Bilaga I Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännande för försäljning

Bilaga I Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännande för försäljning 1

Vetenskapliga slutsatser Med hänsyn till PRAC:s utredningsprotokoll om den periodiska säkerhetsrapporten (de periodiska säkerhetsrapporterna) för metotrexat är CHMP:s slutsatser följande: Metotrexatbehandling för icke-onkologiska indikationer görs enligt en doseringsregim med dosering en gång i veckan. Oavsiktlig daglig dosering snarare än en gång i veckan kan vara potentiellt dödlig. Produktinformationen ska därför uppdateras. Varningen om dosering en gång i veckan ska vara mer framträdande i produktinformationen (produktresumé, bipacksedel, märkning). I nyligen publicerade artiklar, i vilka effekter av lågdos metotrexat på manlig fertilitet och resultat av graviditet efter paternell exponering undersöktes, kunde man inte visa en ökad risk för missbildningar och missfall. Produktresumén är uppdaterad för att bättre reflektera det aktuella vetenskapliga kunskapsläget. I en nyligen genomförd stor prospektiv studie undersöktes den kumulativa risken för spontan abort och allvarliga medfödda missbildningar efter exponering för lågdos metotrexat (<30 mg/vecka). Produktresumén är uppdaterad för att reflektera ny information om risker vid graviditet, förebyggande av graviditet, patientrådgivning, typ av rapporterade missbildningar och medicinsk rådgivning vid graviditet. Den nuvarande formuleringen att i en nyligen genomförd studie gick det inte att fastställa att metotrexat ökar risken för incidensen av lymfom ska raderas eftersom ett sådant uttalande kan lämna intrycket att metotrexat inte är förknippat med lymfoproliferativa sjukdomar/lymfom. Ett antal nyligen publicerade artiklar rapporterade om metotrexat-relaterad osteonekros i käken eller lymfoproliferativa sjukdomar hos patienter med osteonekros i käken, och gav starka belägg för ett en kausal effekt av metotrexat på denna biverkning. Produktresumén för läkemedel innehållande metotrexat avsett för behandling av reumatoid artrit är uppdaterad för att reflekterade denna information. Både metotrexat och kväveoxid hämmar folatmetabolism. Med hänsyn till den biologiska rimligheten för denna interaktion är produktresumén för läkemedel innehållande metotrexat uppdaterad för att återspegla detta och för att ange att samtidig användning ska undvikas. CHMP instämmer i PRAC:s vetenskapliga slutsatser. Skäl att ändra villkoren för godkännandet (godkännandena) för försäljning Baserat på de vetenskapliga slutsatserna för metotrexat anser CHMP att nytta-riskförhållandet för läkemedlet (läkemedlen) som innehåller metotrexat är oförändrat under förutsättning att de föreslagna ändringarna görs i produktinformationen. CHMP rekommenderar att villkoren för godkännandet (godkännandena) för försäljning ändras. 2

Bilaga II Ändringar i produktinformationen till det nationellt godkända läkemedlet (de nationellt godkända läkemedlen) 3

Ändringar som ska inkluderas i berörda avsnitt i produktresumén (ny text understruken och i fet stil, borttagen text genomstruken) - Produktresumé Orala metotrexat-innehållande produkter med minst en indikation som kräver behandling en gång i veckan (t.ex. reumatologiska/dermatologiska sjukdomar eller Crohns sjukdom): Följande nyckelformulering ska finnas i samtliga produktresuméer: Avsnitt 4.2: En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Dosering <Indikation(er) som kräver behandling en gång i veckan> En varningsruta ska ändras enligt följande (RUTA krävs): Viktig varning om doseringen av <produktnamn> (metotrexat) Vid behandling av <indikation(er) som kräver dosering en gång i veckan> får <produktnamn> (metotrexat) endast tas en gång i veckan. Felaktig dosering av <produktnamn> (metotrexat) kan leda till allvarliga biverkningar som kan ha dödlig utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noga. [Anmärkning: Rubriken Viktig varning om doseringen av <produktnamn> (metotrexat) och texten får endast tas en gång i veckan ska stå i fetstil. <indikationer som kräver dosering en gång i veckan>: ange här de tillämpliga indikationerna (t.ex. reumatoid artrit, psoriasis, osv.)] Förskrivande läkare ska ange på receptet vilken veckodag läkemedlet ska tas. Avsnitt 4.4 En rekommendation om läkemedelsintag ska läggas till/ändras enligt följande: <Indikation(er) som kräver behandling en gång i veckan> Förskrivande läkare ska ange på receptet vilken veckodag läkemedlet ska tas. Förskrivande läkare ska försäkra sig om att patienterna förstår att <produktnamn> (metotrexat) endast ska tas en gång i veckan. Patienterna ska informeras om vikten av att ta läkemedlet en gång i veckan. Avsnitt 4.9 En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Fall av överdosering har rapporterats, ibland dödliga, på grund av att patienten felaktigt tagit oralt metotrexat dagligen i stället för en gång i veckan. I dessa fall rapporterades oftast hematologiska och gastrointestinala symtom. 4

