4.1 Terapeutiska indikationer Bravelle är avsett för behandling av infertilitet hos kvinnor i följande kliniska situationer:

PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Bravelle 75 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 82,5 IE högrenat urinderiverat follikelstimulerandehormon (FSH), urofollitropin. Efter beredning i medföljande vätska ger varje injektionsflaska 75 IE FSH. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Pulvrets utseende: vit till benvit frystorkad kaka. Vätskans utseende: klar, färglös lösning. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Bravelle är avsett för behandling av infertilitet hos kvinnor i följande kliniska situationer: Anovulation, inklusive polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), hos kvinnor som ej svarat på behandling med klomifencitrat. Kontrollerad hyperstimulering av ovarierna för att inducera utvecklingen av multipla folliklar inför assisterad befruktning (ART) såsom in vitro fertilisering/embryo transfer (IVF/ET), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) samt intra-cytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Bravelle bör initieras under kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av fertilitetsproblem. Dosering Det finns stora inter- och intraindividuella variationer i ovariernas respons på exogena gonadotropiner. Det är därför omöjligt att ange en enhetlig doseringsplan. Dosering bör, således, anpassas till individen beroende på ovariernas respons. Detta kräver övervakning av ovariernas respons med hjälp av ultraljudundersökning enbart eller helst i kombination med mätning av östradiolnivån i serum. Bravelle kan ges som monoterapi eller i kombination med ett gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), agonist eller antagonist för kontrollerad hyperstimulering av ovarierna. Det finns ingen erfarenhet från kliniska studier av att använda Bravelle i kombination med GnRH antagonister vid denna indikation. Rekommendationer för

dosering och behandlingstidens längd kan variera beroende på det aktuella behandlingsprotokollet. Vad gäller båda indikationerna kommer data från kliniska prövningar med BRAVELLE endast från en enstaka behandlingscykel per patient Anovulatoriska kvinnor (inklusive PCOS): Syftet med Bravellebehandling är utveckling av en mogen Graafsk follikel från vilken ägget frigörs efter administrering av humant koriongonadotropin (hcg). Behandling med Bravelle bör påbörjas inom de 7 första dagarna av menstruationscykeln. Den rekommenderade initialdosen av Bravelle är 75 IE dagligen under åtminstone de 7 första behandlingsdagarna. Baserat på klinisk övervakning (ultraljudsundersökning enbart eller i kombination med östradiolbestämning i serum) skall dosen anpassas efter den enskilda patientens svar. Dosjusteringar bör inte göras oftare än var 7:e dag. Den rekommenderade dosökningen är 37,5 IE per dosjustering och bör inte överstiga 75 IE. Den maximala dagliga dosen skall inte överstiga 225 IE. Om patienten inte svarar adekvat efter 4 veckors behandling, skall cykeln överges. Då optimalt svar erhållits, ges en injektion på 5000 till 10 000 IE hcg dagen efter den sista Bravelledosen. Patienten rekommenderas att ha samlag på dagen för hcg-injektionen och påföljande dag. Alternativt kan intrauterin insemination utföras. Patienten bör noga observeras under minst två veckor efter det att hcg-injektionen har ägt rum. Om det ovariella svaret på Bravelle är för kraftig skall behandlingen avbrytas och hcg inte ges (se avsnitt 4.4) och patienten bör avstå från samlag alternativt använda icke hormonellt preventivmedel (t ex kondom) fram till nästa menstruation. Kvinnor som genomgår ovariell stimulering för multipel follikelutveckling i samband med assisterad befruktning (ART): I enlighet med kliniska studier med Bravelle som omfattade nedreglering med GnRH agonister, bör behandling med Bravelle startas ungefär två veckor efter det att agonistbehandlingen påbörjats. Den rekommenderade initialdosen av Bravelle är 150-225 IE dagligen under åtminstone de 5 första behandlingsdagarna. Baserat på klinisk monitorering (ultraljudundersökning enbart eller helst i kombination med östradiolbestämning i serum) skall följande doser anpassas efter den enskilda patientens respons, dock bör inte dosen höjas med mer än 150 IE per dosjustering. Maximal daglig dos bör ej vara högre än 450 IE och i de flesta fall är behandling under mer än 12 dagar ej att rekommendera. I protokoll som inte använder nedreglering bör behandling med Bravelle påbörjas 2:a eller 3:e dagen i menstruationscykeln. Det rekommenderas att man håller sig inom det dosområde och till det administreringsschema, som föreslagits ovan, för protokoll med nedreglering med GnRH-agonist. Då optimal respons erhållits, ges en injektion på upp till 10 000 IE hcg för att inducera follikelmognad inför follikelaspiration (äggplockning). Patienten måste följas noga under åtminstone två veckor efter hcg-injektionen. Om svaret på Bravelle är för kraftigt skall behandlingen avbrytas och hcg inte ges (se avsnitt 4.4) och patienten bör använda en ickehormonell preventivmetod (barriärmetod) eller avhålla sig från samlag fram till nästa menstruation.

