Information från. Läkemedelsverket

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 23 nummer 3 maj 2012 sid 4 Ny europeisk biverkningslagstiftning I juli träder nya EU-lagar om farmakovigilans i kraft. Ökad öppenhet är det övergripande målet. Lagändringarna medför bland annat nya rutiner för biverkningsrapportering och att databasen EudraVigilance blir tillgänglig för alla. Här ger vi fördjupad information om de delar som berör hälso- och sjukvårdspersonal. sid 10 Läkemedelsverket erbjuder stöd i läkemedelsutveckling Varje år kommer cirka 200 läkemedelsföretag och akademiska forskargrupper till oss för rådgivning om läkemedelsutvecklingens olika faser. sid 12 Giftinformationscentralen Kärnverksamheten är rådgivning om akuta förgiftningar och jouren är bemannad dygnet runt. Man bedriver också forskning och utredningsarbete. sid 18 Läkemedelsbehandling av barn i slutenvård Hälften av de läkemedel som ordineras till sjukhusvårdade barn har inte studerats på barn i kliniska prövningar. En ny svensk studie påvisar ett flertal kunskapsluckor. sid 22 Lucentis och Avastin Läkemedelsverket inventerar kunskapsläget och presenterar sitt ställningstagande i frågan om off label-användning av Avastin för ögonbruk. sid 32 Nya läkemedel sid 41 TLV informerar Dificlir (fidaxomicin) Herceptin (trastuzumab) ny indikation Laif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört]) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Säkrare vård med bättre läkemedelssäkerhet Läkemedelsbiverkningar orsakar cirka 5% av alla sjukhusinläggningar i Sverige, och är den femte vanligaste dödsorsaken på våra sjukhus. Inom EU har man beräknat att upp till dödsfall sker årligen till följd av biverkningar. En hörnsten i arbetet för säker vård och säkra läkemedel är det EU-gemensamma rapporteringssystem där rapporter om biverkningar skickas från sjukvård, företag och patienter. Godkända läkemedel övervakas kontinuerligt och de biverkningsrapporter som vi tar emot sambandsbedöms och klassificeras. Alla rapporterade biverkningar registreras i EudraVigilance, en EU-gemensam biverkningsdatabas. På så sätt finns tillgång till ett underlag för signaldetektion där ovanliga biverkningar kan upptäckas snabbare. Signaler om biverkningar kan leda till att Läkemedelsverket vidtar olika åtgärder, till exempel att produktinformationen ändras, användningen begränsas, godkännandet omprövas eller att särskilda säkerhetsuppföljningar av läkemedlet startas. I juli träder en ny lagstiftning för farmakovigilans i kraft inom EU, och det är den största förändringen av systemet för läkemedelssäkerhet sedan Vi får då ett mer transparent system som ska bidra till ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa. Det nya systemet kommer innebära en rad förändringar de närmaste åren, bland annat genomgående elektronisk biverkningsrapportering till ett öppet, gemensamt europeiskt biverkningssystem, vilket kommer att ge oss snabbare och säkrare information. Definitionen av biverkning ändras så att den inte bara omfattar skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också biverkningar som uppkommit i samband med användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Biverkningsrapporteringen ska också omfatta oönskade händelser i samband med användning av förfalskade läkemedel. Sammantaget ska den utvidgade definitionen av vad som ska hanteras som biverkningar ge möjlighet till att samla mer kunskap inom området läkemedelsanvändning. Idag ska förskrivare rapportera misstänkta biverkningar och i Sverige finns sedan några år även möjlighet för sjuksköterskor samt patienter/konsumenter att rapportera. Med den nya lagstiftningen blir det ett krav inom hela EU att läkemedelsmyndigheterna ska hantera alla biverkningsrapporter på samma sätt oavsett källan. Även farmacevter uppmanas att rapportera biverkningar. Det kommer att ge oss signaler från alla delar av vårdkedjan inklusive egenvården, något som kommer att öka möjligheterna till att snabbare identifiera problem och kunna sätta in åtgärder. Läkemedelsverket arbetar just nu för fullt med att genomföra de förändringar som krävs i lagstiftningen, förändra IT-stöd, utveckla vårt arbetssätt och genomföra informationsinsatser så att vi alla snabbt kan lära oss, införa och dra nytta av det nya systemet. I det här numret av Information från Läkemedelsverket berättar vi mer om lagstiftningen och de förändringar som kommer den närmaste tiden. Du kan också läsa om Giftinformationscentralen, en verksamhet som Läkemedelsverket tog över från Apoteket AB efter apoteksomregleringen Erfarna apotekare och läkare svarar på frågor om akuta förgiftningar och ger råd om lämplig behandling vid inträffade förgiftningstillbud dygnet runt, året runt. Idag fyller man en viktig roll genom rådgivning till bland annat personal inom akutsjukvård. Årligen svarar man på nästan telefonsamtal, men viktiga delar av verksamheten är också internationella samarbeten, forskning och undervisning. Med önskan om en skön vår! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2011 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 3:2012

3 Innehåll Observanda Ny biverkningslagstiftning för humanläkemedel... 4 Ny biverkningslagstiftning hur den påverkar mig som förskrivare/hälsooch sjukvårdspersonal... 4 Särskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper... 6 EudraVigilance blir sökbar för alla... 7 Vetenskaplig rådgivning om läkemedelsutveckling en möjlighet för både företag och akademiska forskargrupper Giftinformationscentralen en presentation av verksamheten Rådgivning om akuta förgiftningar dygnet runt Nya kontraindikationer och uppdaterad varning för Protelos Läckageproblem med Physioneal Clear-Flex peritonealdialysvätska Perfalgan (paracetamol) 10 mg/ml infusionsvätska risk för överdosering Kampanj för att återlämna överblivna läkemedel Kartläggning av läkemedelsbehandling av barn på sjukhus Kerstin Westermark hyllad för sitt arbete med särläkemedel Tillverkningen av Caelyx och Ceplene flyttas Läkemedelsverkets ställningstagande avseende Lucentis och Avastin Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin Nya läkemedel Dificlir (fidaxomicin) Herceptin (trastuzumab) ny indikation Laif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört]) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Biverkningsblankett, djur Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Information från Läkemedelsverket 3:2012 3

4 Ny biverkningslagstiftning för humanläkemedel I sommar träder en ny EU-gemensam lagstiftning i kraft. Syftet är att åstadkomma ett mer transparent system som kan bidra till ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa. I EU finns sedan tidigare ett gemensamt system för säkerhetsövervakning av läkemedel som säljs på den europeiska marknaden. EU-parlamentet och Europarådet antog i december 2010 en ny farmakovigilanslagstiftning som träder i kraft i juli Med stärkta rutiner för farmakovigilans* och större öppenhet vill man uppnå en ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa. Bland förändringarna kan nämnas att en ny kommitté för riskbedömning och säkerhetsövervakning inrättas på den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. En europeisk webbportal kommer att lanseras där man kan få information om alla läkemedel som är godkända i Europa. Det kommer också krav på att läkemedelsmyndigheterna i medlemsländerna ska publicera produktinformation, produktresumé och bipacksedel för alla läkemedel som är godkända i landet. Elektronisk biverkningsrapportering genomförs i hela EU. I detta nummer av Information från Läkemedelsverket ger vi fördjupad information till förskrivare om den nya lagstiftningen i följande artiklar: Ny biverkningslagstiftning hur den påverkar mig som förskrivare/hälso- och sjukvårdspersonal Särskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper EudraVigilance blir sökbar för alla På Läkemedelsverkets hemsida finns ytterligare information. *Farmakovigilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels säkerhet och vid behov ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed öka nyttan av läkemedel. Ny biverkningslagstiftning hur den påverkar mig som förskrivare/hälsooch sjukvårdspersonal I juli 2012 träder en ny lagstiftning i kraft inom farmakovigilansområdet, som bland annat utvidgar definitionen av biverkning till att omfatta överdos, felanvändning, missbruk, medicineringsfel och bristande effekt av läkemedel. Dessutom kommer konsumenter att inkluderas som rapportörer i den europeiska biverkningsdatabasen. Godkända läkemedels säkerhet övervakas kontinuerligt av läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag. Farmakovigilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels säkerhet och om nödvändigt ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed öka nyttan av läkemedel. Därmed har farmakovigilans en nyckelroll i arbetet för bättre folkhälsa. Farmakovigilans omfattar bland annat att samla och hantera biverkningsinformation att söka efter signaler om biverkningar att evaluera data och besluta i frågor rörande säkerhet att agera för att skydda folkhälsan att kommunicera med berörda parter. Vilka berörs? Patienter (användare) av läkemedlen Förskrivare, till exempel läkare och annan sjukvårdspersonal Myndigheter Läkemedelsföretag Apotek. Hur regleras farmakovigilansaktiviteterna? Farmakovigilansaktiviteter styrs på EU-nivå av förordningar och direktiv. Förordningar är EU-lagar som för läkemedel reglerar den centrala proceduren för godkännande. Detta innebär att dessa läkemedel godkänns i hela EU efter utredning på den europeiska läkemedelsmyndigheten. Förordningar gäller direkt utan nationell lagstiftning. Direktiv är däremot lagar som måste implementeras nationellt innan de börjar gälla. Direktiven gäller för övriga läkemedel (de som inte godkänts enligt den centrala proceduren). 4 Information från Läkemedelsverket 3:2012

5 I juli i år träder en ny lagstiftning i kraft inom farmakovigilansområdet, då omfattande ändringar i både direktiv och förordning börjar gälla. Den förtydligar rollerna inom EUnätverket och kommunikation och transparens gällande säkerhetsinformation förbättras. Vad gäller transparens se separat artikel EudraVigilance blir sökbar för alla. Ny definition av begreppet biverkning Definitionen av biverkningar har breddats. Den tidigare definitionen skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser har fått tillägget medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Exempel på det senare kan vara överdos felanvändning missbruk medicineringsfel bristande effekt hos vacciner, antikonceptionsmedel och läkemedel som används vid livshotande tillstånd. Överdosbegreppet är relativt entydigt och betyder att en högre dos än vad som står i produktresumén har givits. Felanvändning syftar på att produkten medvetet används på ett felaktigt sätt. Som exempel kan nämnas felaktigt administrationssätt, icke godkänd indikation eller att den har erhållits på olagligt sätt. Det senare innebär att användningen av ett olaga läkemedel är att betrakta som en allvarlig biverkan om symtom har uppkommit till följd av användningen hos en individ. Missbruk definieras i detta sammanhang som en medvetet överdriven användning av läkemedel som åtföljs av skadliga fysiska och psykologiska effekter. Medicineringsfel är ett oförväntat fel i förskrivandet, utdelandet eller vid intagandet av ett läkemedel. Felet kan vara orsakat av vårdgivare, patient eller konsument. Förskrivningsfel kan vara att ett snarlikt läkemedelsnamn har använts eller att fel dos har förskrivits. Utdelningsfel kan vara att fel patient har fått läkemedlet (förväxling). Fel vid intagandet av läkemedlet kan vara att fel administrationsväg har använts, till exempel att patienten har tagit ett suppositorium peroralt. Detta ska anmälas om det också finns en biverkan (symtom). Bristande effekt hos vacciner, antikonceptionsmedel eller hos läkemedel som används för behandling av livshotande tillstånd ska jämställas med allvarliga biverkningar och rapporteras i likhet med andra biverkningar. Misstanken om en biverkning av ett läkemedel bör vara ett skäl att rapportera. Konsumenter kan också rapportera biverkningar Från och med den 1 juli 2012 inkluderas konsumenter som rapportörer. Rapporterna från konsumenter kommer därmed också att återfinnas i den europeiska biverkningsdatabasen (EudraVigilance). I Sverige har vi haft konsumentrapportering sedan 2008 men rapporterna har inte rapporterats vidare till EudraVigilance. Konsumentrapporter ska inte ses som en ersättning för sjukvårdens rapporter utan ska utgöra ett komplement med delvis andra förutsättningar. I länder som haft konsumentrapportering sedan lång tid, till exempel USA, ger konsumenternas rapporter en annorlunda bild än förskrivarnas. De blir av naturliga skäl mer inriktade på symtom eftersom resultat av olika undersökningar kan vara svåra att verbalisera för en konsument. Det är därför mycket viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal fortsätter att rapportera biverkningar. Läkemedelssäkerhet ett teamarbete Sverige har haft en hög biverkningsrapporteringsnivå, vilket bidragit till god säkerhetsövervakning av de läkemedel som används på den svenska marknaden. Biverkningsrapporteringen från läkare och annan hälso- och sjukvårdspersonal är en nödvändig del för att få säkrare läkemedel och därmed en bättre läkemedelsanvändning. Läkemedelssäkerhet är dock ett teamarbete som även involverar flera andra kategorier, till exempel patienter, myndigheter och läkemedelsföretag. Ibland kan även andra intressegrupper som media, patientorganisationer och politiker vara delaktiga. För att få läkemedel där risken är acceptabel i förhållande till nyttan behövs ett samarbete och alla länkar i kedjan är nödvändiga för att få en ökad kunskap om preparatens säkerhetsprofil. Elektronisk rapportering För att förenkla rapporteringen går det numera att rapportera elektroniskt, både för förskrivare och patienter. Länkar till rapporteringsformulär finns på Läkemedelsverkets webbplats. Information från Läkemedelsverket 3:2012 5