Metotrexat-innehållande produkter utan någon indikation vid onkologi eller extrauterint havandeskap: En kontraindikation ska läggas till/ändras enligt följande: Avsnitt 4.3 - Graviditet och amning (se avsnitt 4.6) Avsnitt 4.4 En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Fertilitet och reproduktion Fertilitet Metotrexat har rapporterats orsaka oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa, under behandlingen och en kort tid efter utsättning av behandling, samt orsaka nedsatt fertilitet, vilket påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringen effekter som verkar vara reversibla vid utsatt behandling. Teratogenicitet reproduktionsrisk Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna för effekter på reproduktion, missfall och kongenitala missbildningar ska diskuteras med kvinnliga patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6). Innan <LÄKEMEDELSNAMN> används måste graviditet uteslutas. Vid behandling av kvinnor i sexuellt mogen ålder måste effektiva preventivmetoder användas under behandlingen och i minst sex månader efter avslutad behandling. För rådgivning om preventivmetoder till män, se avsnitt 4.6. Avsnitt 4.5 Följande text om en interaktion ska inkluderas/ändras enligt följande: Användningen av kväveoxid förstärker metotrexats effekt på folat, vilket leder till ökad toxicitet såsom allvarlig oförutsebar myelosuppression och stomatit. Även om denna effekt kan reduceras genom administrering av kalciumfolinat så ska samtidig användning undvikas. Avsnitt 4.6 Text ska läggas till/ändras enligt följande: Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor Kvinnor får inte bli gravida medan de behandlas med metotrexat och effektiva preventivmetoder måste användas under behandling med metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Före behandlingsstart måste kvinnor i fertil ålder informeras om den risk för missbildningar som är förknippad med metotrexat, och eventuell graviditet måste med säkerhet uteslutas genom lämpliga åtgärder, t.ex. ett graviditetstest. Under behandlingen ska graviditetstester upprepas vid kliniskt behov (t.ex. efter avbrott i användningen av preventivmedel). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste erbjudas rådgivning om preventivmetoder och planering av graviditet. 5

Preventivmetoder för män Det är inte känt om metotrexat förekommer i sädesvätska. Metotrexat har visat sig vara genotoxiskt i djurstudier, vilket gör att risken för genotoxiska effekter på sädesceller inte helt kan uteslutas. Begränsade kliniska data tyder inte på någon ökad risk för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad för metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka). När det gäller högre doser saknas tillräckligt med data för att beräkna riskerna för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad. Som försiktighetsåtgärd bör sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners använda tillförlitliga preventivmetoder under den manliga patientens behandling och i minst 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Män ska inte donera sperma under behandlingen eller under 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Graviditet Metotrexat är kontraindicerat under graviditet vid icke-onkologiska indikationer (se avsnitt 4.3). Om en kvinna blir gravid under behandling med metotrexat och upp till sex månader efter avslutad behandling ska medicinsk rådgivning ges om risken för skadliga effekter på barnet på grund av behandlingen. Ultraljudsundersökning ska genomföras för att bekräfta att fostret utvecklas normalt. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, särskilt under den första trimestern (se avsnitt 5.3). Metotrexat har visat sig vara teratogent hos människa; det har rapporterats orsaka fosterdöd, missfall och/eller medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala och kardiovaskulära missbildningar, eller missbildningar relaterade till centrala nervsystemet och extremiteter). Metotrexat är en kraftfull human teratogen, med ökad risk för spontanaborter, intrauterin tillväxthämning och kongenitala missbildningar vid exponering under graviditet. Spontanaborter har rapporterats hos 42,5 procent av gravida kvinnor som exponeradts för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka), jämfört med e 22,5 procent hos sjukdomsmatchade patienter som behandlades med andra läkemedel än metotrexat. Allvarliga medfödda missbildningar förekom hos 6,6 procent av levande födda till kvinnor som exponerats för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka) under graviditet, jämfört med cirka 4 procent av levande födda till sjukdomsmatchade patienter som behandlats med andra läkemedel än metotrexat. Det finns inte tillräckligt med data för högre metotrexat-exponering än 30 mg/vecka under graviditet, men högre frekvenser av spontanaborter och kongenitala missbildningar förväntas. När behandling med metotrexat avbröts före befruktning har normala graviditeter rapporterats. 6

