BILAGA 1 - PRODUKTRESUMÉ. (Artikel 4a i direktiv 65/65/EEG efter ändring)

BILAGA 1 - PRODUKTRESUMÉ (Artikel 4a i direktiv 65/65/EEG efter ändring)

PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN GONAL-F 75 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktiv substans: 75 IE rekombinant humant follikelstimulerande hormon (follitropin alpha: pinn). Follitropin alpha framställs av genetiskt modifierade ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) och har en specifik aktivitet med intervall 7000-14000 IU FSH/mg*. *Intervallet för den specifika aktiviteten reflekterar osäkerheten hos den biologiska analysmetoden som används för att bestämma produktens styrka, snarare än variation hos produkten. 3. LÄKEMEDELSFORM Frystorkad, steril injektionssubstans för beredning i medföljande solvens (vatten för injektion). Efter beredning i medföljande solvens har GONAL-F ett ph som ligger i intervallet 6,5-7,5. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer GONAL-F s indikation är stimulering av multipel follikelutveckling hos patienter som genomgår superovulation för assisterad reproduktionsteknologi (ART), som in vitro fertilisering (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) och zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). 4.2 Dosering och administrationsmetod GONAL-F är avsedd för subkutan administration. Efter beredning i medföljande solvens bör preparatet injiceras omedelbart. För att förhindra injektion av stora volymer kan upp till 3 behållare 75 IE lösas i 1 ml lösningsmedel. Vanlig dosering för multipel follikelutveckling är 150-225 IE GONAL-F dagligen, med början på 2 eller 3 cykeldag. Behandlingen fortsätter med en dos avpassad till patientens svar, vanligtvis inte högre än 450 IE/dag, tills adekvat follikelutveckling är uppnådd (kontrolleras genom östrogenbestämning i serum och/eller ultraljudsundersökning). Adekvat follikelutveckling uppnås vanligtvis i genomsnitt på tionde behandlingsdagen (intervall 5-20 dagar). En injektion på upp till 10 000 IE hcg administreras 24-48 timmar efter den sista GONAL-F - injektionen för att inducera follikelmognad. Nedreglering med en GnRH-agonist är nu vanligt för att undertrycka den endogena LH-peaken och för att kontrollera LH-nivåerna. GONAL-F sätts vanligtvis in ca 2 veckor efter att agonistbehandlingen påbörjats. Bägge behandlingar fortsätter tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts. Efter två veckor med agonistbehandling kan man till exempel administrera 225 IE GONAL-F de första 7 dagarna. Därefter justeras dosen efter ovariesvaret. Erfarenheten med IVF visar att frekvensen för lyckat resultat vanligtvis är stabilt under de fyra första försöken och sedan gradvis minskar. Överensstämmelsen mellan styrkan hos GONAL-F och preparat med urinextraherat FSH är inte

FSH. definitivt bevisad. Emellertid visar klinisk bedömning av GONAL-F att dosering, administrationssätt och monitorering bör vara de samma som för preparat med urinextraherat 4.3 Kontraindikationer GONAL-F är av säkerhetsskäl kontraindicerat vid: graviditet ovariell förstoring eller cysta som ej beror på polycystiskt ovariesyndrom gynekologiska blödningar av okänd etiologi ovarie-, livmoder- eller bröstcancer tumörer i hypothalamus eller hypofys tidigare överkänlighetsreaktion för FSH GONAL-F är kontraindicerat när ett effektivt svar inte kan uppnås, t ex vid: primär ovariell dysfunktion missbildningar av sexualorganen ej förenliga med graviditet fibroida tumörer i livmodern ej förenliga med graviditet 4.4 Varningar och försiktighetsregler Innan behandlingen börjar, bör parets infertilitet bedömas om den är ägnad för behandling, och möjliga kontraindikationer mot graviditet utredas. Speciellt bör patienten undersökas för störd thyroidea- eller binjurefunktion, hyperprolaktinemi och tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges. Hos patienter som genomgår superovulation ökar risken för överstimulering på grund av för kraftigt östrogensvar och multipel follikelutveckling. Noggrann kontroll av det ovariella svaret med hjälp av ultraljud före och under stimuleringsterapi rekommenderas, speciellt för patienter med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS). Aspiration av alla folliklar före ovulation kan reducera förekomsten av överstimulering. Överstimulering kan bli allvarlig, karakteriserad av stora ovariella cystor med benägenhet att brista. För kraftigt östrogensvar ger sällan upphov till signifikant överstimulering om inte hcg administreras för att inducera ovulation. hcg bör därför inte ges, och patienten bör avstå från coitus i minst 4 dygn. Risken för flerbörd vid assisterad konceptionsteknik är relaterad till antalet oocyter/embryon som tillbakaförs. Abortfrekvensen är högre än normalt, men jämförbar med den hos kvinnor med andra fertilitetsproblem. Överkänslighet mot GONAL-F har inte rapporterats, men speciellt hos patienter som tidigare har visat överkänslighet mot gonadotropinpreparat, finns risken för anafylaktisk reaktion. Den första injektionen GONAL-F bör till dessa patienter ges under medicinsk övervakning med tillgång till akut hjärt-lungräddning.