6 Särskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper Biverkningsrapportering är ett av de viktigaste verktygen för ökad kunskap om läkemedelssäkerhet. För folkhälsan är det också viktigt att denna kunskap skyndsamt byggs upp när nya preparat introduceras på marknaden. För att effektivisera uppföljningen av vissa läkemedel införs därför begreppet särskild övervakning. En absolut grundförutsättning för att ett läkemedel ska godkännas är att nyttan med behandlingen överväger de risker den medför. Att nya riskgrupper och nya biverkningar, som inte upptäcks i kliniska prövningar under ett läkemedels utvecklingsfas, tillkommer när läkemedlet används efter godkännandet är ofrånkomligt. Särskild övervakning Med EU:s nya farmakovigilanslagar införs begreppet särskild övervakning ( additional monitoring ) för att förbättra uppföljningen av vissa läkemedel. Detta är även en del i arbetet mot ökad transparens inom säkerhetsövervakningen. Biverkningsrapporter är en central del i farmakovigilansarbetet och är även en nyckelkälla för det löpande signalarbetet, det vill säga arbetet med att identifiera nya möjliga biverkningar. Patienter och vårdgivare uppmanas till ökad uppmärksamhet på eventuella biverkningar av de aktuella läkemedlen, och uppmuntras också att i högre grad rapportera dessa till läkemedelsmyndigheterna. Med den nya lagstiftningen ges förutom läkare och annan hälso- och sjukvårdspersonal även farmacevter och patienter/konsumenter i samtliga medlemsländer möjlighet att rapportera biverkningar. Genom särskild övervakning vill man att snarast möjligt bygga upp en kunskapsbas om hur läkemedlen fungerar i den kliniska verkligheten. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och de nationella myndigheterna kommer i samråd att enas om vilka preparat som ska omfattas, och listan kommer fortlöpande att publiceras på läkemedelsmyndigheternas webbplatser. Vilka läkemedel omfattas? Eftersom säkerheten för nya läkemedel är ofullständigt känd innebär detta att bedömningen av nytta-riskprofilen är osäkrare för nya läkemedel än för dem som har funnits på marknaden en längre tid. Att ett läkemedel omfattas av särskild övervakning kommer att framgå av både produktresumé och bipacksedel, dels i texten och dels genom en särskild svart symbol. Exakt hur den kommer att se ut är ännu inte klart. Två grupper av läkemedel kommer att finnas med per automatik, eftersom en effektiv biverkningsrapportering är särskilt angelägen i dessa fall: Läkemedel som innehåller nya aktiva substanser (definierat som substanser som inte ingick i något läkemedel registrerat på den europeiska marknaden den 1 januari 2011). Biologiska läkemedel som inte omfattas av punkten ovan, och som godkänts efter den 1 januari Detta omfattar även biosimilars (läkemedel som har jämförbar biologisk aktivitet). Utöver de läkemedel som faller under kategorierna ovan kommer även andra att kunna tas med om Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) anser att det är befogat. En sådan anledning skulle kunna vara oklara biverkningsproblem. I Figur 1 illustreras begreppet särskild övervakning. På y-axeln finner man nytta-riskbalansen och på x-axeln tiden. Det skuggade området visar acceptabel nytta-risknivå. För läkemedel A har några nya biverkningar identifierats. Riskprofilen har försämrats något men nytta-riskbalansen har förblivit positiv. För läkemedel B har med tiden allvarliga biverkningar identifierats, och läkemedlets nytta-riskbalans har blivit negativ. Med effektiv biverkningsrapportering blir denna period den kortast möjliga, och de negativa effekterna på folkhälsan reduceras därmed. Figur 1. Särskild övervakning Ett nytta-riskbegrepp för att främja biverkningsrapportering Nytta-risk Läkemedel A Acceptabel nytta-risk Denna period måste vara så kort som möjlig Bra biverkningsrapportering främjar snabb utredning och därmed folkhälsan Läkemedel B Tid 6 Information från Läkemedelsverket 3:2012

7 Vilka konsekvenser får särskild övervakning för mig som förskrivare? Som förskrivare uppmanas du att informera patienten vid förskrivningstillfället, och uppmuntra till ökad uppmärksamhet och rapportering av samtliga misstänkta biverkningar. Det är viktigt att patienterna förstår det nödvändiga i att alla eventuella biverkningar rapporteras för dessa läkemedel, eftersom man då snabbare kommer att få den önskade kunskapen om läkemedlens positiva och negativa egenskaper. EudraVigilance blir sökbar för alla Informationen i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance kommer att bli sökbar både för professionen och för allmänheten. Detta är en naturlig följd av att den nya EU-lagstiftningen strävar efter ökad transparens. Informationen kan vara ett stöd i den kliniska vardagen, till exempel vid utredning av misstänkta läkemedelsbiverkningar Information från biverkningsrapporter i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance kommer att vara tillgänglig för allmänheten från och med slutet av april. Först kommer information om centralt godkända läkemedel att bli tillgänglig och i slutet av året räknar man med att samtliga läkemedel ska vara sökbara. Olika behörighet Olika intressegrupper kommer att ha olika behörigheter. Läkemedelsföretag kommer att ha tillgång till information om sina produkter. Allmänhet och sjukvårdspersonal får tillgång till begränsad information eftersom det inte är lämpligt att publicera information som gör att enskilda individer kan identifieras. Informationen är därför begränsad till vissa utvalda fält som till exempel substansnamn, biverkningskod, åldersgrupp, kön och geografisk region. Information i databasen visar misstänkta biverkningar. Andra faktorer, som till exempel sjukdomen i sig och samtidig användning av andra läkemedel kan vara alternativa förklaringar. Vilken är min roll som förskrivare och vilken nytta kan jag ha av denna information? Varje allvarlig rapport som en enskild förskrivare skickar till Läkemedelsverket kommer att återfinnas i EudraVigilance inom 15 dagar. Vid en patientutredning där en läkemedelsbiverkan misstänks, kan sjukvårdspersonal söka i databasen för att få en uppfattning om det är fler förskrivare som har anmält samma problem. De rapporterade biverkningarna är sökbara på engelska. För att finna rätt biverkan söker man först fram relevant Reaction Group (ung. organsystem), och därefter den relevanta termen på engelska. Exempel på Reaction Groups: Eye disorders Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Nervous system disorders. Vad rapporteras? Databasen innehåller främst allvarliga biverkningar. Med allvarlig biverkan menas dödsfall, livshotande tillstånd, allvarliga men, medfödda missbildningar eller andra allvarliga tillstånd. Rapporterna kan komma från alla länder där läkemedlet är godkänt eftersom läkemedelsföretagen har skyldighet att rapportera biverkningar även utanför EU till databasen. Rapporter som finns i EudraVigilance: Misstänkta icke-förväntade, allvarliga biverkningar i kliniska studier Misstänkta allvarliga biverkningar från sjukvården (främst spontanrapporter) Biverkningar från studier efter godkännandet Rapporter från internationell vetenskaplig litteratur. Datakvalitet Rapporterna i EudraVigilance kommer från olika nationella myndigheter inom EU samt från läkemedelsföretag. Rapporteringen sker elektroniskt. Samma rapport kan härstamma från olika rapportörer och ge upphov till dubbletter. Därför analyseras databasen regelbundet för att eliminera så många dubbletter som möjligt. Samma rapport kan också få nya/ andra biverkningskoder om kompletterande information har inkommit. Därför kan antalet rapporter över tid komma att ändras. Biverkningsarbetet inom EU Monitorering av läkemedelssäkerhet, farmakovigilans, är vetenskapen om detektion, beskrivning, förståelse och prevention av läkemedelsbiverkningar. Inom EU finns olika kanaler för att stödja dessa funktioner och för att vid behov kunna vidta adekvata åtgärder. Farmakovigilanssystemet inom EU omfattar: Nationella myndigheter (till exempel det svenska Läkemedelsverket) EMA (den europeiska läkemedelsmyndigheten) EU-kommissionen Följande uppgifter ingår: Insamling av biverkningsdata (enskilda biverkningsrapporter). Analys av biverkningsrapporter: identifiering av signaler. Information från Läkemedelsverket 3:2012 7

8 Analys av övrig biverkningsinformation: biverkningsrapporter, studieresultat, säkerhetsrapporter, nyttariskbedömningar gjorda av läkemedelsföretagen. Inspektion av läkemedelsföretag, så att de uppfyller sina funktioner enligt lagkrav. Riskevaluering: sannolikheter, allvarlighetsgrad och riskfaktorer. Hantering av risker: till exempel begäran om ytterligare information eller begränsad användning av läkemedlet Läkemedelsföretagen är enligt lag skyldiga att samla in biverkningsinformation och att omgående rapportera denna vidare till berörd myndighet. Var kan jag finna informationen? Information om biverkningarna finns på europa.eu. Under 2012 kommer informationen att översättas till samtliga EU-språk. Initialt finns endast information om centralt godkända produkter. Via sökmodulen finns en förteckning över de produkter det gäller. Vid tekniska problem eller frågor: kontakta Exempel på hur sökningar kan se ut (exemplen härrör från Zyprexa, ett neuroleptikum) Choose how you want to see the number of individual cases identified in EudraVigilance for ZYPREXA (up to Feb 2012) By Age Group By Sex By Reporter Group By Geographic Origin Reaction Groups Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders Congenital, familial and genetic disorders Ear and labyrinth disorders Endocrine disorders Eye disorders Gastrointestinal disorders General disorders and administration site conditions Hepatobiliary disorders Immune system disorders Infections and infestations Injury, poisoning and procedural complications Investigations Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Nervous system disorders Pregnancy, puerperium and perinanatal conditions Psychiatric disorders Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Social circumstances Surgical and medical procedures Vascular disorders ,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 Number of individual cases European Economic Area Non European Economic Area Not specified Biverkningarna är indelade i Reaction Groups med en uppdelning efter geografisk region. Det är också möjligt att välja andra demografiska subgrupperingar. Det finns också ett visningsalternativ där figuren ersätts av en tabell med numeriska värden. 8 Information från Läkemedelsverket 3:2012

