ml/min. Startdos mg/dag 5-10 mg 2,5 mg 2,5 mg på dialysdagar* * Se 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hemodialyspatienter ** Enalaprilat är dialyserbart. Dosering på dagar utan dialys bör anpassas efter blodtryckssvaret. Användning hos äldre Dosen bör anpassas till njurfunktionen hos den äldre patienten (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått, Nedsatt njurfunktion). Användning hos barn Erfarenheten från kliniska prövningar av användning av < Renitec > hos hypertensiva barn är begränsad (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått, Användning hos barn 5.1 Farmakodynamiska egenskaper och 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). 15

Till patienter som kan svälja tabletter, bör dosen anpassas individuellt enligt patientprofil och blodtryckssvar. Den rekommenderade initiala dosen är 2,5 mg hos patienter som väger 20 till <50 kg och 5 mg till patienter som väger 50 kg. < Renitec > ges en gång dagligen. Dosen bör anpassas enligt patientens behov till maximalt 20 mg dagligen till patienter som väger 20 till <50 kg och 40 mg till patienter som väger 50 kg. (Se 4.4 Varningar och försiktighetsmått.) < Renitec > rekommenderas inte till nyfödda och till barn med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m 2, eftersom inga data finns tillgängliga. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot enalapril, något annat innehållsämne eller någon annan ACE-hämmare. Anamnes på angioödem i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare. Ärftligt eller idiopatiskt angioödem. Andra och tredje trimestern av graviditet (se 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Symptomatisk hypotoni Symptomatisk hypotoni ses sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får < Renitec > är det mer troligt att symptomatisk hypotoni uppkommer om patienten har blivit uttorkad, t ex av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, dialys, diarré eller kräkningar (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner och 4.8 Biverkningar). Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan koppling till nedsatt njurfunktion, har symptomatisk hypotoni observerats. Denna uppstår mest sannolikt hos patienter med mer allvarliga former av hjärtsvikt, som visar sig i användning av höga doser av loopdiuretika, hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under medicinsk övervakning, och patienten bör följas noggrant närhelst dosen av < Renitec > och/eller diuretika ändras. Liknande försiktighetsmått kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse. Om hypotoni uppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusion av vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt dosering, utan denna kan ges utan problem när blodtrycket stigit efter volymökning. Hos vissa patienter med hjärtsvikt som har normalt eller lågt blodtryck, kan Renitec orsaka en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket. Denna effekt är förutsedd och är vanligtvis inte skäl till att upphöra med behandlingen. Om hypotonin blir symptomatisk, kan en dosreduktion och/eller utsättning av diuretika och/eller < Renitec > bli nödvändig. Aorta- eller mitralisklaffstenos/hypertrof kardiomyopati Liksom alla kärlvidgande läkemedel, bör ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med obstruktion av vänsterkammarutflödet, samt undvikas vid kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion. Nedsatt njurfunktion Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80 ml/min) bör den initiala dosen av enalapril anpassas efter kreatininclearance (se 4.2 Dosering och administreringssätt) och fortsatt dosering efter patientens svar på behandlingen. Rutinmässig kontroll av kalium och kreatinin är en del av den normala medicinska behandlingen av dessa patienter. Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel. 16

Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril givits samtidigt med ett diuretikum. Dosminskning av enalapril och/eller utsättning av diuretikum kan bli nödvändig. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos skall beaktas (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått, Renovaskulär hypertoni). Renovaskulär hypertoni En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion. Njurtransplantation Det finns ingen erfarenhet av administrering av < Renitec > till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med < Renitec > rekommenderas därför inte. Leversvikt I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig medicinsk uppföljning. Neutropeni/agranulocytos Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACEhämmare. Hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagen vaskulär sjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion. Överkänslighet/angioneurotiskt ödem Angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive < Renitec >. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska < Renitec > genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Svullnad som begränsar sig till ansikte och läppar försvinner vanligtvis utan behandling. Antihistaminer har dock varit användbara för att mildra symptom. Angioneurotiskt ödem som involverar struphuvudet kan vara livshotande. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas. Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta. Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare. (Se också 4.3 Kontraindikationer). Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med geting- eller bigift I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting- eller bigift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering. 17

Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein(ldl)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes. Hemodialyspatienter Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass. Diabetespatienter Hos diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin, bör glukoskontrollen noggrannt monitoreras under den första behandlingsmånaden med en ACE-hämmare. (Se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner, Antidiabetika.) Hosta Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är ickeproduktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta. Kirurgi/anestesi Enalapril blockerar bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion. Hyperkalemi Ökningar av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Patienter som löper risk att utveckla hyperkalemi inkluderar: patienter med njurinsufficiens eller diabetes mellitus, patienter som samtidigt använder kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, eller patienter som tar andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin). Om samtidig användning av ovan nämnda medel anses lämpligt, rekommenderas regelbunden kontroll av serumkalium. Litium Kombination av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Laktos < Renitec > innehåller mindre än 200 mg laktos per tablett. Användning hos barn Erfarenheten av effekt och säkerhet hos hypertensiva barn >6 år gamla är begränsad. För övriga indikationer finns ingen erfarenhet. Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn över 2 månader. (Se också 4.2 Dosering och administreringssätt, 5.1 Farmakodynamiska egenskaper och 5.2 Farmakokinetiska uppgifter.) < Renitec > rekommenderas inte till barn för andra indikationer än hypertoni. < Renitec > rekommenderas inte till nyfödda och till barn med en glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m 2, eftersom inga data finns tillgängliga. (Se 4.2 Dosering och administreringssätt.) Graviditet och amning Enalapril bör inte användas under graviditetens första trimester. < Renitec > är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se 4.3 Kontraindikationer). När graviditet upptäcks bör behandling med enalapril avbrytas så fort som möjligt (se 4.6 Graviditet och amning). Användning av enalapril rekommenderas inte vid amning. 18