Pediatrisk population Det finns ingen relevant användning av Bravelle för en pediatrisk population. Administrering Bravelle är avsett för subkutan (s.c.) administrering efter beredning i medföljande vätska. Pulvret ska beredas i omedelbar anslutning till användningen. För att undvika stora injektionsvolymer kan upp till 6 injektionsflaskor med pulver lösas med en vätskeampull. Den färdigberedda lösningen ska vara klar. Lösningen skall ej användas om den innehåller partiklar eller om den är grumlig. Utseende hos beredd lösning: klar lösning Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. 4.3 Kontraindikationer Bravelle är kontraindicerat vid: - tumörer i hypofysen eller hypotalamus - ovarie-, livmoder- eller bröstcancer - graviditet och amning - gynekologiska blödningar av okänd etiologi - överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. I följande situationer är det inte sannolikt att behandlingsresultatet blir gynnsamt och Bravelle ska då därför inte användas: - primär ovariell svikt - ovariell förstoring eller cystor som ej beror på polycystiskt ovariesyndrom - missbildningar av könsorganen ej förenliga med graviditet - myom i livmodern ej förenliga med graviditet 4.4 Varningar och försiktighet Bravelle är ett potent gonadotropt ämne som kan orsaka milda till allvarliga biverkningar och bör endast användas av läkare som är väl förtrogna med infertilitetsproblem och dess behandling. Gonadotropinbehandling kräver ett visst tidsmässigt åtagande av läkaren och övrig berörd vårdpersonal liksom att lämpliga resurser för monitorering finns tillgängliga. En säker och effektiv användning av Bravelle till kvinnor fordrar regelbunden övervakning av äggstockarnas svar med hjälp av enbart ultraljud, eller vilket är att föredra, en kombination av ultraljud och regelbunden mätning av serumnivåerna av östradiol. Ett visst mått av variabilitet i svaret på FSH-administrationen mellan olika patienter kan förekomma, där vissa patienter ger ett dåligt FSH-svar. Den lägsta effektiva dosen i förhållande till behandlingsmålet bör användas. Upprepad behandling av Bravelle har inte studerats i kliniska prövningar. Den första Bravelleinjektionen bör ges under medicinsk övervakning.