9 Choose a Reaction Group and then a Reported Suspected Reaction to see the number of individual cases identified in EudraVigilance for ZYPREXA (up to Feb 2012) Reaction Groups Hepatobiliary disorders Reported Suspected Reaction Biliary dilatation Biliary dyskinesia Biliary tract disorder Cardiac cirrhosis Cholangitis Cholangitis sclerosing Cholecystitis Cholecystitis acute Cholecystitis chronic Cholelithiasis Cholelithiasis obstructive Cholestasis Cytolytic hepatitis Gallbladder disorder Granulomatous liver disease Hepatic cirrhosis Hepatic cyst Hepatic failure Hepatic fibrosis Hepatic function abnormal Hepatic infarction Hepatic steatosis Age Group & Sex Reporter Group Number of individual cases by Age Group & Sex, Reporter Group and Outcome Not specified 0-1 Month 2 Months - 2 Years 3-11 Years Years Years Years More than 85 Years Number of individual cases Healthcare Professional Non Healthcare Professional Female Male Not specified Not specified Number of individual cases Fatal Not recovered/not resolved Not specified Recovered/Resolved Recovered/Resolved with sequelae Recovering/Resolving Unknown Number of individual cases Outcome For the interpretation of the results, please refer to the key considerations at I denna figur ser vi en enskild biverkningsterm. Reaction Group är Hepatobiliary disorders och biverkningstermen är Hepatic failure. Till höger i figuren ser man åldersfördelning, typ av rapportör samt förloppet (t.ex. antalet dödsfall). Det finns också ett visningsalternativ där figuren ersätts av en tabell med numeriska värden. Information från Läkemedelsverket 3:2012 9

10 Vetenskaplig rådgivning om läkemedelsutveckling en möjlighet för både företag och akademiska forskargrupper Vid sidan av att godkänna nya läkemedel och kontrollera redan godkända produkter, har Läkemedelsverket även en viktig roll i utvecklingen av nya läkemedel. Enskilda prövare och allt från små till globala storföretag, kan ansöka om vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning för att utvecklingen av det blivande läkemedlet ska bli så effektiv och rationell som möjligt. Varje år deltar Läkemedelsverket i cirka 200 sådana rådgivningar. På läkemedelsområdet finns ett omfattande regelverk som syftar till att den enskilda patienten eller djuret ska få tillgång till så effektiva och säkra läkemedel som möjligt. Att få ett läkemedel godkänt för försäljning, antingen enbart i Sverige eller på den europeiska marknaden, kräver omfattande kunskap om de förordningar och regler som gäller. Här kan Läkemedelsverket bistå med rådgivning, bland annat: Vid produktutveckling i ett tidigt skede av produktens livscykel. Inför genomförande av stora kliniska studier senare i utvecklingsprocessen. Inför större förändringar av redan godkända produkter, exempelvis införande av nya indikationer. Nyhet guide för mindre aktörer inom läkemedelsutveckling Sedan den 2 april 2012 finns en ny funktion på Läkemedelsverkets webbplats under fliken Företag. Det är en guide som vänder sig till små och medelstora företag samt till forskare eller innovatörer som vill eller håller på att utveckla läkemedel eller medicinteknik. Avsikten är att på ett enklare och tydligare sätt informera om de olika processer som finns för att utveckla produkter inom dessa områden. Steg 1 av guiden, som publicerades den 2 april, omfattar läkemedel för humant bruk. Se Foretag/SME-guiden/. I steg 2, som planeras till i början av juni, kommer även läkemedel för veterinärt bruk, medicinteknik samt kosmetika och hygienprodukter att inkluderas i guiden. Utländska företag i majoritet Under perioden gavs cirka 200 vetenskapliga rådgivningar per år vid Läkemedelsverket (Figur 1). Den absoluta majoriteten av rådgivningar ges till företag, bara en mindre del riktas till enskilda prövare. Under 2010 deltog 40 svenska företag i vetenskaplig rådgivning; 19 kom från Stockholm och 21 från övriga landet (varav åtta Uppsalabaserade företag). Dessutom kom prövare från fyra svenska universitet för att få råd och hjälp. Övriga delar av världen representerades av företag från Europa, Ryssland, Kanada, USA och Asien. Vissa företag kom för diskussion av flera ärenden, med allt mellan två och elva besök under Om antalet vetenskapliga rådgivningar under ett år, i detta fall under 2011, delas upp efter indikation på ATCkod är det framför allt tre indikationsområden som dominerar onkologi, neurologi och infektion (Tabell I). Figur 1. Vetenskapliga rådgivningar vid Läkemedelsverket Information från Läkemedelsverket 3:2012

11 Tabell I. Vetenskapliga rådgivningar vid läkemedelsverket 2011 fördelat på indikationsområde (ATC-kod). ATC-kod/indikationsområde Antal rådgivningar företag Antal rådgivningar sjukvård A (matsmältningsorgan och ämnesomsättning) 15 B (blod och blodbildande organ) 8 C (hjärta och kretslopp) 6 1 D (hud) 11 G (urin- och könsorgan samt könshormoner) 7 H (hormoner, exkl. könshormoner) 5 1 J (infektionssjukdomar) 16 1 L (tumörer och rubbningar i immunsystemet) 52 1 M (rörelseapparaten) 10 N (nervsystemet) 21 3 P (antiparasitära, insektsdödande och repellerande medel) 1 QL QN (ex tempore-beredningar) 2 R (andningsorganen) 13 1 S (ögon och öron) 13 1 V (diagnostika, kontrastmedel) 8 Ö (veterinära produkter) 2 Summa Avgifter, avgiftsbefrielse och omfattning Kostnaden för att ansöka om vetenskaplig rådgivning är kronor, men avgiftsbefrielse kan sökas för forskarinitierade studier från sjukhus eller universitet. Frågor kan ställas på hela utvecklingsprogrammet, det vill säga kvalitet, preklinik, klinik samt också regulatoriska problem. Bakgrund till frågorna samt sponsorns/företagets ståndpunkt presenteras i det material som i förväg skickas till Läkemedelsverket och som sedan diskuteras på själva rådgivningsmötet. Mer information, ansökningsblankett med mera finns på Läkemedelsverkets webbplats malgrupp/foretag/lakemedel/vetenskaplig-radgivning/. På Läkemedelsverkets webbplats finns också information om möjlighet att söka regulatorisk rådgivning, vilket i första hand riktar sig till företag. Här finns en samling av vanliga frågor och svar vilka kan röra allt från läkemedel för barn till skiljedomsärenden. Övriga riktlinjer och förordningar kan hittas på den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) webbplats Figur 2. Läkemedelsverket, Uppsala. Information från Läkemedelsverket 3:

12 Giftinformationscentralen en presentation av verksamheten När Giftinformationscentralen startade sin verksamhet 1960 var man bland de första i Europa. Fokus låg på förgiftningar bland barn och ett hundratal frågor per år togs emot. Nu svarar man årligen på mer än samtal, de flesta rörande vuxna. Viktiga delar av verksamheten är internationella samarbeten, forskning och undervisning. Kort historik Initiativet till det som idag är Giftinformationscentralen (GIC) togs i början av 1960-talet av en barnläkare på Karolinska sjukhuset och en apotekare. I frustration över bristen på toxikologisk information började de sammanställa vad man visste om behandling av förgiftningar, i synnerhet hos barn. Inledningsvis fokuserade man främst på hushållskemikalier, och målet var att individualisera omhändertagandet och undvika onödig behandling av småbarn som fått i sig sådana. Med tiden har tyngdpunkten flyttats till vuxna, eftersom det är bland dem som de flesta riktigt allvarliga förgiftningarna sker. GIC är sedan starten belägen på Karolinska sjukhusets område i Solna. Efter KS tog först Medicinalstyrelsen, och därefter Socialstyrelsen, över och 1988 inkorporerades verksamheten i dåvarande Apoteksbolaget. Efter omregleringen av apoteksmarknaden 2009 är GIC en enhet inom Läkemedelsverket. Giftinformationscentralens uppdrag och personal GIC är en nationell enhet vars huvuduppgift är att bistå sjukvården och allmänheten med vägledning gällande omhändertagande vid olika typer av akut förgiftning. Här arbetar totalt 34 anställda varav 24 är apotekare och sex är läkare, de sistnämnda med anestesi- och intensivvårdsutbildning eller motsvarande kompetens (medicinsk intensivvård inklusive kardiologi). Verksamheten omfattar flera grenar: Telefonjour och rådgivning, dygnet runt Internationellt samarbete Uppföljning och återkoppling till läkarkåren Forskning och litteraturstudier Eget informationsmaterial. Internationellt samarbete Professionellt sett är det en liten värld, och internationella samarbeten och möten/kongresser är mycket viktiga. I stort möter man samma verklighet, med förgiftningar orsakade av läkemedel, kemikalier och biologiska toxiner även om flora och fauna givetvis varierar från land till land. En punkt där nationella skillnader märks tydligt, är yrkesrelaterade förgiftningsfall. I Sverige har det i takt med att lagstiftningen har skärpts skett en radikal förbättring sedan talet, men på andra håll i världen finns det fortfarande mycket att göra. Inom EU finns rekommendationer om att verksamhet motsvarande GIC:s ska finnas i alla länder. Från Sveriges sida har man bistått vid uppbyggnad, bland annat i Baltikum och på Balkan. En tumregel är att en central per ungefär 9 miljoner invånare ger ett lagom stort upptagsområde. Organisation och huvudmän varierar, i vissa länder är det en statlig verksamhet, på andra håll är det knutet till en viss klinik. Det kan också vara olika yrkeskategorier som sköter verksamheten läkare, sjuksköterskor eller farmacevter. Förutsättningarna för att behandla förgiftningsfall kan vara mycket olika i olika länder. För att upprätthålla hög kvalitet på rådgivningen krävs att utveckling, nyheter och forskning inom klinisk toxikologi ständigt bevakas och att de interna dokumenten kontinuerligt uppdateras. Som ett led i detta deltar alltid flera av GIC:s läkare och apotekare i de kongresser som den europeiska intresseföreningen European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) årligen arrangerar. Det finns också en nordisk förening som varje höst samlar representanter från samtliga giftinformationscentraler i Norden och Baltikum för att under ett par dagar utbyta erfarenheter. Totalt bidrar GIC med ett tiotal kongresspresentationer årligen. Uppföljningar och återkoppling till läkarkåren Vid GIC pågår kontinuerligt ett relativt stort antal uppföljningar. När ett toxikologiskt problem har identifierats, i allmänhet genom det dagliga jourarbetet, tas ett protokoll fram för att samla in den information som saknas. Därefter bearbetas och analyseras uppgifterna innan de infogas i behandlingsdokumenten. Om resultatet är av allmänintresse förmedlas det till läkarkåren, främst via Läkartidningen, och till allmänheten via massmedia. Telefonjour och rådgivning Telefonjouren är öppen dygnet runt alla årets dagar, vilket kräver en stabil och väl fungerande organisation. Som primärjourer tjänstgör specialutbildade apotekare. En av läkarna finns alltid tillgänglig som bakjour och kontaktar vid behov den kollega som söker råd. Läs mer i artikeln Rådgivning om akuta förgiftningar dygnet runt. Forskning och litteraturstudier Via Medlines databas Ovid följer man vad som publiceras inom klinisk toxikologi. Antalet egna artiklar som publiceras i internationella medicinska tidskrifter har ökat genom åren, och i snitt publiceras nu mellan fyra och sju vetenskapliga arbeten från GIC varje år. Ofta rör det sig om enskilda fallbeskrivningar eller sammanställningar av större patientmaterial. Även mer 12 Information från Läkemedelsverket 3:2012