Självadministration av GONAL-F bör bara utföras av patienter som är väl motiverade och tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal. 4.5 Interaktioner Behandling med GONAL-F samtidig med andra ovulationsstimulerande preparat kan förstärka follikelsvaret, medan samtidig GnRH-agonistinducerad hypofys-desensibilisering kan öka den nödvändiga dosen av GONAL-F för att uppnå ett adekvat ovariesvar. Ingen läkemedelsinkompatibilitet har rapporterats för GONAL-F. GONAL-F bör inte blandas med andra läkemedel i samma injektionsspruta. 4.6 Graviditet och amning GONAL-F skall inte ges vid graviditet och amning. 4.7 Trafikvarning GONAL-F påverkar inte patientes förmåga att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Lokala reaktioner på injektionsstället (smärta, rodnad och blåmärken) har rapporterats. Vid behandling med GONAL-F måste risken för ovariell överstimulering beaktas. Risken är störst hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Den första symtomen på ovariell överstimulering är smärta i nedre del av bukhålan, möjligtvis i kombination med illamående, kräkningar och viktökning. I allvarliga, men sällsynta fall, kan ovariellt hyperstimuleringssyndrom med tydligt förstorade ovarier även medföra ackumulation av vätska i bukhåla eller thorax, liksom allvarliga tromboemboliska komplikationer. I sällsynta fall kan det senare också uppstå oberoende av ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Om ovan nämnda symtom uppträder, skall en noggrann medicinsk undersökning samt ultraljudsundersökning göras. När det ovariella svaret är för kraftigt, skall behandling med GONAL-F stoppas och hcgbehandling för ovulationsinduktion inte ges. Det vill reducera risken för utveckling av ovariellt hyperstimuleringssyndrom. I kliniska prövningar har 24% av patienterna rapporterat en eller flera måttliga eller allvarliga lokala reaktioner mot GONAL-F -injektioner. Den mest frekvent rapporterade lokala reaktionen var smärta, vilken observerades huvudsakligen under de första dagarna av behandlingen. Reaktionerna föranledde ingen särskild åtgärd, ej heller till avbrytande av behandlingen. 4.9 Överdosering Effekten av en överdosering av GONAL-F är okänd, men man skulle kunna förvänta att ovariellt hyperstimuleringssyndrom inträffar. Detta är beskrivet under 4.4 Varningar och försiktighetsregler.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamik GONAL-F är ett preparat som innehåller follikelstimulerande hormon framställt av genetiskt modifierade ovarialceller från kinesisk hamster (CHO). Den viktigaste effekten av parenteral administration av FSH är utvecklingen av mogna Graafska folliklar. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter intravenös administration distribueras GONAL-F till den extracellulära vätskan med en initial halveringstid på ca 2 timmar och elimineras med en terminal halveringstid på ca ett dygn. Steady state volym är ca 10 l och total clearance 0,6 l/timme. 1/8 av GONAL-F -dosen utsöndras i urinen. Efter subkutan administration är den absoluta biotillgängligheten ca 70%. Efter upprepad administration ackumuleras GONAL-F till 3 gånger steady state nivån inom 3-4 dagar. Hos kvinnor med nedreglerad gonadotropinsekretion har det visat sig att GONAL-F effektivt stimulerar follikelutveckling och steroidogenes, trots omätbara LH-nivåer. 5.3 Prekliniska uppgifter I ett stort antal toxikologiska studier, mutagenstudier och djurstudier (hund, råtta, apa), akut och kroniskt (upp till 13 veckor), gjorde man inga signifikanta observationer. Det är rapporterat om nedsatt fertilitet hos råttor som har exponerats för farmakologiska doser av follitropin alpha ( 40 IE/kg och dag) under längre perioder. I höga doser ( 5 IE/kg och dag) orsakade follitropin alpha en minskning av antalet livsdugliga foster utan att vara teratogen, och dystoci observerades liksom det har observerats för u-hmg. Eftersom GONAL-F är kontraindicerat under graviditet, är dessa data emellertid av begränsad klinisk relevans. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen Sukros Natriumdihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyra Natriumhydroxid