Innan behandlingen påbörjas, bör en bedömning göras om parets infertilitet är lämpad för behandling och eventuella kontraindikationer mot graviditet utredas. Speciellt bör patienten undersökas med avseende på hypotyreoidism, nedsatt binjurebarkfunktion, hyperprolaktinemi och tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges. Patienter som genomgår stimulering av follikeltillväxt, oberoende av om det är behandling av anovulatorisk infertilitet eller i samband med assisterad befruktning kan utveckla ovariell förstoring eller överstimulering. Frekvensen av dessa biverkningar minimeras om rekommendationer för dosering och administreringssätt följs och om behandlingen noggrant monitoreras. För att bedöma folliklarnas utveckling och mognad krävs att läkaren har erfarenhet av att tolka relevanta tester. Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) OHSS är ett kliniskt tillstånd skilt från okomplicerad ovariell förstoring. OHSS är ett syndrom med varierande svårighetsgrad. Det kännetecknas av markant ovariell förstoring, höga serumnivåer av könshormoner och en ökad vaskulär permeabilitet, som kan resultera i ökad vätska innanför peritoneum, pleura och, mera sällan, pericardiet. Följande symtom kan observeras i allvarliga fall av OHSS: buksmärta, utspänd buk, uttalad ovariell förstoring, viktökning, dyspné, oliguri och gastrointestinala symtom omfattande illamående, kräkning och diarré. Den kliniska bilden kan omfatta hypovolemi, hemokoncentration, elektrolytrubbning, ascites, hemoperitonium, pleurautgjutning, hydrothorax, andningssvårigheter och tromboemboliska komplikationer. Uttalad ovariell respons på gonadotropinbehandling ger sällan upphov till OHSS såvida inte hcg har administrerats för att initiera ägglossningen. Vid överstimulering är det därför klokt att undvika användning av hcg och råda paret att avhålla sig från samlag eller råda dem att använda icke-hormonell preventivmetod under åtminstone fyra dygn. OHSS kan snabbt (inom 24 timmar till flera dygn) utvecklas till ett allvarligt tillstånd, och patienten bör därför följas under åtminstone två veckor efter hcg-administrering. Om man följer den rekommenderade doseringen, administreringsregim och behandlingen monitoreras noggrant, minimeras risken för ovariell överstimulering och flerbörd (se avsnitten 4.2 och 4.8). Förekomsten av överstimulering i samband med ART kan reduceras om alla folliklar aspireras före ägglossningen. OHSS kan bli allvarligare och mer långdraget om patienten blir gravid. Oftast inträder OHSS efter att hormonbehandlingen har avslutats och når maximal svårighetsgrad cirka 7-10 dagar senare. OHSS klingar vanligtvis av spontant i och med att menstruationen startar. Om allvarlig OHSS uppträder ska eventuellt pågående gonadotropinbehandling avbrytas och patienten läggas in på sjukhus för specifik OHSS behandling. Syndromet uppträder i högre frekvens hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom.

Flerbörd Flerbörd, speciellt mångbörd, medför en ökad risk för ogynnsam utgång både för moder och för foster. Förekomsten av flerbörd är högre för patienter som genomgår ovulationsinduktion med hjälp av gonadotropiner än vid naturlig befruktning. Majoriteten av flerbörderna är tvillingar. För att minska risken för flerbörd rekommenderas noggrann övervakning av det ovariella svaret. Vid assisterad befruktning är risken för flerbörd främst relaterad till antalet embryon som förs tillbaka, deras kvalitet samt patientens ålder. Patienten bör informeras om den potentiella risken för flerbarnsfödsel innan behandlingen påbörjas. Missfall Frekvensen av missfall är högre hos patienter som genomgår follikelstimulering inför ovulationsinduktion eller assisterad befruktning än den är i normalpopulationen. Ektopisk graviditet Kvinnor med tidigare konstaterad tubarskada löper större risk för ektopisk graviditet oavsett om graviditeten har tillkommit genom naturlig befruktning eller efter fertilitetsbehandling. Prevalensen för ektopisk graviditet efter IVF har rapporterats vara 2-5%, att jämföra med 1-1,5% för hela populationen. Tumörer i reproduktionsorganen Både benigna och maligna tumörer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet har rapporterats hos kvinnor som genomgått flera omgångar av fertilitetsbehandling. Det är inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för dessa tumörer hos infertila kvinnor. Medfödda missbildningar Förekomsten av medfödda missbildningar efter assisterad befruktning kan vara något högre än efter naturlig befruktning. Detta antas bero på egenskaper hos föräldrarna (t.ex. moderns ålder, spermiekvalitet) och på flerbörd. Tromboemboliska händelser Kvinnor med kända generella riskfaktorer för venös och arteriell tromboembolism, såsom egen sjukdomshistoria eller familjär disposition, kraftig övervikt (kroppsmasseindex; BMI > 30 kg/m 2 ) eller trombofili, kan ha en ökad risk för venös eller arteriell tromboembolism, under eller efter behandling med gonadotropiner. Hos dessa kvinnor bör nyttan med gonadotropinbehandling vägas mot riskerna. Det bör emellertid noteras att graviditet i sig självt medför en ökad risk för venös tromboembolism. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts. Trots avsaknad av klinisk erfarenhet förväntas samtidig behandling med Bravelle och klomifencitrat kan leda till förstärkt ovariell respons. När man använder GnRH agonist för