Fertilitet Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen och kan minska fertiliteten. Hos människa har metotrexat rapporterats orsaka oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré. Dessa effekter verkar i de flesta fall vara reversibla efter utsättning av behandling. Avsnitt 4.8 Följande biverkning ska läggas till under organsystemet Blodet och lymfsystemet med frekvensen mycket sällsynt: Lymfoproliferativa störningar (se beskrivning nedan) Följande biverkning ska läggas till under organsystemet Muskuloskeletala systemet och bindväv med ingen känd frekvens: Osteonekros i käken (sekundärt till lymfoproliferativa störningar) Följande biverkning ska läggas till/ändras under rubriken Beskrivning av utvalda biverkningar : Beskrivning av utvalda biverkningar Lymfom/lymfoproliferativa störningar: det har förekommit rapporter om enskilda fall av lymfom och andra lymfoproliferativa störningar som i flera fall avtog efter avslutad behandling med metotrexat. Metotrexat-innehållande produkter med minst en indikation vid onkologi: En kontraindikation ska läggas till/ändras enligt följande: Avsnitt 4.3 - Amning (se avsnitt 4.6) Dessutom, för icke-onkologiska indikationer - Graviditet (se avsnitt 4.6) Avsnitt 4.4 En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Fertilitet Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa under behandlingen och en kort tid efter utsättning av behandling, vilket påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringen effekter som verkar vara reversibla vid utsatt behandling. Teratogenicitet Reproduktionsrisk Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fostermissbildningar hos människa. Möjliga effekter på reproduktionen, missfall och kongenitala missbildningar ska därför diskuteras med kvinnliga patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6). Vid icke-onkologiska indikationer måste graviditetuteslutas innan <LÄKEMEDELSNAMN> används. Vid behandling av kvinnor i sexuellt mogen ålder måste effektiva preventivmetoder användas under behandlingen och i minst sex månader efter avslutad behandling. För rådgivning om preventivmetoder till män, se avsnitt 4.6. 7