6.2 Blandbarhet Inga kemisk inkompatibiliter är kända för GONAL-F. 6.3 Hållbarhet Den frystorkade produkten är hållbar i 12 månader vid lagring vid högst 25 C, i skydd för ljus. 6.4 Förvaringsanvisningar Den frystorkade produkten är hållbar i 12 månader vid högst 25 C i skydd för ljus. 6.5 Förpackning Frystorkad substans Material: Neutral färglös glasampull - Neutral färglös injektionflaska Innehåll: Follitropin alpha 75 IE Sukros Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyra Natriumhydroxid Nitrogen Solvensampull Material: Neutral färglös glasampull Innehåll: Vatten för injektion 1 ml 6.6 Anvisningar för hantering GONAL-F är avsedd enbart för engångsanvändning. GONAL-F bör administreras omedelbart efter beredning för att begränsa eventuell förlust av FSH på grund av adsorption till sprutan. 6.7 Den som innehar godkännandet SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maj 1995

PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN GONAL-F 150 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktiv substans: 150 IE rekombinant humant follikelstimulerande hormon (follitropin alpha: pinn). Follitropin alpha framställs av genetiskt modifierade ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) och har en specifik aktivitet med intervall 7000-14000 IU FSH/mg*. *Intervallet för den specifika aktiviteten reflekterar osäkerheten hos den biologiska analysmetoden som används för att bestämma produktens styrka, snarare än variation hos produkten. 3. LÄKEMEDELSFORM Frystorkad, steril injektionssubstans för beredning i medföljande solvens (vatten för injektion). Efter beredning i medföljande solvens har GONAL-F ett ph som ligger i intervallet 6,5-7,5. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer GONAL-F s indikation är stimulering av multipel follikelutveckling hos patienter som genomgår superovulation för assisterad reproduktionsteknologi (ART), som in vitro fertilisering (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) och zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). 4.2 Dosering och administrationsmetod GONAL-F är avsedd för subkutan administration. Efter beredning i medföljande solvens bör preparatet injiceras omedelbart. För att förhindra injektion av stora volymer kan upp till 3 behållare 150 IE lösas i 1 ml lösningsmedel. Vanlig dosering för multipel follikelutveckling är 150-225 IE GONAL-F dagligen, med början på 2 eller 3 cykeldag. Behandlingen fortsätter med en dos avpassad till patientens svar, vanligtvis inte högre än 450 IE/dag, tills adekvat follikelutveckling är uppnådd (kontrolleras genom östrogenbestämning i serum och/eller ultraljudsundersökning). Adekvat follikelutveckling uppnås vanligtvis i genomsnitt på tionde behandlingsdagen (intervall 5-20 dagar). En injektion på upp till 10 000 IE hcg administreras 24-48 timmar efter den sista GONAL- F -injektionen för att inducera follikelmognad. Nedreglering med en GnRH-agonist är nu vanligt för att undertrycka den endogena LH-peaken och för att kontrollera LH-nivåerna. GONAL-F sätts vanligtvis in ca 2 veckor efter att agonistbehandlingen påbörjats. Bägge behandlingar fortsätter tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts. Efter två veckor med agonistbehandling kan man till exempel administrera 225 IE GONAL-F de första 7 dagarna. Därefter justeras dosen efter ovariesvaret. Erfarenheten med IVF visar att frekvensen för lyckat resultat vanligtvis är stabilt under de fyra första försöken och sedan gradvis minskar. Överensstämmelsen mellan styrkan hos GONAL-F och preparat med urinextraherat FSH är

inte definitivt bevisad. Emellertid visar klinisk bedömning av GONAL-F att dosering, administrationssätt och monitorering bör vara de samma som för preparat med urinextraherat FSH. 4.3 Kontraindikationer GONAL-F är av säkerhetsskäl kontraindicerat vid: graviditet ovariell förstoring eller cysta som ej beror på polycystiskt ovariesyndrom gynekologiska blödningar av okänd etiologi ovarie-, livmoder- eller bröstcancer tumörer i hypothalamus eller hypofys tidigare överkänlighetsreaktion för FSH GONAL-F är kontraindicerat när ett effektivt svar inte kan uppnås, t ex vid: primär ovariell dysfunktion missbildningar av sexualorganen ej förenliga med graviditet fibroida tumörer i livmodern ej förenliga med graviditet 4.4 Varningar och försiktighetsregler Innan behandlingen börjar, bör parets infertilitet bedömas om den är ägnad för behandling, och möjliga kontraindikationer mot graviditet utredas. Speciellt bör patienten undersökas för störd thyroidea- eller binjurefunktion, hyperprolaktinemi och tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges. Hos patienter som genomgår superovulation ökar risken för överstimulering på grund av för kraftigt östrogensvar och multipel follikelutveckling. Noggrann kontroll av det ovariella svaret med hjälp av ultraljud före och under stimuleringsterapi rekommenderas, speciellt för patienter med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS). Aspiration av alla folliklar före ovulation kan reducera förekomsten av överstimulering. Överstimulering kan bli allvarlig, karakteriserad av stora ovariella cystor med benägenhet att brista. För kraftigt östrogensvar ger sällan upphov till signifikant överstimulering om inte hcg administreras för att inducera ovulation. hcg bör därför inte ges, och patienten bör avstå från coitus i minst 4 dygn. Risken för flerbörd vid assisterad konceptionsteknik är relaterad till antalet oocyter/embryon som tillbakaförs. Abortfrekvensen är högre än normalt, men jämförbar med den hos kvinnor fertilitetsproblem. med andra Överkänslighet mot GONAL-F har inte rapporterats, men speciellt hos patienter som tidigare har visat överkänslighet mot gonadotropinpreparat, finns risken för anafylaktisk reaktion. Den första injektionen GONAL-F bör till dessa patienter ges under medicinsk övervakning med tillgång till akut hjärt-lungräddning. Självadministration av GONAL-F bör bara utföras av patienter som är väl och tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal. motiverade