hypofysdesensibilisering kan en högre dos av Bravelle krävas för att uppnå adekvat follikelsvar. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Bravelle skall ej användas under graviditet eller amning (se avsnitt 4.3). Hittills har det inte rapporterats om teratogen risk vid klinisk användning av gonadotropiner i samband med kontrollerad ovariell hyperstimulering. Data från behandling av gravida kvinnor är otillräckliga. Djurstudier visade inga teratogena effekter (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Det är dock osannolikt att Bravelle påverkar patientens förmåga att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar De vanligaste biverkningarna under behandling med Bravelle i kliniska studier är huvudvärk och buksmärtor, båda förekommer hos 10% av patienterna, följt av illamående och vaginalblödning, OHSS och utspänd buk, vilka förekommer hos 5-9% av patienterna. Nedanstående tabell visar biverkningar som förekommer hos mer än 1% av patienter behandlade med Bravelle i kliniska studier, listade efter organsystem och frekvens: Organsystem Mycket vanlig (>1/10) Vanlig (>1/100, <1/10) Infektioner och infestationer Urinvägsinfektion, nasofaryngit Centrala och perifera Huvudvärk nervystemet Blodkärl Värmevallning Magtarmkanalen Buksmärta Illamående, kräkning, utspänd buk, obehagskänsla i buken, diarré, förstoppning Hud och subkutan vävnad Utslag Muskuloskeletala systemet Muskelkramp och bindväv Reproduktionsorgan och bröstkörtel Vaginalblödning, OHSS, smärtor i bäcken, ömma Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället bröst, vaginalflytning Smärta, smärtor och reaktioner vid injektionsstället (rodnad, blåmärken, svullnad och/eller klåda) Som komplikation till OHSS kan venös tromboembolism och ovarial torsion inträffa. Allergiska, lokala eller generella hudreaktioner och fördröjda överkänslighetsreaktioner har rapporterats vid användning av gonadotropinpreparat.

Upprepad behandling av Bravelle har inte studerats i kliniska prövningar. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Effekten av överdosering är okänd, men det kan förväntas att ovariellt hyperstimuleringssyndrom inträffar (se avsnitt 4.4). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Gonadotropiner ATC-kod G03GA04 Bravelle innehåller en högrenad beredning av FSH extraherad från urin från postmenopausala kvinnor. FSH stimulerar såväl follikeltillväxt och utveckling som ovariell steroidproduktion hos kvinnor som inte har primär ovariell svikt. Den isoforma sammansättningen av det högrenade FSH i Bravelle uppvisar fler basiska isoformer än andra urofollitropin-beredningar och är likartad den sedd för rekombinanta FSH beredningar. Enligt data från kliniska studier, skiljer sig inte de farmakodynamiska svaren på Bravelle -behandling från svaren på rekombinant FSH-behandling då samma admininstrationsväg används. Efter subkutan administration, utan skillnad i total FSH-dos eller behandlingstid, har follikelsvar, maximala östradiolnivåer, antal uttagna ägg och antal mogna ägg konstaterats likartat vid Bravelle - som vid rekombinant FSH-behandling. Behandling med Bravelle följs normalt av administration av hcg för att inducera slutlig follikelmognad och ägglossning. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter enstaka subkutana injektioner av Bravelle nåddes maximal FSH-koncentration inom 21 timmar. Steady state nivån observerades efter 4 till 5 dagar. Efter 7 dagar med upprepad administrering, nåddes maximal FSH-koncentration 10 timmar efter injektion. Efter enstaka subkutana injektioner av Bravelle var genomsnittlig eliminationshalveringstid för FSH 41 timmar. Efter 7 dagar med upprepad administrering, var genomsnittlig eliminationshalveringstid för FSH 30 timmar för subkutan injektion.