Avsnitt 4.5 Följande interaktion ska inkluderas/ändras enligt följande: Användningen av kväveoxid förstärker metotrexats effekt på folatmetabolismen, vilket leder till ökad toxicitet såsom allvarlig, oförutsebar myelosuppression, stomatit och neurotoxicitet vid intratekal administrering. Även om denna effekt kan reduceras genom administrering av kalciumfolinat, så ska samtidig användning undvikas. Avsnitt 4.6 Text ska läggas till/ändras enligt följande: Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor Kvinnor får inte bli gravida medan de behandlas med metotrexat och effektiva preventivmetoder måste användas under behandling med metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Före behandlingsstart måste kvinnor i fertil ålder informeras om den risk för missbildningar som är förknippad med metotrexat, och eventuell graviditet måste med säkerhet uteslutas genom lämpliga åtgärder, t.ex. ett graviditetstest. Under behandlingen ska graviditetstester upprepas vid kliniskt behov (t.ex. efter avbrott i användningen av preventivmedel). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste erbjudas rådgivning om preventivmetoder och planering av graviditet. Preventivmetoder för män Det är inte känt om metotrexat förekommer i sädesvätska. Metotrexat har visat sig vara genotoxiskt i djurstudier, vilket gör att risken för genotoxiska effekter på sädesceller inte helt kan uteslutas. Begränsade kliniska data tyder inte på någon ökad risk för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad för metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka). När det gäller högre doser saknas tillräckligt med data för att beräkna riskerna för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad. Som försiktighetsåtgärd bör sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners använda tillförlitliga preventivmetoder under den manliga patientens behandling och i minst 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Män ska inte donera sperma under behandlingen eller under 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Graviditet Metotrexat är kontraindicerat under graviditet vid icke-onkologiska indikationer (se avsnitt 4.3). Om en kvinna blir gravid under behandling med metotrexat och upp till sex månader efetr avslutad behandling ska medicinsk rådgivning ges om risken för skadliga effekter på barnet på grund av behandlingen. Ultraljudsundersökning ska genomföras för att bekräfta att fostret utvecklas normalt. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, särskilt under den första trimestern (se avsnitt 5.3). Metotrexat har visat sig vara teratogent hos människa; det har rapporterats orsaka fosterdöd, missfall och/eller medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala och kardiovaskulära missbildningar, eller missbildningar relaterade till centrala nervsystemet och extremiteter). 8

Metotrexat är en kraftfull human teratogen, med ökad risk för spontanaborter, intrauterin tillväxthämning och kongenitala missbildningar vid exponering under graviditet. Spontanaborter har rapporterats hos 42,5 procent av de gravida kvinnor som exponeradts för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka), jämfört med 22,5 procent hos sjukdomsmatchade patienter som behandlades med andra läkemedel än metotrexat. Allvarliga medfödda missbildningar förekom hos 6,6 procent av levande födda till kvinnor som exponerats för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka) under graviditet, jämfört med cirka 4 procent av levande födda till sjukdomsmatchade patienter som behandlats med andra läkemedel än metotrexat. Det finns inte tillräckligt med data för högre metotrexat-exponering än 30 mg/vecka under graviditet, men högre frekvenser av spontanaborter och kongenitala missbildningar förväntas, särskilt vid doser som är vanliga vid onkologiska indikationer. När behandling med metotrexat avbröts före befruktning har normala graviditeter rapporterats. När metotrexat används vid onkologiska indikationer får det inte administreras under graviditeten och särskilt inte under graviditetens första trimester. Nyttan med behandlingen måste i varje enskilt fall vägas mot den möjliga risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet eller om patienten blir gravid medan hon tar metotrexat ska patienten informeras om den möjliga risken för fostret. Fertilitet Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen och kan minska fertiliteten. Hos människa har metotrexat rapporterats orsaka oligospermi, menstruationsreubbningar och amenorré. Dessa effekter verkar i de flesta fall vara reversibla efter utsättning av behandling. Metotrexat kan vara genotoxiskt vid högre doser, och kvinnor som planerar att bli gravida bör vid onkologiska indikationer vända sig till ett genetiskt rådgivningscenter, om möjligt före behandlingen, medan män bör söka råd om möjligheten till spermakonservering före behandlingsstarten (se avsnitt 4.4). Avsnitt 4.8 Följande biverkning ska läggas till under organsystemet Blodet och lymfsystemet med frekvensen mycket sällsynt: Lymfoproliferativa störningar Följande biverkning ska läggas till under organsystemet Muskuloskeletala systemet och bindväv med ingen känd frekvens: Osteonekros i käken (sekundärt till lymfoproliferativa störningar) 9