4.5 Interaktioner Behandling med GONAL-F samtidig med andra ovulationsstimulerande preparat kan förstärka follikelsvaret, medan samtidig GnRH-agonistinducerad hypofys-desensibilisering kan öka den nödvändiga dosen av GONAL-F för att uppnå ett adekvat ovariesvar. Ingen läkemedelsinkompatibilitet har rapporterats för GONAL-F. GONAL-F bör inte blandas med andra läkemedel i samma injektionsspruta. 4.6 Graviditet och amning GONAL-F skall inte ges vid graviditet och amning. 4.7 Trafikvarning GONAL-F påverkar inte patientes förmåga att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Lokala reaktioner på injektionsstället (smärta, rodnad och blåmärken) har rapporterats. Vid behandling med GONAL-F måste risken för ovariell överstimulering beaktas. Risken är störst hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Den första symtomen på ovariell överstimulering är smärta i nedre del av bukhålan, möjligtvis i kombination med illamående, kräkningar och viktökning. I allvarliga, men sällsynta fall, kan ovariellt hyperstimuleringssyndrom med tydligt förstorade ovarier även medföra ackumulation av vätska i bukhåla eller thorax, liksom allvarliga tromboemboliska komplikationer. I sällsynta fall kan det senare också uppstå oberoende av ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Om ovan nämnda symtom uppträder, skall en noggrann medicinsk undersökning samt ultraljudsundersökning göras. När det ovariella svaret är för kraftigt, skall behandling med GONAL-F stoppas och hcgbehandling för ovulationsinduktion inte ges. Det vill reducera risken för utveckling av ovariellt hyperstimuleringssyndrom. I kliniska prövningar har 24% av patienterna rapporterat en eller flera måttliga eller allvarliga lokala reaktioner mot GONAL-F -injektioner. Den mest frekvent rapporterade lokala reaktionen var smärta, vilken observerades huvudsakligen under de första dagarna av behandlingen. Reaktionerna föranledde ingen särskild åtgärd, ej heller till avbrytande av behandlingen. 4.9 Överdosering Effekten av en överdosering av GONAL-F är okänd, men man skulle kunna förvänta att ovariellt hyperstimuleringssyndrom inträffar. Detta är beskrivet under 4.4 Varningar och försiktighetsregler. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamik

GONAL-F är ett preparat som innehåller follikelstimulerande hormon framställt av genetiskt modifierade ovarialceller från kinesisk hamster (CHO). Den viktigaste effekten av parenteral administration av FSH är utvecklingen av mogna Graafska folliklar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter intravenös administration distribueras GONAL-F till den extracellulära vätskan med en initial halveringstid på ca 2 timmar och elimineras med en terminal halveringstid på ca ett dygn. Steady state volym är ca 10 l och total clearance 0,6 l/timme. 1/8 av GONAL-F -dosen utsöndras i urinen. Efter subkutan administration är den absoluta biotillgängligheten ca 70%. Efter upprepad administration ackumuleras GONAL-F till 3 gånger steady state nivån inom 3-4 dagar. Hos kvinnor med nedreglerad gonadotropinsekretion har det visat sig att GONAL-F effektivt stimulerar follikelutveckling och steroidogenes, trots omätbara LH-nivåer. 5.3 Prekliniska uppgifter I ett stort antal toxikologiska studier, mutagenstudier och djurstudier (hund, råtta, apa), akut och kroniskt (upp till 13 veckor), gjorde man inga signifikanta observationer. Det är rapporterat om nedsatt fertilitet hos råttor som har exponerats för av follitropin alpha ( 40 IE/kg och dag) under längre perioder. farmakologiska doser I höga doser ( 5 IE/kg och dag) orsakade follitropin alpha en minskning av antalet livsdugliga foster utan att vara teratogen, och dystoci observerades liksom det har observerats för u- hmg. Eftersom GONAL-F är kontraindicerat under graviditet, är dessa data begränsad klinisk relevans. emellertid av 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen Sukros Natriumdihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyra Natriumhydroxid 6.2 Blandbarhet Inga kemisk inkompatibiliter är kända för GONAL-F. 6.3 Hållbarhet Den frystorkade produkten är hållbar i 12 månader vid lagring vid högst 25 C, i skydd för ljus. 6.4 Förvaringsanvisningar Den frystorkade produkten är hållbar i 12 månader vid högst 25 C i skydd för ljus.