Efter 7 dagars administering med Bravelle subkutant var FSH C max 11,1 IE/l och FSH AUC vid steady state var 235 IE/l*timme. Bravelles farmakokinetik hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende kardiovaskulär säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och lokal tolerans visade inga särskilda risker för människa. Nedsatt fertilitet observerades hos råtta som behandlades med höga doser rekombinant follitropin över lång tid. Upprepad dos toxicitetsstudier hos råtta och hund har visat att höga doser Bravelle potentiellt kan försämra fertiliteten på grund av follikulär atresi och cystor i ovarierna. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver: Laktosmonohydrat Polysorbat 20 Dinatriumfosfatheptahydrat (för ph-justering) Fosforsyra (för ph-justering) Vatten för injektionsvätskor Vätska: Natriumklorid Saltsyra (för ph-justering) Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel ska inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. 6.3 Hållbarhet 2 år. Skall användas omedelbart efter beredning. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulver: 2 ml injektionsflaska (engångsdos) av ofärgat glas (typ I) med bromobutylgummipropp försluten med lock av aluminium/polypropen. Vätska: 1 ml ampull (engångsdos) av ofärgat glas (typ I).

Bravelle tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar: 5 injektionsflaskor med pulver + 5 ampuller med vätska 10 injektionsflaskor med pulver + 10 ampuller med vätska 5 injektionsflaskor med pulver + 5 ampuller med vätska + 5 injektionssprutor med uppdragskanyler för upplösning av pulvret + 5 injektionskanyler + 5 injektionstorkar med alkohol 10 injektionsflaskor med pulver + 10 ampuller med vätska + 10 injektionssprutor med uppdragskanyler för upplösning av pulvret + 10 injektionskanyler + 10 injektionstorkar med alkohol 30 injektionsflaskor med pulver + 30 ampuller med vätska + 15 injektionssprutor med uppdragskanyler för upplösning av pulvret + 15 injektionskanyler + 15 injektionstorkar med alkohol Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Pulvret ska endast beredas med bipackad vätska. Sätt uppdragskanylen på injektionssprutan. Dra upp all vätskan ur en ampull och tillsätt hela mängden till pulvret i injektionsflaskan. Pulvret ska lösas upp till en klar lösning inom 2 minuter. Om lösningen är grumlig, rulla injektionsflaskan försiktigt mellan händerna tills en klar lösning erhålles. Undvik kraftig skakning. Efter beredning kan lösningen blandas med Ferrings menotropin (hmg) Menopur pulver för injektionvätska före administrering. Studier har visat att samtidig administrering av Bravelle och Menopur inte förändrar förväntad bioaktivitet signifikant. Vid behov kan lösningen dras upp i sprutan igen och överföras till nästa injektionsflaska med pulver till dess att föreskriven dos har uppnåtts. Upp till sex injektionsflaskor med pulver (450 IE) kan lösas i vätskan från en ampull. När föreskriven dos har beretts, dras hela mängden färdigställd injektionsvätska upp i sprutan. Byt till injektionskanyl och injicera lösningen omedelbart. Lösningen skall ej användas om den innehåller partiklar eller om den är grumlig. Bravelle ska administreras omedelbart efter beredning. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Ferring Läkemedel AB Box 4041 203 11 Malmö Sverige

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 22528 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 2006-04-07 Datum för den senaste förnyelsen: 2009-03-24 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2016-07-27