Ändringar som ska inkluderas i berörda avsnitt i bipacksedeln (ny text understruken och i fetstil, borttagen text genomstruken) Bipacksedel Orala metotrexat-innehållande produkter med minst en indikation som endast kräver behandling en gång i veckan (t.ex. reumatologiska/dermatologiska sjukdomar eller Crohns sjukdom): Följande nyckelformulering ska finnas i samtliga bipacksedlar: 2. Vad du behöver veta innan du tar <produktnamn> En varningsruta ska läggas till/ändras enligt följande: Viktig varning om dosen av <produktnamn> (metotrexat): Denna orala lösning innehåller 2 milligram (mg) metotrexat per 1 milliliter (ml) lösning. Skalan på doseringssprutan är i milliliter och inte milligram. Ta <produktnamn> endast en gång i veckan vid behandling av <indikation(er) som kräver dosering en gång i veckan>. Det kan vara dödligt att ta för mycket <produktnamn> (metotrexat). Läs avsnitt 3 i denna bipacksedel mycket noga. Om du har frågor, tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. [Anmärkning: Rubriken Viktig varning om doseringen av <produktnamn> (metotrexat) och texten endast en gång i veckan ska stå i fetstil. Texten Denna orala lösning innehåller 2 milligram (mg) metotrexat per 1 milliliter (ml) lösning. Skalan på doseringssprutan är i milliliter och inte milligram. avser endast metotrexat orala lösningar och ska stå i fetstil. <indikationer som kräver dosering en gång i veckan>: ange på ett lättbegripligt sätt de tillämpliga indikationerna här (t.ex. reumatoid artrit, psoriasis osv.)] 3. Hur du tar <produktnamn> Rekommenderad dos: Dos vid <indikationer som kräver dosering en gång i veckan>: Ta <produktnamn> endast en gång i veckan. Metotrexat-innehållande produkter utan någon indikation vid onkologi eller extrauterint havandeskap: 2. Vad du behöver veta innan du tar [LÄKEMEDELSNAMN] 10

En kontraindikation ska läggas till/ändras enligt följande: Ta inte [LÄKEMEDELSNAMN] - om du är gravid eller ammar (se avsnittet Graviditet, amning och fertilitet ) En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Varningar och försiktighet Särskilda försiktighetsåtgärder vid behandling med [LÄKEMEDELSNAMN] Metotrexat påverkar tillfälligt spermie- och äggproduktionen, en effekt som i de flesta fall går tillbaka efter avslutad behandling. Metotrexat kan orsaka missfall och allvarliga medfödda missbildningar. Du måste undvika att bli gravid när du använder metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling. Se även avsnittet Graviditet, amning och fertilitet. Graviditet Använd inte [LÄKEMEDELSNAMN] under graviditet eller om du försöker bli gravid. Metotrexat kan orsaka medfödda missbildningar, fosterskador och missfall. Det är förknippat med missbildningar i skallen, ansiktet, hjärtat och blodkärlen, hjärnan och armar och ben. Det är därför mycket viktigt att metotrexat inte ges till gravida patienter eller patienter som planerar att bli gravida. Hos fertila kvinnor måste graviditet uteslutas genom lämpliga åtgärder, t.ex. ett graviditetstest före behandlingsstart. Du måste undvika att bli gravid medan du tar metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling, genom att använda tillförlitliga preventivmetoder under denna tid (se även avsnittet Varningar och försiktighet ). Om du blir gravid under behandlingen eller misstänker att du kan vara gravid ska du tala med din läkare så snart som möjligt. Du ska erbjudas medicinsk rådgivning om risken för skadliga effekter på barnet på grund av behandlingen. Om du önskar bli gravid ska du rådgöra med din läkare, som kan hänvisa dig till specialistrådgivning före planerad behandlingsstart. Fertilitet hos män Tillgängliga data tyder inte på någon ökad risk för missbildningar eller missfall om fadern tar mindre metotrexat än 30 mg/vecka. En risk kan dock inte fullständigt uteslutas. Metotrexat kan vara genotoxiskt. Detta betyder att läkemedlet kan orsaka genmutation. Metotrexat kan påverka spermieproduktionen och kan orsaka medfödda missbildningar. Därför måste ska du undvika att göra en kvinna gravid och att donera sperma medan du tar metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling. 4. Eventuella biverkningar Följande eventuella biverkningar ska läggas till: Mycket sällsynta: Lymfoproliferativa störningar (onormal tillväxt av vita blodkroppar) 11