6.5 Förpackning Frystorkad substans Material: Neutral färglös glasampull - Neutral färglös injektionflaska Innehåll: Follitropin alpha 150 IE Sukros Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyra Natriumhydroxid Nitrogen Solvensampull Material: Neutral färglös glasampull Innehåll: Vatten för injektion 1 ml 6.6 Anvisningar för hantering GONAL-F är avsedd enbart för engångsanvändning. GONAL-F bör administreras omedelbart efter beredning för att begränsa eventuell förlust av FSH på grund av adsorption till sprutan. 6.7 Den som innehar godkännandet SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Maj 1995

BILAGA 2 - TILLSTÅND OCH VILLKOR FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET

A INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND Serono Pharma S.p.A., Via de Blasio, Zona industriale di Modagno, 70123 Bari, Italien. Tillstånd beviljat av Ministero della Sanità, Rom, Italien, den 4 januari 1993. B VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR I TILLGÅNG OCH ANVÄNDNING Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut på recept och får förnyas. C SPECIELLA FÖRPLIKTELSER FÖR INNEHAVAREN AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET Den sökande skall till Europeiska myndigheten för utvärdering av läkemedel (EMEA) före den 31 oktober 1995 lämna slutrapporten om den studie av befruktning in vitro som genomförts i USA med nr. GF 5533. Särskilda kvalitetskriterier bör fortlöpande övervakas av företaget och dessa uppgifter bör lämnas till Europeiska myndigheten för utvärdering av läkemedel (EMEA) inom den angivna tidsramen (jämför Utvärderingsrapport CPMP/153/95 version 1).

BILAGA 3 - MÄRKNINGEN OCH BIPACKSEDELN SKALL UTFORMAS

A - MÄRKNINGEN

Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 1x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono

Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 1 x (I+II) Injektionsflaska/Injectiopullo/Haetteglas/Hetteglas Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Injektionsflaska/Ruiskepullo/Hætteglas/Hetteglass GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono

Box/Pakkaus GONAL-F 150 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 1 x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 150 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 150 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono

B - BIPACKSEDELN

BIPACKSEDEL LÄKEMEDLETS NAMN GONAL-F 75 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Verksamt ämne: 75 IE follitropin alfa. Övrigt: Socker, mononatrium dihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, fosforsyra, natriumhydroxid. FARMACEUTISK FORM Frystorkad steril substans för injektion efter beredning i medföljande lösningsmedel (sterilt vatten för injektion). ANVÄNDNING FSH är ett naturligt hormon som produceras av hypofysen, en körtel vid hjärnans undersida. GONAL- F används för behandling av infertila kvinnor. INNEHAVARE AV MARKNADSFÖRINGSGODKÄNNANDE OCH TILLVERKARE Innehavare av marknadsföringsgodkännande: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Tillverkare: Serono Pharma S.p.A., I-70123 Bari, Italien TERAPEUTISKA INDIKATIONER Läkemedlet skall bara användas under sträng kontroll av läkare. GONAL-F används för att utveckla flera folliklar (och därför flera ägg) hos kvinnor som genomgår assisterad reproduktionsteknologi (ART) som in vitro fertilisering (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) eller zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).