Etniska skillnader Liksom andra ACE-hämmare sänker tydligen inte enalapril blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga. påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium utföras (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Diuretika (tiazider eller loopdiuretika) Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotoni vid behandlingsstart med enalapril (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller saltintag eller genom att enalaprilbehandlingen inleds med låga doser. Andra blodtryckssänkande medel Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare. Litium Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka nivåerna av litium och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av enalapril tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika Bruk av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) Kronisk administrering av NSAID kan reducera den antihypertensiva effekten av en ACE-hämmare. NSAID och ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion såsom äldre och uttorkade patienter. Sympatomimetika Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare. Antidiabetika Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Alkohol Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare. 19

Acetylsalicylsyra, trombolytika och ß-blockerare Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och ß-blockerare. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Enalapril bör inte användas under graviditetens första trimester. När en graviditet planeras eller bekräftas bör övergång till en alternativ behandling inledas så snart som möjligt. Kontrollerade studier med ACE-hämmare har inte utförts på människa. Ett begränsat antal fall med exponering under den första trimestern, tycks dock inte bekräfta uppkomst av missbildningar överensstämmande med den humana fostertoxicitet som beskrivs nedan. Enalapril är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimestrar. Det är känt att en längre tids exponering för enalapril under andra och tredje trimestern inducerar human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se också 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter.) Om exponering för enalapril skett efter graviditetens första trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har tagit < Renitec > bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi. Enalapril, som passerar placentabarriären, har med viss klinisk nytta avlägsnats från den neonatala cirkulationen genom peritonealdialys och kan teoretiskt avlägsnas med utbytestransfusion. Amning Enalapril och enalaprilat utsöndras i bröstmjölk, men deras effekt på det ammade barnet har inte fastställts. Därför rekommenderas inte användning av enalapril vid amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner När fordon framförs eller maskiner används, bör det tas i beaktande att yrsel och trötthet ibland kan förekomma. 4.8 Biverkningar Biverkningar som rapporterats för enalapril inkluderar: Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet: Mindre vanlig: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk) Sällsynt: neutropeni, sänkningar av hemoglobin, sänkningar av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: Ovanlig: hypoglykemi (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått, Diabetespatienter) Sjukdomar i nervsystemet och psykiska sjukdomar: Vanlig: huvudvärk, depression Mindre vanlig: förvirring, somnolens, insomnia, nervositet, parestesi, vertigo Sällsynt: drömstörningar, sömnstörningar Sjukdomar i ögat: Mycket vanlig: dimsyn 20

Hjärt-kärlsjukdomar: Mycket vanlig: yrsel Vanlig: hypotoni (inklusive ortostatisk hypotoni), synkope, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse möjligtvis sekundär till uttalad hypotoni hos högriskpatienter (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått), bröstsmärta, rytmstörningar, angina pectoris, takykardi Mindre vanlig: ortastatisk hypotoni, palpitationer Sällsynt: Raynauds fenomen Sjukdomar i andningsorgan, bröstkorg och mediastinum Mycket vanlig: hosta Vanlig: dyspné Mindre vanlig: rinorré, halsont och heshet, bronkospasm/astma Sällsynt: lunginfiltrat, rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni Mag-tarmkanalens sjukdomar Mycket vanlig: illamående Vanlig: diarré, magsmärta, smakförändring Mindre vanlig: ileus, pankreatit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår Sällsynt: stomatit/aftösa sår, glossit Lever- och gallsjukdomar Sällsynt: leversvikt, hepatit antingen hepatocellulär eller kolestatisk, hepatit inklusive nekros, kolestas (inklusive gulsot) Hudens och underhudens sjukdomar Vanlig: utslag, överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått) Mindre vanlig: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci Sällsynt: erythema multiforme, Steven-Johnson syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, pemfigus, erytrodermi Ett symptomkomplex har rapporterars vilket kan inkludera några eller alla av följande symptom: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, förhöjda ANA-titrar, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, fotosensitivitet och andra dermatologiska yttringar kan förekomma. Njur- och urinvägssjukdomar Mindre vanlig: renal dysfunktion, njursvikt, proteinuri Sällsynt: oliguri Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanlig: impotens Sällsynt: gynekomasti Allmänna symptom/fynd vid administrationsstället Mycket vanlig: svaghet Vanlig: trötthet Mindre vanlig: muskelkramper, flush, tinnitus, sjukdomskänsla, feber Utredningar: Vanlig: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin Mindre vanlig: ökningar av blodurea, hyponatremi Sällsynt: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin 21