Ingen känd frekvens: Benskada i käken (som följd av onormal tillväxt av vita blodkroppar) Metotrexat-innehållande produkter med minst en indikation vid onkologi: 2. Vad du behöver veta innan du tar [LÄKEMEDELSNAMN] En kontraindikation ska läggas till/ändras enligt följande: Ta inte [LÄKEMEDELSNAMN] - om du är gravid eller ammar (se avsnittet Graviditet, amning och fertilitet ) En varning ska läggas till/ändras enligt följande: Varningar och försiktighet Metotrexat påverkar tillfälligt spermie- och äggproduktionen. Metotrexat kan orsaka missfall och allvarliga medfödda missbildningar. Du och din partner ska undvika att skaffa barn under tiden du får metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Se även avsnittet Graviditet, amning och fertilitet. Graviditet Använd inte [LÄKEMEDELSNAMN] under graviditet om inte läkaren har ordinerat det för cancerbehandling. Metotrexat kan orsaka medfödda missbildningar, fosterskador och missfall. Det är förknippat med missbildningar i skallen, ansiktet, hjärtat och blodkärlen, hjärnan och armar och ben. Det är därför mycket viktigt att metotrexat inte ges till gravida kvinnor eller till kvinnor som planerar att bli gravida om det inte används för cancerbehandling. För andra indikationer än cancer måste en eventuell graviditet uteslutas hos fertila kvinnor, t.ex. genom graviditetstester, före behandlingsstart. Använd inte [LÄKEMEDELSNAMN] om du försöker bli gravid. Du måste undvika att bli gravid under behandling med metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling. Se till att använda effektiva preventivmetoder under hela denna tid (se även avsnittet Varningar och försiktighet ). Om du blir gravid under behandlingen eller misstänker att du kan vara gravid ska du tala med din läkare så snart som möjligt. Om du blir gravid under behandlingen ska du erbjudas medicinsk rådgivning om risken för skadliga effekter på barnet på grund av behandlingen. Om du vill bli gravid ska du tala med din läkare, som kan hänvisa dig till specialistrådgivning före planerad behandlingsstart. Fertilitet hos män Tillgängliga data tyder inte på någon ökad risk för missbildningar eller missfall om fadern tar mindre metotrexat än 30 mg/vecka. En risk kan dock inte fullständigt uteslutas och det finns ingen information om högre doser av metotrexat. Metotrexat kan ha genotoxiska effekter. Det betyder att läkemedlet kan orsaka genmutationer. Metotrexat kan påverka spermieproduktionen, vilket är förknippat med risk för medfödda missbildningar. 12

Du ska undvika att göra en kvinna gravid och att donera sperma under behandling med metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling. Eftersom behandling med metotrexat kan orsaka infertilitet och genmutationer vid högre doser som är vanliga vid cancerbehandling, bör manliga patienter som behandlas med metotrexat i doser över 30 mg/vecka överväga spermakonservering innan behandlingen börjar (se även avsnittet Varningar och försiktighet ). 4. Eventuella biverkningar Följande eventuella biverkningar ska läggas till: Mycket sällsynta: Lymfoproliferativa störningar (onormal tillväxt av vita blodkroppar) Ingen känd frekvens: Benskada i käken (som följd av onormal tillväxt av vita blodkroppar) 13

Bilaga III Villkor för godkännande(n) för försäljning 14

Villkor för godkännanden för försäljning av nationellt godkända läkemedel Innehavaren/innehavarna av godkännande för försäljning av - orala metotrexat-innehållande produkter som endast används vid indikationer som kräver dosering en gång i veckan (t.ex. orala beredningar som endast används för reumatologiska/dermatologiska sjukdomar eller Crohns sjukdom), och - orala metotrexat-innehållande produkter med minst en indikation som kräver behandling en gång i veckan och minst en indikation som kräver ett annat behandlingsschema (t.ex. orala beredningar som endast används för reumatologiska/dermatologiska sjukdomar/crohns sjukdom och onkologi) ska inom angiven tidsfrist uppfylla villkoren nedan, och behöriga myndigheter ska säkerställa att följande uppfylls: En visuell påminnelse ska införas på den yttre och inre förpackningen som främst ska uppmärksamma patienterna på att ta produkten en gång i veckan för de indikationer som kräver dosering en gång i veckan. Detaljerna för den visuella påminnelsen bör avtalas på nationell nivå. Dessa ska lämnas in till de nationella behöriga myndigheterna: Inom 1 månad efter kommissionens beslut. 15