KONTRAINDIKATIONER GONAL-F skall inte användas vid några av följande tillstånd: graviditet ovariell förstoring eller cysta som inte beror på polycystiskt ovariesyndrom gynekologiska blödningar av okänt ursprung ovarie-, livmoder- eller bröstcancer tumörer i hypothalamus eller hypofys tidigare allergisk reaktion mot preparat som innehåller FSH Preparatet skall inte användas vid tillstånd som skulle göra en normal graviditet omöjlig, t ex förtidig menopaus, missbildning av sexualorganen eller specifika tumörer i livmodern. SPECIELLA VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSREGLER UNDER ANVÄNDNING Innan behandlingen påbörjas skall Din och Din partners fertilitet utvärderas. Hos patienter som genomgår behandling för utveckling av flera folliklar, föreligger en ökad risk för utveckling av ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) (se Biverkningar). GONAL-F -behandling ger sällan upphov till signifikant OHSS med mindre medicinen som används för att inducera slutgiltig follikelmognad (den innehåller humant koriongonadotropin - hcg) administreras. Det är därför tillrådligt att hålla tillbaka administrationen av hcg i fall där OHSS utvecklas och att avstå från samlag i minst fyra dygn. Risken för flerbörd som följd av konstgjord befruktning är relaterad till antalet oocyter/embryon som återförs. Missfallsfrekvensen är högre än normalt, men jämförbar med frekvensen hos kvinnor med fertilitetsproblem. Det har inte rapporterats om allergiska reaktioner mot GONAL-F. Meddela Din läkare om Du har hatt allergiska reaktioner mot liknande mediciner. INTERAKTION MED ANDRA MEDICINER OCH ANDRA FORMER FÖR INTERAKTION Samtidig användning av GONAL-F med andra preparat som används för ovulationsstimulering, kan förstärka ovariesvaret, medan samtidig användning av gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonistinducerad hypofysdesensibilisering kan öka den nödvändiga dosen av GONAL-F för att uppnå en adekvat ovariell respons. Inga läkemedelsinkompatibiliteter har rapporterats för GONAL-F. GONAL-F skall inte administreras blandat med andra läkemedel i samma injektion. ANVÄNDNING UNDER GRAVIDITET OCH AMNING GONAL-F skall inte användas under graviditet och amning.

DOSERING Vanlig dosering för superovulation är administration av 150-225 IE GONAL-F dagligen, med början på 2 eller 3 cykeldag. Behandlingen fortsätter tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts (kontrollerad med blodmonitorering och/eller ultraljudsundersökning) med dosen avpassad efter patientens respons, vanligtvis inte högre än 450 IE per dag. Vanligtvis uppnås adekvat follikelutveckling i genomsnitt på 10 behandlingsdagen (kan variera från 5-20 dagar). 24-48 timmar efter den sista GONAL-F -injektionen, administreras en injektion av medicinen som används för att inducera slutgiltig follikelmognad. Den innehåller 10 000 IE humant koriongonadotropin (hcg). I andra fall används nedreglering med gonadotropin releasing hormon (GnRH)-agonist. I dessa fall startas GONAL-F -behandling ungefär 2 veckor efter påbörjad agonistbehandling. Bägge fortsätts tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts. Till exempel, efter två veckors behandling med agonist, administreras 225 IE GONAL-F i 7 dagar. Därefter avpassas dosen efter ovariesvaret. METOD OCH ADMINISTRATIONSVÄG GONAL-F är beräknad för subkutan administration och är bara för engångsanvändning. Vid självadministration av läkemedlet läs nedanstående instruktion noggrant: Tvätta händerna. Det är viktigt att händerna och de redskap Du använder är så rena som möjligt. Samla allt Du behöver: Finn en ren yta och lägg ut allt (två spritsuddar, en ampull med lösningsmedel, en ampull som innehåller medicinen, en spruta, en nål för beredning och en fin nål för subkutan injektion). Öppna ampullen: Du skall ha en ampull som innehåller klar vätska (lösningsmedlet) och ett visst antal ampuller med Gonal-F (den vita substansen). På toppen av lösningsmedelsampullen ser Du en liten kulört prick. Direkt nedanför har ampullens hals behandlats för att vara lättare att bryta. Knacka försiktigt på toppen av ampullen så att all vätska i faller till botten. Bryt nu av ampullens hals bort från den kulörta pricken. Placera försiktigt den öppna ampullen upprätt på arbetsytan.

Drag upp lösningsmedlet: Sätt beredningsnålen på sprutan, med sprutan i ena handen, tag upp den öppna ampullen, stick ned nålen och drag upp allt lösningsmedel. Lägg försiktigt ned sprutan på arbetsytan utan att vidröra nålen. Öppna och förbered injektionslösningen: Öppna ampullen som innehåller Gonal-F-substans, tag upp sprutan och injicera lösningsmedlet långsamt ned i ampullen med Gonal-F-substans. Om Du har blivit ordinerad mer än en ampull Gonal-F, drag då försiktigt lösningen upp tillbaka i sprutan och injicera lösningen ned i en annan ampull med substans, tills Du har det förskrivna antalet substansampuller i lösningen. Upp till tre ampuller Gonal-F kan lösas i 1 ml lösningsmedel. Byt till den fina nålen och avlägsna eventuella luftbubblor: Om Du ser luftbubblor i sprutan, håll då sprutan med nålen pekande uppåt och knacka försiktigt på sprutan tills all luft samlas i toppen. Skjut upp pistongen tills luftbubblorna har försvunnit. Injicera lösningen: Din doktor eller sköterska har redan berättat för Dig var Du skall injicera (t ex magen, framsidan av låret). Tvätta det valda området med en spritsudd. Nyp ihop huden och stick in nålen i 45 till 90 vinkel med en dartliknande rörelse. Injicera under huden som Du har lärt. Injicera inte direkt i en ven. Injicera lösningen genom att pressa försiktigt på pistongen. Använd den tid Du behöver för att injicera all lösning. Ögonblickligen dra ut nålen och tvätta huden med en cirkulär rörelse med en spritsudd. Kassera all använda saker: När Du har avslutat injektionen, kassera omedelbart alla nålar och tomma ampuller i den smala behållaren som har tillhandahållits. ÖVERDOS Effekterna av en överdos av GONAL-F är okända, men man kan förvänta att ovariellt hyperstimuleringssyndrom inträffar. Detta är beskrivet under Biverkningar

BIVERKNINGAR Lokala reaktioner på injektionsstället (smärta, rodnad och blåmärke) har observerats i några fall. Efter behandling med GONAL-F, då humant koriongonadotropin har administrerats, kan ett tillstånd som kallas ovariellt hyperstimuleringssyndrom (se också speciella varningar) inträffa. Detta syndrom karakteriseras av stora ovariella cystor. Den första symtomen på ovariell hyperstimulering är smärta i nedre delen av bukhålan, möjligtvis i kombination med illamående, kräkningar och viktökning. Om ovanstående symtom uppstår, är det nödvändigt med en noggrann medicinsk undersökning. I allvarliga, men sällsynta fall, kan ovariellt hyperstimuleringssyndrom med tydligt förstorade äggstockar, även innebära ackumulation av vätska i bukhåla eller bröstkorg, liksom allvarligare tromboemboliska komplikationer. I sällsynta fall kan det senare också uppstå oberoende av ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Med hänsyn till ovanstående kan, när det ovariella svaret är mycket starkt, behandlingen med GONAL- F avbrytas av Din läkare för att förhindra dessa biverkningar, och behandlingen med hcg görs ej. I sällsynta fall har onormal blodproppsbildning (blodproppar i blodkärl) förefallit att uppstå med liknande mediciner. Detta skulle kunna inträffa även under GONAL-F /hcg-behandling. Ektopisk graviditet (utomkvedshavandeskap) kan uppkomma, speciellt hos kvinnor med tidigare sjukdom äggledarna. HÅLLBARHET OCH FÖRVARING Medicinen skall inte användas efter utgångsdatum på förpackningen och skall förvaras i högst 25 C i mörker. Medicinen bör helst administreras omedelbart efter beredning. Medicinen skall förvaras oåtkomligt för barn. DATUM FÖR SENASTE ÖVERSYN AV BIPACKSEDELN Maj 1995.

BIPACKSEDEL LÄKEMEDLETS NAMN GONAL-F 75 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Verksamt ämne: 75 IE follitropin alfa. Övrigt: Socker, mononatrium dihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, fosforsyra, natriumhydroxid. FARMACEUTISK FORM Frystorkad steril substans för injektion efter beredning i medföljande lösningsmedel (sterilt vatten för injektion). ANVÄNDNING FSH är ett naturligt hormon som produceras av hypofysen, en körtel vid hjärnans undersida. GONAL- F används för behandling av infertila kvinnor. INNEHAVARE AV MARKNADSFÖRINGSGODKÄNNANDE OCH TILLVERKARE Innehavare av marknadsföringsgodkännande: Serono Laboratories (UK) Ltd, Welwyn Garden City, GB Tillverkare: Serono Pharma S.p.A., I-70123 Bari, Italien TERAPEUTISKA INDIKATIONER Läkemedlet skall bara användas under sträng kontroll av läkare. GONAL-F används för att utveckla flera folliklar (och därför flera ägg) hos kvinnor som genomgår assisterad reproduktionsteknologi (ART) som in vitro fertilisering (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) eller zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).

KONTRAINDIKATIONER GONAL-F skall inte användas vid några av följande tillstånd: graviditet ovariell förstoring eller cysta som inte beror på polycystiskt ovariesyndrom gynekologiska blödningar av okänt ursprung ovarie-, livmoder- eller bröstcancer tumörer i hypothalamus eller hypofys tidigare allergisk reaktion mot preparat som innehåller FSH Preparatet skall inte användas vid tillstånd som skulle göra en normal graviditet omöjlig, t ex förtidig menopaus, missbildning av sexualorganen eller specifika tumörer i livmodern. SPECIELLA VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSREGLER UNDER ANVÄNDNING Innan behandlingen påbörjas skall Din och Din partners fertilitet utvärderas. Hos patienter som genomgår behandling för utveckling av flera folliklar, föreligger en ökad risk för utveckling av ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) (se Biverkningar). GONAL-F -behandling ger sällan upphov till signifikant OHSS med mindre medicinen som används för att inducera slutgiltig follikelmognad (den innehåller humant koriongonadotropin - hcg) administreras. Det är därför tillrådligt att hålla tillbaka administrationen av hcg i fall där OHSS utvecklas och att avstå från samlag i minst fyra dygn. Risken för flerbörd som följd av konstgjord befruktning är relaterad till antalet oocyter/embryon som återförs. Missfallsfrekvensen är högre än normalt, men jämförbar med frekvensen hos kvinnor med fertilitetsproblem. Det har inte rapporterats om allergiska reaktioner mot GONAL-F. Meddela Din läkare om Du har hatt allergiska reaktioner mot liknande mediciner. INTERAKTION MED ANDRA MEDICINER OCH ANDRA FORMER FÖR INTERAKTION Samtidig användning av GONAL-F med andra preparat som används för ovulationsstimulering, kan förstärka ovariesvaret, medan samtidig användning av gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonistinducerad hypofysdesensibilisering kan öka den nödvändiga dosen av GONAL-F för att uppnå en adekvat ovariell respons. Inga läkemedelsinkompatibiliteter har rapporterats för GONAL-F. GONAL-F skall inte administreras blandat med andra läkemedel i samma injektion. ANVÄNDNING UNDER GRAVIDITET OCH AMNING GONAL-F skall inte användas under graviditet och amning.

DOSERING Vanlig dosering för superovulation är administration av 150-225 IE GONAL-F dagligen, med början på 2 eller 3 cykeldag. Behandlingen fortsätter tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts (kontrollerad med blodmonitorering och/eller ultraljudsundersökning) med dosen avpassad efter patientens respons, vanligtvis inte högre än 450 IE per dag. Vanligtvis uppnås adekvat follikelutveckling i genomsnitt på 10 behandlingsdagen (kan variera från 5-20 dagar). 24-48 timmar efter den sista GONAL-F -injektionen, administreras en injektion av medicinen som används för att inducera slutgiltig follikelmognad. Den innehåller 10 000 IE humant koriongonadotropin (hcg). I andra fall används nedreglering med gonadotropin releasing hormon (GnRH)-agonist. I dessa fall startas GONAL-F -behandling ungefär 2 veckor efter påbörjad agonistbehandling. Bägge fortsätts tills adekvat follikelutveckling har uppnåtts. Till exempel, efter två veckors behandling med agonist, administreras 225 IE GONAL-F i 7 dagar. Därefter avpassas dosen efter ovariesvaret. METOD OCH ADMINISTRATIONSVÄG GONAL-F är beräknad för subkutan administration och är bara för engångsanvändning. Vid självadministration av läkemedlet läs nedanstående instruktion noggrant: Tvätta händerna. Det är viktigt att händerna och de redskap Du använder är så rena som möjligt. Samla allt Du behöver: Finn en ren yta och lägg ut allt (två spritsuddar, en ampull med lösningsmedel, en injektionsflaska som innehåller medicinen, en spruta, en nål för beredning och en fin nål för subkutan injektion).

Öppna lösningsmedelsampullen: På toppen av lösningsmedelsampullen ser Du en liten kulört prick. Direkt nedanför har ampullens halsbehandlats för att vara lättare att bryta. Knacka försiktigt på toppen av ampullen så att all vätska i faller till botten. Bryt nu av ampullens hals bort från den kulörta pricken. Placera försiktigt den öppna ampullen upprätt på arbetsytan. Drag upp lösningsmedlet: Sätt beredningsnålen på sprutan, med sprutan i ena handen, tag upp den öppna ampullen, stick ned nålen och drag upp allt lösningsmedel. Lägg försiktigt ned sprutan på arbetsytan utan att vidröra nålen. Öppna och förbered injektionslösningen: Avlägsna den skyddande kapseln från injektionsflaskan med Gonal-F-substans, tag upp sprutan och injicera lösningsmedlet långsamt ned i injektionsflaskan med Gonal-F-substans. Om Du har blivit ordinerad mer än en injektionsflaska Gonal-F, drag då försiktigt lösningen upp tillbaka i sprutan och injicera lösningen ned i en annan injektionsflaska med substans, tills Du har det förskrivna antalet substansflaskor i lösningen. Upp till tre injektionsflaskor med Gonal-F kan lösas i 1 ml lösningsmedel. Byt till den fina nålen och avlägsna eventuella luftbubblor: Om Du ser luftbubblor i sprutan, håll då sprutan med nålen pekande uppåt och knacka försiktigt på sprutan tills all luft samlas i toppen. Skjut upp pistongen tills luftbubblorna har försvunnit.