13 regelrätt forskning, som djurexperimentella studier och prospektiva patientstudier, genomförs. Medarbetare vid GIC ansvarar också för ett antal kapitel i medicinska läroböcker och handböcker. Undervisning Efterfrågan på föreläsningar är stor och det är inte bara sjukvårdspersonal av olika kategorier som önskar fördjupa sig i ämnet akuta förgiftningar. Som föreläsare från GIC kan man komma i kontakt med t.ex. industrifolk, svampentusiaster och herpetologer. En eller två gånger per år håller GIC en SK-kurs kallad Akuta förgiftningar och metabola syndrom. Mer sporadiskt arrangeras även andra kurser i klinisk toxikologi. Eget informationsmaterial Att hålla den egna informationsbanken uppdaterad och kvalitetssäkrad tar mycket tid i anspråk. Ett grundläggande arbete är insamlande och bearbetning av epikriser om svenska förgiftningsfall. Varje år får man in mer än epikriser. Informationen bearbetas för att ge en samlad bild av vilka medel som är vanligast förekommande vid förgiftningar, om nya trender dyker upp, vilka doser som innebär risk för olika typer av symtom etc. För att följa utvecklingen över tid görs även tioårsuppföljningar av epikriserna. Medarbetare från GIC skriver bl.a. överdoseringskapitlet i FASS, liksom kapitlet om förgiftningar och antidoter i Läkemedelsboken. GIC administrerar även landets antidotdatabas som landets sjukvård tar del av. För läkare i akutarbete har man skapat databasen Giftinfo ( lösen: intox). Dokumenten skrivs av GIC:s läkare. De är kortfattade och innehåller den information avseende symtom, övervakning och behandling som är viktig att redan från början känna till vid omhändertagandet av patienten. GIC har även en publik hemsida med information avsedd för allmänheten: Långsiktigt mål att minska antalet förgiftningar Vid sidan av den akuta jourverksamheten arbetar GIC för att minska antalet förgiftningsfall. Detta görs både i samarbete med berörda myndigheter och genom informationsinsatser. För att kunna arbeta förebyggande bedriver man en omfattande signalspaning framför allt via den ständigt öppna telefonjouren, men också via vetenskaplig litteratur och övriga kontaktytor med omvärlden, t.ex. Folkhälsoinstitutet, Polisen och Tullverket. Vilka åtgärder som vidtas beror på problemet: Uppmärksamma ansvarig myndighet på riskabla produkter i hemmiljö, till exempel bekämpningsmedel, starkt frätande medel och etylenglykol. Kommunikation med sjukvården, till exempel ändrade behandlingsråd. Verka för säkrare produkter, till exempel modernare maskindiskmedel för hushållsbruk. Uppföljning av vissa läkemedel: Paracetamol i depåberedning och injektion. Litium och digitalisglykosider, där allvarliga förgiftningsfall kan inträffa även vid normala doser. Hur överdos av buprenorfin bäst ska behandlas. Överdos av metotrexat, där det finns olika skolor om när sjukhusvård är påkallad och vad som är den lämpligaste behandlingen. Utveckling av verksamheten En utredning från Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi har visat att GIC är kostnadseffektivt för samhället. Det finns dock områden som skulle kunna utvecklas ytterligare, till exempel: Bättre servicetider det kan bli aktuellt att utöka bemanningen under sena kvällar och nätter. Vidareutveckla webbbaserad information, t.ex. mobilanpassad version av hemsidan. Frigöra mer tid för forskningsstudier. Genom det egna journalsystemet och de insamlade epikriserna har man tillgång till omfattande data om förgiftningsfall, men det saknas tid att sammanställa och analysera. Ge kurser på grundutbildningsnivå för på alla landets läkarutbildningar. I dagsläget sker detta vid vissa universitet. Eventuellt vore sådana kurser även på sin plats i sjuksköterskeutbildningarna. Öka det internationella utbytet. Kontakt Akuta frågor Ring 112 och begär Giftinformation, alternativt tel: Sjukvården har speciella telefonnummer. Icke-akuta frågor om verksamheten Växel, administration: Information från Läkemedelsverket 3:

14 Rådgivning om akuta förgiftningar dygnet runt Snabb rådgivning anpassad till den förgiftade individen/patienten är det nav kring vilket verksamheten vid Giftinformationscentralen kretsar. Samtalen kommer i huvudsak från allmänhet, larmcentraler och sjukvård. Samtalen tas i första hand emot av specialutbildade apotekare. I allvarligare, medicinskt svåra förgiftningsfall kopplas den läkare som är bakjour in. Introduktion och upplärning av nya medarbetare tar lång tid. Anledningen är att det inte finns några kurser, varken på grund- eller fortsättningsnivå, som direkt förbereder för arbetsuppgifterna vid Giftinformationscentralen (GIC). Upplärningsperioden för en nyanställd apotekare är fyra till sex månader, men det tar cirka två år att samla erfarenhet av tillräckligt många fall för att kunna arbeta helt självständigt. Förgiftningar i Sverige vuxna, ungdomar, barn och djur I Sverige vårdas årligen omkring vuxna på sjukhus efter förgiftning. Dödligheten i förgiftningar har minskat och uppgår nu till knappt personer årligen. De flesta av dessa dödsfall sker utanför sjukhus, och endast mellan 70 och 80 av de patienter som vårdas på sjukhus avlider. Bland ungdomar och vuxna orsakas de flesta förgiftningarna av läkemedel, följt av kemikalier; hos barn är ordningen den omvända. Vad barn beträffar är vi i Sverige förhållandevis duktiga på förebyggande säkerhetsarbete. Det är mycket ovanligt att barn dör på grund av förgiftningar. De olycksfall som inträffar sker i regel i hemmet, med hushållskemikalier, krukväxter etc. En del i det förebyggande arbetet är säkrare produkter moderna maskindiskmedel är till exempel inte lika frätande som tidigare. Rengöringsmedel står trots detta för majoriteten av de kemikalieorsakade barntillbuden både räknat i totalt antal tillbud och i antal fall som kräver sjukhusvård. Det är ovanligt att barn äter så stora mängder växtdelar att det innebär förgiftningsrisk. När det ändå händer har barnet oftast tuggat på krukväxter med irriterande växtsaft, eller fått saften i ögonen. Liljekonvalj, fingerborgsblomma, gullregn med flera giftiga växter medför också risk vid förtäring. Bland läkemedlen är analgetika de vanligaste i förgiftningssammanhang. I mån av tid ger man också råd till djurägare och 85 % av de frågorna gäller hundar. Kemiska produkter och läkemedel står för de flesta förgiftningsfallen bland djur. Ett axplock av fall från den 29 mars Under natten Två fall, oberoende av varandra, där personerna druckit klorin. Det ena fallet gällde ett barn och var en olyckshändelse, det andra gällde en vuxen och var förmodligen avsiktligt. En blandmissbrukare, som tagit Iktorivil, Xanor, alkohol och eventuellt även metadon. Personen ifråga uttryckte suicidhot, och polisen var inkopplad. Tonåring med misstänkt kolmonoxidförgiftning, efter att ha mekat med moppen i ett stängt garage. Ett barn på ett sjukhus, som eventuellt hade ätit paracetamol, ibuprofen, alprazolam och loratadin från en handväska. En arbetsplatsolycka där en diskare fått stänk av frätande kaliumhydroxidlösning i ögat. En patient med symtom som tydde på överdos av centralstimulantia. Personen hade tidigare behandlats med Strattera. En familj som blivit illamående med kräkningar och diarré samt hosta efter att en kastrull med matolja börjat osa. Exponeringen var dock mycket liten, och symtomen kom för långt efteråt för att det skulle finnas ett troligt samband. Två fall av paracetamolöverdos, ett barn och en vuxen. Tidig förmiddag Ett barn som tuggat på en påskliljestjälk Ett barn som fått i sig en mindre mängd rödsprit Ett barn som druckit flytande tvättmedel Ett ambulanslarm till en person som tagit stor mängd oxazepam. Jourverksamhet, GIC. Årstidsvariationer Antalet frågor ökar under sommarhalvåret eftersom folk då kommer i kontakt med ormar, bär, växter och svampar på ett helt annat sätt än under vintermånaderna. Det märks också tydligt på de inkommande samtalen när grillsäsongen börjar, eftersom förgiftningsfallen med tändvätskor ökar i antal då. Likaså märks det när svampsäsongen tar fart. Under sensommar och höst kommer många förfrågningar om svampar. Det förekommer att privatpersoner skickar in bilder på svampar och GIC har ett nätverk av svampexperter runt om i landet som kan hjälpa till med artbestämning. Som ytterligare stöd för allmänhet och sjukvård finns en bildsamling på hemsidan med svampar, växter och bär. Foto: Giftinformationscentralen. 14 Information från Läkemedelsverket 3:2012

15 Foto: Giftinformationscentralen. Eugeniahemmet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Läkemedelsorsakade förgiftningar Nya läkemedel är generellt sett mindre farliga än gamla i förgiftningshänseende. Målet är att man ska ha ett behandlingsdokument för alla nya perorala läkemedel när de introduceras på marknaden. De första fem åren ett preparat marknadsförs begär man in samtliga epikriser som rör förgiftningsfall. Anledningen är att man snarast möjligt vill ha tillgång till tillräckligt många fallrapporter för att kunna avgöra vilka doser som ger lindriga, måttliga respektive allvarliga förgiftningssymtom och vad som är adekvat behandling. Detta blir givetvis ännu viktigare när läkemedlet inte har funnits i något annat land eftersom man då inte kan stödja sig på internationella rapporter. Antidotdatabasen Vid Giftinformationscentralen utvärderar man kontinuerligt vilka antidoter som bör finnas på landets sjukhus och ansvarar för licensmotiveringar för dessa. Den nationella antidotdatabasen administreras också av GIC. I databasen finns information om sjukhusens lagersaldon, samt på vilken lagerplats på ett visst sjukhus antidoterna finns. I standardsortimentet ingår antidoter mot bland annat paracetamol, opiater, bensodiazepiner och serum mot huggormsbett. Antidoter mot mer ovanliga förgiftningar, som t.ex. bett av exotiska ormar, finns på apoteket CW Scheele i Stockholm. Jourverksamheten Strikt anonymitet råder, ingen behöver uppge sitt namn. Drogmissbrukare ska inte låta bli att ringa av rädsla för att ärendet förmedlas till polisen och vårdpersonal ska kunna rådgöra om t.ex. feldoseringar utan att i det akuta skedet behöva oroa sig för anmärkningar. Däremot spelas alla samtal in, för att man vid behov ska kunna gå tillbaka för att följa upp vad som har sagts. Konsultationer om förgiftningsfall som är så allvarliga att de kräver intensivvård är inte ovanliga, och antalet har dessutom ökat påtagligt under 2000-talet. Från Giftinformationscentralens sida upplever man att samspelet med vården fungerar bra. Sett över tid tenderar frågorna från vården att bli mer komplexa. Tidigare ställde sjukvårdspersonal frågor som vad händer om man äter X, nu handlar frågorna i högre grad om praktisk vård, behandling och utredning, vad ska jag göra med denna patient. Likaså återkommer vården ofta med flera samtal om samma patient för att rådgöra om de olika faserna i omhändertagandet, från den akuta fasen till återhämtningsperioden. Motsvarande förändring har även skett utomlands. Kunskapsstöd För kemikalier, läkemedel och biologiska toxiner (växter, svampar och djur) skriver och uppdaterar personalen behandlingsdokument, med information om toxiska doser, symtom vid förgiftning, antidoter, understödjande behandling, farmakokinetik etc. Informationen bygger på publicerad litteratur och information från de epikriser man får in. För närvarande finns totalt cirka sådana dokument. Råden som ges baseras huvudsakligen på det egna materialet, men även på internationella databaser som Micromedex, Poisindex och Right Answer. För att hantera förgiftningar med kemikalier har man också tillgång till de exakta sammansättningarna av många kemiska produkter, vilka normalt är industrihemligheter men som företagen tillhandahåller på frivillig bas. Som livlina om datorsystemet skulle haverera hålls dessutom det ursprungliga manuella kartoteksystemet uppdaterat. Information från Läkemedelsverket 3:

16 Nya kontraindikationer och uppdaterad varning för Protelos Protelos rekommenderas inte längre för patienter som är immobiliserade eller som har eller har haft blodpropp. Varningen angående allvarliga hudbiverkningar uppdateras. Protelos är godkänt för behandling av benskörhet hos kvinnor efter menopausen, för att minska risken för frakturer i höft och rygg. Den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) vetenskapliga kommitté (CHMP) har nu avslutat en genomgång av Protelos. CHMP drar slutsatsen att läkemedlet fortfarande är ett viktigt behandlingsalternativ för kvinnor med benskörhet, men att vissa ändringar i rekommendationerna till sjukvården behövs för att bättre visa på riskerna med läkemedlet. Genomgången av data för Protelos föranleddes av att en fransk studie identifierade 199 allvarliga biverkningar av läkemedlet, rapporterade under perioden januari 2006 till mars Ungefär hälften av dessa var blodproppar och cirka en fjärdedel av rapporterna rörde hudreaktioner. Blodpropp och allvarliga hudreaktioner är kända risker med läkemedlet, och har sedan tidigare bevakats noga. Information om dessa biverkningar finns i produktinformationen. Den europeiska läkemedelskommittén har nu gått igenom alla tillgängliga säkerhetsdata för Protelos. Dessa visar att risken för blodpropp är högre hos patienter som tidigare har haft blodpropp, och hos patienter som är tillfälligt eller långvarigt immobiliserade. Antalet blodproppar hos patienter över 80 år är också högre vid behandling med Protelos. Data visar också att antalet allvarliga hudreaktioner är lågt och att inga mekanismer som kan förklara dessa reaktioner har identifierats. Tidig diagnos av allvarliga hudbiverkningar är viktig och om sådana uppstår ska behandlingen med det misstänkta läkemedlet genast avslutas. Läckageproblem med Physioneal Clear-Flex peritonealdialysvätska Läkemedelsverket har fått många rapporter om läckande påsar av typen Physioneal Clear-Flex peritonealdialysvätska, 5-literspåsar. Det är viktigt att patienter och sjukvårdspersonal kontrollerar dialyspåsarna noga innan de används. Läckande påsar ska inte användas. Under januari och februari i år togs omkring tre gånger så många rapporter om läckande påsar av denna typ emot som under motsvarande period föregående år. Orsaken till läckaget är att en reva kan uppstå i påsen när svetsförslutningarna öppnas. I utbildningsmaterial för patienter som använder dessa påsar betonas vikten av att kontrollera påsarna vid varje dialystillfälle. Patienterna uppmanas att noga följa de instruktioner som finns i utbildningsmaterialet som tillhandahålls. Om vätskeläckage i någon dialyspåse upptäcks är det viktigt att detta rapporteras enligt normal rutin. Det finns hittills inga rapporter om ökat antal infektioner i samband med användning av produkten, men läckande påsar ska inte användas. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 16 Information från Läkemedelsverket 3:2012

17 Perfalgan (paracetamol) 10 mg/ml infusionsvätska risk för överdosering Efter förväxling av milligram och milliliter har Perfalgan infusionsvätska administrerats i doser som varit tio gånger högre än avsett. För att göra vården uppmärksam på risken har tillverkaren nyligen skickat ett brev till förskrivare och vårdinrättningar. Rekommendationen är att dosen av Perfalgan infusionsvätska alltid anges i milliliter (ml). Oavsiktlig överdosering av Perfalgan (paracetamol) 10 mg/ ml infusionsvätska har inträffat hos nyfödda, spädbarn och underviktiga vuxna. Överdoseringen har orsakats av förväxling av milligram (mg) och milliliter (ml), där patienterna förskrivits x mg och istället fått x ml. Detta har resulterat i att de administrerade doserna varit 10 gånger högre än de som ordinerats, eftersom styrkan är 10 mg/ml. Överdoseringen kan få allvarliga konsekvenser. För att minska risken för överdosering bör den förskrivna dosen alltid anges i volym (ml) och viktbaserade doseringsrekommendationer bör noga följas hos alla patienter som väger under 50 kg. Hälso- och sjukvården uppmärksammades på riskerna via brev till förskrivare och sjukvårdsinrättningar i mars 2012 liksom i april DHCP : halso-och-sjukvard/forskrivning/dhpc/perfalgan- (paracetamol)-dhpc pdf. DHCP : halso-och-sjukvard/forskrivning/dhpc/perfalgan%20 DHPC% pdf. Nya anvisningar för användningen har tagits fram av tillverkaren och är för närvarande under utvärdering. Kampanj för att återlämna överblivna läkemedel I mars och april bedrevs en kampanj för att få patienter att återlämna överblivna läkemedel till apoteken. Kampanjen är en del av ett projekt i den nationella läkemedelsstrategin som syftar till att minska kassationen av läkemedel eller på annat sätt begränsa miljöpåverkan av läkemedelsanvändning. Arbetet fortsätter även sedan kampanjen avslutats. I Information från Läkemedelsverket nummer fanns en artikel som presenterade Läkemedelsverkets arbete med miljöfrågor. Arbetet mot minskad läkemedelspåverkan på miljön är givetvis inte avslutat med den aktiva kampanjen. Sveriges alla apotek deltog i kampanjen, som pågick i en månads tid. Det övergripande budskapet var att oberoende av var ett läkemedel är köpt, i dagligvaruhandeln eller på apotek, så kan överblivna läkemedel lämnas tillbaka till vilket apotek som helst. Syftet med kampanjen var att öka återlämnadegraden av överblivna läkemedel till de 80 procent som satts som mål i den nationella läkemedelsstrategin. Kampanjen genomfördes med stöd av Läkemedelsindustriföreningen (LIF), Läkemedelsverket, Sveriges Kommuner och Landsting, Svenskt Vatten, Svensk Dagligvaruhandel, Sveriges Apoteksförening, Föreningen för generiska läkemedel (FGL), Läkemedelsdistributörsföreningen och Avfall Sverige. Information från Läkemedelsverket 3:

18 Kartläggning av läkemedelsbehandling av barn på sjukhus Läkemedelsbehandlingen av barn på sjukhus bygger idag på mångårig såväl nationell som internationell erfarenhet. En ny studie visar att hälften av de läkemedel som ordineras till barn i svensk sjukhusvård inte har undersökts i kliniska prövningar. Det är därför önskvärt med fler studier på barn och att läkemedel utvecklas som är särskilt anpassade till barn. Nyligen publicerades en svensk studie av läkemedelsbehandling av barn i slutenvård (1). Studien är en del av en europeisk kartläggning av läkemedelsanvändning hos barn, som inleddes i samband med att en ny EU-lagstiftning, med krav på att läkemedel också utvecklas för barn, introducerades. Studien har mätt läkemedelsanvändning hos barn samt i hur stor utsträckning barn i Sverige erhåller läkemedel som inte är godkända för barn. Detta omfattar läkemedel som förskrivits på licens eller är apoteksberedda. Även så kallad off label-användning har undersökts, det vill säga läkemedel som används på ett sätt som ej är i enlighet med den godkända produktresumén. Syftet med studien var att identifiera de områden där behoven av studier och kunskapsgenomgångar är störst (1). I den rikstäckande tvärsnittsstudien kartlades alla läkemedelsordinationer (n = ) som gavs till barn (n = 2 947) 0 18 år gamla på sjukhus under två olika tvådygnsperioder 2008 (1). Barnen erhöll i medeltal 3,8 läkemedelsordinationer var. Omkring 12 % av ordinationerna var paracetamol, den i särklass vanligast ordinerade läkemedelssubstansen. Paracetamol har undersökts i kliniska studier och tillhandahålls i beredningsformer som är anpassade för barn ner till en vikt på 5 kg. Glukoslösningar och elektrolytlösningar för intravenöst bruk, följt av morfin och ibuprofen, var därefter de vanligaste ordinerade läkemedlen. De vanligaste anledningarna till läkemedelsordination i studien var smärta och infektioner. Två av tre barn behandlades med läkemedel som var otillräckligt dokumenterade för barn (off label, licensförskrivna eller apoteksberedda läkemedel). Närmare hälften (49 %) av all förskrivning utgjordes av läkemedel som är otillräckligt dokumenterade för barn. Den vanligaste anledningen till att läkemedelsbehandlingen klassificerades som off label var avsaknad av uppgifter rörande barn i produktresumén. Spädbarn och yngre barn (0 2 år) erhöll störst andel ordinationer av otillräckligt dokumenterade läkemedel. En anledning till detta är brist på anpassade läkemedelsformer och doser till de allra yngsta barnen. Den preparatgrupp som oftast förskrevs utan stöd i produktresumén var smärtläkemedel. Andra områden med en hög andel off label-användning var läkemedel som ges vid hjärt-kärlsjukdomar liksom elektrolyt- och glukoslösningar. Behandling med läkemedel off label, till exempel på licens eller apoteksberedda läkemedel, är inte synonymt med en mer riskfylld behandling eftersom den ofta baseras på en omfattande nationell och internationell erfarenhet. Det finns dock en risk att avsaknaden av lättåtkomlig kvalitetssäkrad produktinformation, med exempelvis dosrekommendationer, kan leda till osäkerhet i t.ex. akuta situationer. Läkarkåren har mångårig erfarenhet av att behandla barn med läkemedel under dessa förutsättningar, men behovet av att öka kunskapen om barns läkemedelsbehandling har betonats av sjukvården. Studien påvisar ett flertal kunskapsluckor inom olika terapiområden för barn. Dessa kommer att lyftas och arbetas vidare med inom ramen för regeringsuppdraget Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning i den nationella läkemedelsstrategin (2). Referenser 1. Kimland E, Nydert P, Odlind V, Böttiger Y, Lindemalm S. Paediatric drug use with focus on off-label prescriptions at Swedish hospitals - a nationwide study; Acta Paediatr Mar 8 (Epub ahead of print). 2. Nationella läkemedelsstrategin: Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning. 18 Information från Läkemedelsverket 3:2012

19 Kerstin Westermark hyllad för sitt arbete med särläkemedel Den 29 februari 2012, på Rare Disease Day, tilldelades Kerstin Westermark en utmärkelse för sina insatser inom COMP och sitt arbete för patienter med sällsynta sjukdomar. Priset delades ut vid en stor galamiddag som anordnades av EURORDIS, en internationell paraplyorganisation för patientorganisationer. EURORDIS är en patientdriven internationell paraplyorganisation som representerar fler än 500 sällsynta sjukdomar och patientorganisationer i nära 50 länder. I år, på Rare Disease Day den 29 februari, anordnade EURORDIS för första gången en stor galamiddag i Bryssel då flera priser delades ut till personer som gjort särskilda insatser för patienter med sällsynta sjukdomar. Kerstin Westermark var en av dem. Jag fick den stora äran att tilldelas EURORDIS European Rare Disease Achievement Award 2012 för mitt arbete med patienter med sällsynta sjukdomar, ett område som jag arbetade inom under min tid på Akademiska sjukhusets enhet för endokrinologi och metabola sjukdomar och som fortsatt att intressera mig mycket. När Kerstin var kliniskt verksam på Uppsala Akademiska sjukhus startade hon upp ett nationellt centrum för patienter med den sällsynta Wilsons sjukdom, och de senaste åren har hennes engagemang framförallt visat sig i arbetet inom COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) där hon sedan 2006 är ordförande. Film som beskriver COMP EMA har påbörjat ett projekt med att lägga ut korta filmer som beskriver kommittéerna för att ge en publikvänlig bild av vad myndigheten gör. Vi i COMP var först ut och EMA bidrog till firandet av Rare Disease Day genom att publicera filmen just den dagen. Ny förordning en grindöppnare för särläkemedel År 2000 fick vi en förordning för särläkemedel (orphan drugs) som tillkom för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjukdomstillstånd. I samband med detta bildades COMP som bland annat har till uppgift att bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer, vara rådgivande till kommissionen i policyfrågor och svara för internationellt samarbete med patientgrupper, forskare/hälso-sjukvård och regulatoriska myndigheter utanför EU. Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här typen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläkemedel på marknaden och vi har klassificerat nära 1000 substanser som potentiella produkter, berättar Kerstin. Kerstin Westermark. (Foto: Mårten Forrest.) Information från Läkemedelsverket 3:

20 Tillverkningen av Caelyx och Ceplene flyttas Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP) rekommenderar att tillverkningen av läkemedlen Caelyx och Ceplene flyttas från Ben Venue Laboratories (BVL) till en annan tillverkningsenhet, men att läkemedlen fortsätter att tillverkas vid BVL tills en alternativ tillverkare har godkänts. Läkemedelsverket har tidigare informerat om att inspektioner vid BVL i Ohio, USA, har påvisat brister i tillverkningens kvalitetssystem. CHMP rekommenderade i februari 2012 att flytta tillverkningen för tolv andra läkemedel tillverkade vid BVL till en annan anläggning. CHMP rekommenderar nu att försäljningstillståndet för Caelyx (doxorubicinhydroklorid) och Ceplene (histamindihydroklorid) kvarstår och att läkemedlen fortsätter att tillverkas vid BVL tills en alternativ tillverkare har blivit godkänd. Läkemedlen är nödvändiga för behandling av vissa patienter och det saknas alternativa tillverkare och beredningsformer. Vid uppföljningen av dessa läkemedel har hittills inga säkerhetsproblem upptäckts. Caelyx ska fortsättningsvis endast användas till de patienter som redan behandlas med läkemedlet. Caelyx och Ceplene används vid behandling av olika typer av cancer. Läkemedelsverkets ställningstagande avseende Lucentis och Avastin Lucentis är ett läkemedel godkänt för behandling av ögonsjukdomar. För dessa har en adekvat effekt- och säkerhetsprofil visats. Vad gäller off-label-användning av Avastin för ögonbruk är kunskapsläget avseende effekt och säkerhet långt ifrån tillfredsställande. Den fria förskrivningsrätten i Sverige innebär att flera preparat används utanför godkänd indikation. Men i ljuset av den omfattande ögonanvändning av Avastin som nu sker vill Läkemedelsverket ge sitt ställningstagande i frågan. Detta ställningstagande baseras på det för oss tillgängliga vetenskapliga underlaget. Lucentis (ranibizumab) är godkänt för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), för nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem samt för nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinala venocklusioner. Avastin (bevacizumab) är godkänt för behandling av metastaserad kolorektalcancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer och äggstocks-, äggledar- eller primär bukhinnecancer. Företaget Genentech har utvecklat och tillverkar både Lucentis och Avastin medan Novartis (Lucentis) och Roche (Avastin) har marknadsföringstillstånden i Europa. Det finns inte någon ansökan om godkännande av Avastin för ögonbruk. Läkemedelsverket anser att godkända preparat skall användas när sådana finns tillgängliga. - En ansökan om godkännande innehåller detaljerad dokumentation som gör det möjligt att värdera studiers, och därmed också läkemedlets, styrkor och svagheter. - Ett godkännande innebär att det finns en dokumenterad kvalitets-, effekt- och säkerhetsprofil som resulterat i en positiv nytta/riskbalans för en specifik indikation. - Vid ett godkännande bestäms också vad som ska ingå i informationen till förskrivare och patienter samt hur säkerheten av läkemedlet bäst skall följas upp. Lucentis är ett godkänt läkemedel vars formulering och kvalitetsspecifikationer gör det lämpligt för injektion i ögat. Vid behandling av onkologiska sjukdomar tillhandahålls Avastin som en lösning avsedd för engångsbruk eftersom produkten inte innehåller konserveringsmedel. För ögonbruk dispenseras lösningen till mindre portioner för användning till flera patienter vilket innebär en risk för bakteriekontamination. Publicerade data visar också att hanteringssteget kan öka risken för bildning av subvisuella partiklar, men den kliniska relevansen av detta är oklar. Den för Läkemedelsverket tillgängliga dokumentationen för ögonanvändning av Avastin består i huvudsak av publicerade studier och abstrakt. Värdet av dessa studier och styrkan i redovisade resultat går inte fullt ut att avgöra då detaljerad information saknas. En direkt effektjämförelse mellan Lucentis och Avastin har bara gjorts i en studie inkluderande patienter med fuktig AMD (CATT-studien). Resultaten visar på effekter i samma storleksordning. Jämförande effektdata för andra för Lucentis godkända indikationer saknas. 20 Information från Läkemedelsverket 3:2012

21 När det gäller Avastins relativa säkerhet i förhållande till Lucentis är kunskaperna bristfälliga avseende patienter med fuktig AMD och obefintliga vad gäller patienter med diabetes och retinala ventromboser: - Det går inte att dra några konklusioner från CATTstudien som är för begränsad i storlek. - Medicare-studierna som inkluderar patienter med fuktig AMD måste tolkas med yttersta försiktighet på grund av osäkerheter kring patientpopulationerna. En av studierna är också mycket kortfattat rapporterad. - I båda Medicare-studierna ses dock signaler om en möjlig ökad risk för dödsfall och stroke. Dessa signaler kan inte avfärdas. - En ökad risk för ögoninflammation observerades i Medicare-studien som utvärderade ögonbiverkningar. Vidare beskriver ett antal andra publikationer ansamlingar av fall med ögoninflammation efter användning av Avastin. - Det går inte att dra några säkra slutsatser utifrån de biverkningsrapporter av Avastin som Läkemedelsverket har tillgång till. Dessa är få och graden av underrapportering är svår att värdera. Dock noteras en hög andel rapporterade fall av allvarliga ögoninflammationer. Jämfört med en intraokulär bakterieinfektion (endoftalmit) där patienten löper en stor risk för en permanent synförsämring eller blindhet återfår dock vanligtvis patienten sin syn även efter en allvarlig ögoninflammation. - Avseende det farmakodynamiska och farmakokinetiska underlaget så kan den längre halveringstiden för bevacizumab och den högre graden av reduktion av cirkulerande VGEF tala för en större risk för systembiverkningar vid användning av Avastin. Läkemedelsverket kan inte bedöma värdet av den beprövade erfarenhet av Avastin som finns i sjukvården. Sammanfattning Lucentis är ett läkemedel godkänt för behandling av de tre ovan nämnda ögonsjukdomarna. För dessa har en adekvat effektoch säkerhetsprofil visats. Utöver detta levereras produkten i en ändamålsenlig formulering. Vad gäller användning av Avastin för ögonbruk är kunskapsläget avseende effekt och säkerhet långt ifrån tillfredsställande. Tillgängliga säkerhetsdata är bristfälliga men tyder på att en ökad risk för ögoninflammationer och möjligen också för vissa systemiska biverkningar. Givet detta förordar Läkemedelsverket användning av Lucentis. Generellt anser Läkemedelsverket att en omfattande användning av icke godkända läkemedel skall ske inom ramen för kliniska prövningar eller annan form av strukturerad uppföljning, och påminner om vikten av att biverkningar rapporteras. För bakgrund till ovanstående ställningstagande, se Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket 3:

22 Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin Bakgrund Lucentis (ranibizumab) är godkänt för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), för nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME) samt för nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinala venocklusioner (RVO). Ranibizumab är ett fabfragment av en antikropp som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF). Lucentis, 0,5 mg i 50 µl, administreras som en glaskroppsinjektion. Avastin (bevacizumab), 25 mg/ml, är godkänt för behandling av metastaserad kolorektalcancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer och äggstocks-, äggledar- eller primär bukhinnecancer. Bevacizumab är en antikropp som hämmar effekten av VEGF. Vid behandling av ögonsjukdomar dispenseras vanligen Avastin till mindre portioner varefter 1,25 mg i 50 µl administreras i glaskroppen. Genentech har utvecklat och tillverkar både Avastin och Lucentis medan Roche (Avastin) och Novartis (Lucentis) har marknadsföringstillstånden i Europa. Summering av vetenskaplig information Kvalitet Till skillnad från preparat avsedda för parenteral (intravenös och subkutan) administrering har Europa-farmakopén inga normer för intravitrealt administrerade läkemedel. Läkemedelsverket förordar lägre aggregat/partikel-specifikationer och endotoxin-nivåer för intravitreala produkter som en försiktighetsprincip. Det är i linje med amerikansk standard för ögonläkemedel (USP 789). Som visas i Tabell I är för Lucentis högsta tillåtna antal och storleksfördelning av partiklar reglerat enligt USP 789, dvs. Lucentis måste innehålla färre partiklar (max 50 st > 10 µm/ml, Ett Ögonblick, 2011) jämfört Avastin (max st > 10 µm/ml). Ranibizumab produceras i E. coli och är inte glykosylerat. Bevacizumab produceras i mammalieceller och är glykosylerat. Avastin tillhandahålls som en lösning innehållande 100 mg bevacizumab i 4 ml. För ögonbruk dispenseras lösningen till mindre portioner. Hanteringssteget torde innebära en ökad risk för kontamination och partikelbildning, det senare i synnerhet om ompackning till injektionsspruta sker, detta på grund av silikonoljepartiklar, eventuellt med vidhängande proteinaggregat. Tabell I. Summering av kvalitetskarakteristika för Avastin och Lucentis. Aktiv substans Avastin Bevacizumab (fullängds monoklonal antikropp, 149 kd) Lucentis Ranibizumab (Fab-fragment, 48 kd) Expressionssystem CHO-celler E.coli Posttranslationella modifieringar Glykosylering mm - Farmacevtisk form Koncentrat för lösning för infusion Lösning för injektion Styrka 25 mg/ml 10 mg/ml Avsedd administrering IV infusion Intravitreal Dos (ml) 1,25 mg (0,05 ml) 0,5 mg (0,05 ml) Formulering Trehalos Natriumfosfat Polysorbat 20 Trehalos Histidin Polysorbat 20 Lagring 2 C 8 C 2 C 8 C Specifikation partiklar* Omräknat till per ml Per ml 10 µm < < 50 *Krav i Europafarmakopén för parenteralia och krav i United States Pharmacopoeia (USP) för ögonpreparat. Standarden för ögonläkemedel gäller primärt dem som administreras på andra sätt än intravitrealt, men har ändå tillämpats på Lucentis. 22 Information från Läkemedelsverket 3:2012

23 Tabell II. Nivåer (pg) av immunoreaktivt VEGF per ml plasma hos patienter med proliferativ diabetesretinopati som behandlats med intravitrealt bevacizumab. Från Matsuyama n Medel SEM Median 25 percentil 75 percentil p* Kontrollpersoner 30 92,0 13,5 77,8 35,9 148,8 Diabetiker före bevacizumab ,0 25,3 95,3 70,9 125,3 Diabetiker 1 dag efter bevacizumab 11 9,7 3,7 8,1 1,0 11,3 < 0,001 Diabetiker 1 vecka efter bevacizumab 11 11,7 2,4 9,8 6,5 16,9 < 0,001 Diabetiker 1 månad efter bevacizumab 11 25,9 7,9 17,4 8,4 34,3 < 0,001 *P-värdet jämför diabetiker före och efter bevacizumab. Potentiella problem med ompackning har adresserats i en Genetech-sponsrad undersökning (Liu, et al, 2011) initierad på grund av rapporter om ökat intraokulärt tryck och inflammation vid intravitreal användning av Avastin. Studien konkluderade att bevacizumab som packats om i sprutor kunde innehålla en ökad mängd partiklar och proteinaggregat. Majoriteten av partiklarna tycktes relaterade till silikonolja (smörjmedel i spruta) men oavsiktlig frysning/tining (dålig kontroll på kylkedjan vid transporter) och mekanisk chock (ovarsam hantering) bedömdes som orsaker till en ökning av partiklar och proteinaggregat. Halterna varierade kraftigt mellan apotek, batcher och enskilda sprutor och trenderna var inte konklusiva. Slutsatserna var att fler studier behövs. Aggregat i proteinläkemedel har för andra preparat visats vara en av orsakerna till potentiella säkerhetsproblem, såsom immunreaktioner inklusive bildning av neutraliserande antikroppar (Demeule 2006, Carpentier 2009, Bucciantini 2001). Litteraturen som refereras till begränsar sig till parenteral administrering. Läkemedelsverkets kommentar Från kvalitetsperspektiv skiljer sig Avastin från Lucentis, till exempel avseende aktiv substans och högsta tillåtna partikelhalt. För ögonbruk dispenseras Avastin till mindre portioner. Publicerade farmacevtisk data visar att hanteringssteget kan innebära en ökad risk för bildning av subvisuella partiklar. Den kliniska relevansen av detta är oklar. Dock har ett antal kluster av ögoninflammationer rapporterats efter användning av Avastin, se säkerhet nedan. En risk för mikrobiell kontamination kan inte heller uteslutas. Farmakodynamik och farmakokinetik Både ranibizumab och bevacizumab binder till och hämmar effekterna av VEGF. Ranibizumab har en högre affinitet för VEGF (Kd = < 0,3 nm) än bevacizumab (0,8 1,8 nm). Den valda 0,5 mg-dosen av ranibizumab är baserad på prekliniska data och flertalet kontrollerade studier. Avseende Avastin har i huvudsak 1,25 mg använts, då de 50 µl som är volymsmässigt rimliga att injicera i glaskroppen innehåller 1,25 mg av bevacizumab. Farmakokinetik Ranibizumab och bevacizumab utsöndras från glaskroppen till cirkulationen, dvs. glaskroppen fungerar som en depå för frisättning av substans över tid. Halveringstiden av ranibizumab i glaskroppen uppskattas till nio dagar (Lucentis, produktresumé) och modelleringar tyder på att frisättningen från glaskroppen är snabbast de första dagarna efter injektionen. I cirkulationen har ranibizumab en halveringstid på cirka två timmar (Lucentis, European Public Assessment Report EPAR). Då plasmanivåerna av ranibizumab är låga efter intravitreal administrering (uppskattat C max 3 ng/ml, C min 0,5 ng/ml) finns ett mått av osäkerhet angående denna halveringstid, dock är den i paritet med vad rapporterats för andra fab-fragment som administrerats systemiskt (25 minuter för Angiox och 1,5 h för LeukoScan). Maximala plasmanivåer av ranibizumab motsvarar dem som i cellstudier gav en 10 % hämning av VEGF. Bevacizumab har en halveringstid i plasma på dagar (Avastin, produktresumé) vilket motsvarar vad som vanligtvis rapporteras för fullängdsantikroppar i cirkulationen. Publicerade data för Avastin (Nomoto 2009) och data som låg som grund för ansökan om godkännande för Lucentis (EPAR) har rapporterat att både bevacizumab och ranibizumab har en god penetration genom retinas lager. Rapporterade effekter på VEGF i cirkulationen Carneiro (2011) rapporterade att plasmanivåerna av VEGF var reducerade med 42 % fyra veckor efter tre månatliga intravitreala injektioner av 1,25 mg bevacizumab administrerat till patienter med fuktig AMD, medan 0,5 mg ranibizumab administrerat på samma sätt inte gav någon skillnad i cirkulerande VEGF-nivåer (-0,7 %). Hos patienter med proliferativ diabetesretinopati rapporterades (Matsuyama, 2010) att en intravitreal injektion av bevacizumab reducerade fritt VEGF i plasma med 90 % en dag efter injektionen. Efter en månad var VEGF-nivåerna reducerade med 77 % jämfört med utgångsvärdet och väsentligt lägre än nivåerna hos friska individer, se Tabell II. En ytterligare studie (Barros-Pereira, 2011) indikerade att cirkulerande nivåer av VEGF minskade signifikant 28 dagar efter intravitreal injektion hos bevacizumab-behandlade patienter med fuktig AMD (p = 0,00006). Intravitrealt ranibizumab gav också en sänkning av plasma-vegf vid Information från Läkemedelsverket 3:

24 samma tidpunkt, men sänkningen var inte statistiskt signifikant (p = 0,119). Denna studie har endast publicerats i form av ett abstrakt och informationen är ofullständig. I ansökan som låg som grund för godkännandet av Lucentis noterades inga genomsnittliga förändringar i VEGF-nivåer hos Lucentis-behandlade AMD-patienter (EPAR). Läkemedelsverkets kommentar Vid onkologiskt bruk av bevacizumab administreras en cirka gånger högre dos jämfört de 1,25 mg som administreras i ögat. Ur detta perspektiv är det något förvånande att de 1,25 mg av bevacizumab som ges till ögat tycks ge en markant och långvarig sänkning av cirkulerande VEGF. Sammantaget kan farmakodynamiska och farmakokinetiska data som visar på en längre halveringstid av bevacizumab och en högre grad av bindning till fritt VGEF tyda på en större risk för systembiverkningar jämfört med ranibizumab. Effekt En randomiserad, kontrollerad klinisk studie, sponsrad av National Eye Institute, som publicerades 2011 (CATT-studien) utgör underlaget för en jämförelse mellan Lucentis (0,5 mg) och Avastin (1,25 mg). I studien randomiserades patienter med fuktig AMD till en av fyra behandlingsarmar; Lucentis eller Avastin månatligen, Lucentis eller Avastin initialt en injektion och sedan vid behov. Efter ett år observerades en genomsnittlig ökning av synskärpan mätt som antalet bokstäver på en standardiserad syntavla i alla behandlingsgrupperna: Lucentis månatligen + 8,5 ± 0,8, Avastin månatligen + 8,0 ± 1,0, Lucentis vid behov + 6,8 ± 0,8 och Avastin vid behov + 5,9 ± 1,0. Vid behovsanpassad behandling gavs 6,9 ± 3,0 Lucentisinjektioner och 7,7 ± 3,5 Avastininjektioner. I en non-inferiorityanalys (99,2 % CI) där skillnaden mellan behandlingsgrupperna ej fick överstiga fem bokstäver sågs nedanstående utfall. Tabell III. Skillnad (99,2 % konfidensintervall) i synskärpa (bokstäver) mellan Lucentis- och Avastinbehandlade grupper efter ett år. Från: The CATT study group Behandlingsgrupp Bevacizumab månatligen vs. ranibizumab månatligen Bevacizumab vid behov vs. ranibizumab vid behov Skillnad i synskärpa (99,2 % KI) -0,5 (-3,9; 2,9) -0,8 (-4,1; 2,4) Avseende utvärdering av anatomiska parametrar såsom central retinatjocklek och läckage sågs en fördel för Lucentis över Avastin. Läkemedelsverkets kommentar Effekten av Avastin jämfört med Lucentis har bara studerats för patienter med fuktig AMD. Jämförande data för andra för Lucentis godkända ögonindikationer saknas. Vid fuktig AMD visar resultaten från CATT-studien på effekter i samma storleksordning. Säkerhet Som underlag för godkännandet och i uppföljningsprogrammet efter godkännandet av Lucentis ingår kliniska prövningar med cirka patienter med fuktig AMD, DME och RVO samt biverkningsrapportering omfattande cirka 1,2 miljoner patientbehandlingsår (Ett Ögonblick, 2011). För Avastin saknas motsvarande systematiska säkerhetsuppföljning. Ögonsäkerhet Lucentis Vid godkännande av Lucentis identifierades följande risker för komplikationer relaterade till injektionen av Lucentis och risker för ögonbiverkningar av ranibizumab: endoftalmit, ögoninflammation, retinaavlossning, retinaruptur, traumatisk katarakt, ökat intraokulärt tryck, biverkningar potentiellt relaterade till intraokulära antikroppar riktade mot ranibizumab samt effekter på retinalt blodflöde. Som ett led i uppföljningen av säkerhetsprofilen av ett läkemedel åläggs företagen att regelbundet sammanställa spontanrapporterade biverkningar. Dessa värderas av Läkemedelsverket. Av Novartis sammanställda spontanrapporter (icke allvarliga och allvarliga) mellan och summeras i Tabell IV. Siffrorna relateras till en uppskattad användning av över 1 miljon patientår. Avastin Det saknas en systematisk uppföljning av biverkningar av Avastin vid ögonanvändning. Spontanrapportering av biverkningar De för Läkemedelsverket tillgängliga biverkningsdatabaserna Swedis och EudraVigilance särskiljer inte indikation och bara de biverkningar/komplikationer som är osannolika på grund av behandling av för Avastin godkända onkologiska indikationer kan identifieras utan att varje rapport detaljgranskas, dvs. bara endoftalmiter kan med säkerhet identifieras som orsakade av glaskroppsinjektionen. Utöver endoftalmiter kan rapportering av intraokulär inflammation (sammanslagna söktermer: hypopyon, pseudoendophthalmitis, anterior chamber cell, anterior chamber flare, anterior chamber inflammation, iridocyclitis, iritis, uveitis, vitritis), katarakt och bakre kapselgrumling samt eventuellt optikusneuropati vara relaterat till användning i ögat. Dock kan vissa ögonbiverkningar, till exempel optikusneuropati, vara relaterade till biverkningar av annan onkologisk behandling eller på grund av komorbiditet. 24 Information från Läkemedelsverket 3:2012

25 Tabell IV. Relevanta ögonbiverkningar rapporterade för Lucentis och Rapporterad biverkning/komplikation Antal Endoftalmit 427 Ögoninflammation Retinaavlossning 55 Retinaruptur 25 Traumatisk katarakt 107 Ökat intraokulärt tryck 149 Händelser vid försämrat retinalt blodflöde 8 Retinal pigmentepitelruptur 116 CB syndrom, hallucinationer/synhallucinationer 6 Retinal pigmentepitelavlossning 29 Försämring av retinal blodflöde 76 Retinablödning 62 Makulahål 11 Glaskroppsblödning 45 Vaskulit 6 Keratit 5 Ischemisk optisk neuropati 2 Off-label-användning Alla typer av ögoninflammationer. 2 Användning utanför de för Lucentis godkända indikationerna. Mellan 2005 och rapporterades till Swedis 40 biverkningar totalt varav ett (1) fall av endoftalmit, den enda ögonbiverkningen som rapporterades. Läkemedelsverket känner till att det finns en underrapportering av endoftalmiter efter Avastin-användning i Sverige. Mellan 2007 och rapporterades till EudraVigilance totalt rapporter (fall) varav 3 4 % av dessa rapporter var ögonbiverkningar. Av dessa fanns 143 rapporterade endoftalmiter, 313 fall av intraokulär inflammation (sammanslagna termer enligt ovan), 28 fall av katarakt och bakre kapselgrumling, samt 17 fall av optikusneuropati. Bland av Roche sammanställda spontanrapporter för Avastin har företaget försökt att identifiera dem som rapporterats efter ögonanvändning. Mellan och rapporterades 291 konfirmerade fall av ögonanvändning och 179 ögonbiverkningar/komplikationer. Biverkningarna dominerades av ögoninflammationer, majoriteten allvarliga, vilka inkluderade tre kluster av inflammationer, se summering i tabell nedan. Antalet biverkningar kan inte relateras till omfattningen av användningen av Avastin då eventuella uppskattningar skulle bli mycket grova. Tabell V. Allvarliga ögonbiverkningar/komplikationer rapporterade för Avastin och Rapporterad allvarlig biverkning/komplikation Endoftalmit 23 Ögoninflammation 1 55 Retinaavlossning 16 Katarakt 5 Ökat intraokulärt tryck 10 Retinal pigmentepitelruptur 11 Retinablödning 4 Makulahål 4 Glaskroppsblödning 6 Synförsämring 7 Blindhet 2 5 Retinal arteriell eller venocklusion 10 1 Alla typer av allvarliga ögoninflammationer. 2 Blindhet orsakades av endoftalmiter i två av fallen. Antal Ett av de tre kluster av allvarliga inflammationer som rapporterades av Sato (2010) inkluderas i tabellen ovan och adresseras också nedan. Det förelåg en misstanke om att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning. Publicerade säkerhetsdata Ett antal rapporter avseende intraokulär inflammation har publicerats. Andra studier rapporterar en låg incidens av biverkningar. Några av de publicerade studierna summeras nedan. Fung 2006 The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: Biverkningsrapportering via ett internetbaserat formulär sammanställdes från patienter som behandlats med intravitrealt Avastin mellan november 2005 och april Undersökningen annonserades via e-post. Rapporter från 70 kliniker från tolv länder omfattade injektioner administrerade till patienter. Ingen av de rapporterade biverkningarna översteg 0,21 %, se Tabell VI, och användningen konkluderades som säker. Information från Läkemedelsverket 3:

26 Tabell VI. Incidens specifika biverkningar rapporterade efter intravitreal användning av Avastin. Från Fung Biverkningar/komplikationer Antal (%) Potentiella behandlingsrelaterade biverkningar/komplikationer Kornealt skrapsår 11 (0,15) Linsskada 1 (0,01) Endoftalmit 1 (0,01) Retinaavlossning 3 (0,04) Övriga Mild obehagskänsla 10 (0,14) Klåda 1 (0,01) Övergående ökning av intraokulärt tryck 1 (0,01) Subkonjunktival blödning 2 (0,03) Potentiellt läkemedelsrelaterade ögonbiverkningar Inflammation/uveitis 10 (0,14) Kataraktprogression 1 (0,01) Akut synförlust 5 (0,07) Central retinal artärocklusion 1 (0,01) Övriga Ökad/ny subretinal blödning 4 (0,06) Retinal pigmentepitelruptur 4 (0,06) Potentiella läkemedelsrelaterade systemiska biverkningar Hypertension 15 (0,21) Djup ventrombos 1 (0,01) Transient ischemisk attack 1 (0,01) Stroke 5 (0,07) Hjärtinfarkt 0 (0) Död 2 (0,03) Berger 2009 Kluster av bevacizumab-relaterade svåra intraokulära inflammationer påminnande om Toxic anterior segment syndrome (TASS) rapporterades från Kanada. Under fyra månader 2008 rapporterades 102 fall från 13 olika grupper till den kanadensiska ögonläkarföreningen (Holland, 2009). I ett Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)-brev från Genentech (december 2008) beskrivande 32 av fallen, konkluderades att majoriteten av inflammationerna rapporterades efter användning av samma tillverkningsbatch av Avastin. Efter en genomgång av den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) distribuerade Roche motsvarande brev till oftalmologer i Europa (februari 2009). Wickremasinghe 2008 En publikation från en oberoende australiska grupp rapporterade att 14 av patienter behandlade med Avastin fick akut intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion. Georgopoulos 2009 En publikation från en oberoende österrikisk grupp rapporterade att åtta av cirka patienter behandlade under 2006 och 2007 fick svår intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion. Sato 2010 En publikation från en oberoende japansk grupp rapporterade att 5 av 35 konsekutivt patienter behandlade med samma tillverkningsbatch av Avastin fick svår intraokulär inflammation påminnande om TASS. Kina 2010 (China Daily) Under september 2010 rapporterade kinesisk media om akut intraokulär inflammation hos 61 av 116 patienter som behandlats med Avastin i Shanghai. Shanghais hälsomyndigheter (Shanghai Municipal Health Bureau) rapporterade senare 79 fall. Informationen avseende detta är begränsad. Yamashiro 2010 Denna japanska grupp rapporterade 14 konsekutiva fall av steril endoftalmit från en tillverkningsbatch som delats upp i 20 mindre portioner och administrerats till 19 ögon hos 15 patienter. Några bakterier kunde inte isoleras. Fukami 2011 Sex konsekutiva fall av steril endoftalmit rapporterades efter administrering av en tillverkningsbatch av Avastin till 12 ögon (artikel på japanska, endast abstrakt). FDA Alert 2011 FDA rapporterar att minst tolv patienter har fått allvarliga ögoninfektioner (kluster av Streptococcus) efter behandling med Avastin som dispenserats till mindre förpackning på apotek där kontaminationen sannolikt skedde. Alla utom en patient fick bestående synnedsättning eller blev blinda. Läkemedelsverkets kommentar En övervägande del av biverkningsdata kommer från patienter med fuktig AMD då omfattningen av användningen av Lucentis och Avastin är störst i denna patientgrupp. För Lucentis har säkerheten hos patienter med DME och RVO framför allt studerats i kliniska prövningar då dessa indikationer nyligen godkändes (2011). Vad gäller Avastin är kunskapen om biverkningsprofilen hos dessa patienter i stort sett obefintlig. De ögonbiverkningar som rapporterats för Lucentis under 2007 till mars 2011 baseras på en uppskattad användning av över en miljon patientår. Jämfört med den internetbaserade undersökningen för Avastin (Fung) som baserades på drygt patienter tycks incidensen rapporterade biverkningar lägre för Lucentis. Även om biverkningsrapporteringen i studien av Fung inte verkar vara fullständig, 26 Information från Läkemedelsverket 3:2012

27 till exempel så rapporteras lika många dödsfall som subkonjunktivala blödningar, så kan inte en slutsats att Avastin skulle ge en högre incidens biverkningar baseras på dessa data då den internetbaserade rapporteringen kan liknas vid en stimulerad spontanrapportering. En sådan förväntas ge fler fall av biverkningarna jämfört med vanlig spontanrapportering. Det går inte att dra några säkra slutsatser utifrån spontanrapporterade biverkningar av Avastin från Swedis eller EudraVigilance. Rapporterade endoftalmiter är relativt få vilket antingen pekar på en betryggande säkerhet eller en större underrapportering vid användning av ett ickegodkänt preparat. Bland rapporterna från EudraVigilancedatabasen noteras dock en förhållandevis hög andel ögoninflammationer. Även om omfattningen av användningen av Avastin inte kan relateras till antalet biverkningsrapporter, i relation till andra rapporterade ögonbiverkningar noteras också bland de av företaget sammanställda biverkningsrapporterna för Avastin en hög andel allvarliga ögoninflammationer. Majoriteten av de publicerade rapporterna avseende kluster av svåra ögoninflammationer har inte tidigare diskuterats från regulatoriskt håll och antalet rapporter är fler än förväntat. Motsvarande inflammationskluster har inte rapporterats för Lucentis. Det är möjligt att de rapporterade klustren kan relateras till specifika batcher av Avastin, batcher som uppfyller kvalitetskriterierna för intravenös användning. De kan också bero på andra orsaker, till exempel på förändringar i partikelstorlekar/aggregatbildning vid dispensering till mindre portioner eller på att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning. Avastin är (liksom Lucentis) en steril lösning och ger som sådan inte bakteriella endoftalmiter. Dock ökar rimligtvis risken för bakteriekontamination då ett extra hanteringssteg införs när en injektionsflaska med Avastin delas upp till fler patienter. Omfattningen av risken för endoftalmiter på grund av det extra hanteringssteget ter sig svår att bedöma. Sammantaget är signalen om svåra intraokulära inflammationer efter användning av Avastin oroande. Jämfört med en endoftalmit där patienten löper en stor risk för en permanent synförsämring eller blindhet återfår dock vanligtvis patienten sin syn även efter en allvarlig ögoninflammation. Studier jämförande Lucentis och Avastin I CATT-studien och i en amerikansk retrospektiv, Genetechsponsrad databasstudie ( Medicare 2 ) jämförs ögonbiverkningar efter behandling med Avastin och Lucentis hos patienter med fuktig AMD. CATT-studien I CATT-studien rapporterades två (0,7 %) fall av endoftalmit för Lucentis och fyra fall (1,4 %) för Avastin. Ett fall av pseudoendoftalmit ( steril endoftalmit ) rapporterades för Lucentis. Medicare 2 (Gower 2011) I denna studie gjordes en retrospektiv värdering av ögonbiverkningar efter intravitreal administrering av Lucentis eller Avastin till patienter (46 % Lucentis) med fuktig AMD. Jämfört med patienter som behandlats med Lucentis hade patienter som behandlats med Avastin en 19 % lägre risk att få ett ökat intraokulärt tryck/glaukom (HR 0,81; 99 % KI: 0,71 0,93), men hade en 80 % högre risk att få intraokulär inflammation (HR: 1,8; 99 % KI: 1,2 2,8), och en 11 % högre risk att genomgå kataraktkirurgi (HR: 1,11; 99 % KI: 1,01 1,23). Denna studie har endast publicerats som ett abstrakt och informationen är begränsad. Läkemedelsverkets kommentar Det saknas studier som direkt jämför ögonbiverkningar av Avastin och Lucentis hos patienter med DME och RVO. CATT-studien indikerar inga skillnader mellan de två behandlingarna men är för begränsad i storlek för att några konklusioner ska kunna dras. Medicare-studien är endast publicerad som ett abstrakt och även om studien rapporterats vara justerad för komorbiditeter, demografiska skillnader och socioekonomiska faktorer innehåller den ett stort mått av osäkerhet (se systemisk säkerhet nedan) och data ska tolkas med försiktighet. Dock noteras att risken för ögoninflammation synes märkbart förhöjd efter användning av Avastin. Systemisk säkerhet Lucentis En risk för systemiska biverkningar såsom stroke potentiellt associerad med systemisk hämning av VEGF har identifierats i uppföljningsprogrammet efter godkännandet av Lucentis. Nedan summeras väsentliga systemiska biverkningar (allvarliga och icke allvarliga) rapporterade under till Biverkningsrapporteringen baseras på över 1 miljon patientår. Information från Läkemedelsverket 3:

28 Tabell VII. Relevanta systembiverkningar rapporterade för Lucentis ( ). Rapporterad biverkning Kardiovaskulära händelser 1 21 Cerebrovaskulära händelser 1 61 Antal Överkänslighetsreaktioner 246 Hypertension 134 Blödning 95 Proteinuri 3 Hjärtinfarkt 156 CNS-blödning/cerebrovaskulär händelse 53 Övriga arteriella tromboemboliska händelser 367 Övriga venösa tromboemboliska händelser 34 1 Kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser (t.ex. hjärtinfarkt, CNS-blödning) specificerades där möjligt efter den inledande rapporteringsperioden. Avastin Som tidigare beskrivits särskiljer inte biverkningsrapporteringen från Swedis och EudraVigilance vilken indikation behandlingen avser och varje enskild rapport måste granskas för att skilja ögonanvändningen från den onkologiska. I Swedis rapporterades totalt 39 systembiverkningar I EudraVigilance rapporterades fall mellan 2007 och varav 3 4 % var ögonbiverkningar. Bland sammanställda spontanrapporter för Avastin har Roche försökt att identifiera också de systembiverkningar som rapporterats efter ögonanvändning. Mellan och rapporterades 48 allvarliga systembiverkningar, se tabell nedan. Som för ögonbiverkningar kan inte antalet systembiverkningar relateras till omfattningen av användningen. Tabell VIII. Väsentliga och allvarliga systembiverkningar rapporterade efter ögonanvändning av Avastin ( ). Rapporterad biverkning Hypertension 6 Blödning 8 Gastrointestinal perforering 1 Stroke 18 Arteriella tromboemboliska händelser 30 Venösa tromboemboliska händelser 3 Antal Studier jämförande Lucentis och Avastin I CATT-studien och i två amerikanska retrospektiva databasstudier (Medicare 1 och 2) jämförs systemiska biverkningar hos patienter med fuktig AMD efter behandling med Avastin och Lucentis. CATT-studien CATT-studien inkluderade patienter med fuktig AMD. I studien observerades en högre incidens allvarliga systemiska biverkningar hos patienter som behandlats med Avastin jämfört med Lucentis (24,1 % vs. 19,0 %; RR 1,29; 95 % KI 1,01 1,66), se Tabell IX. Dock kunde skillnaden i rapporteringen inte hänföras till någon specifik typ av biverkningar. Vidare noteras att den högsta incidensen dödsfall noterades i bevacizumab-armen som fick återbehandling vid behov och sammanlagt åtta injektioner under det första behandlingsåret. Bland bevacizumab-behandlade patienter som fick månatliga injektioner var incidensen dödsfall jämförbar med den som observerades i båda ranibizumab-grupperna. Att notera är också att bevacizumab-behandlade patienter var i genomsnitt ett år äldre jämfört med dem som fick ranibizumab (79,8 vs. 78,8 år) och att de hade en högre incidens av tidigare kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt 13 % vs. 10,4 %, stroke och TIA 6,7 % vs. 5 %). Begränsad andrahandsrapportering av 2-årsdata (Irv Arons Journal, 2011) indikerar en jämförbar säkerhetsprofil mellan Lucentis och Avastin (total dödlighet bevacizumab vs. ranibizumab: 2,8 % vs. 2,9 %, arteriella tromboemboliska händelser bevacizumab vs. ranibizumab: 1,7 % vs. 2,2 % och stroke 2,2 % för båda). Medicare 1 (Curtis 2010) I den första av två databasstudier som bygger på data från Medicare gjordes en retrospektiv genomgång där patienter som fått intravitreal anti-vegf-terapi för fuktig AMD (Macugen, Lucentis och Avastin) jämfördes med dem som fått fotodynamisk terapi (Visudyne). Studien fokuserade på dödlighet, hjärtinfarkt, blödningar och stroke och sponsrades av OSI Eyetech (företaget som utvecklade Macugen). I en undergrupp behandlingsnaiva patienter som fick antingen Lucentis (cirka ) eller Avastin (cirka ) under perioden juli och december 2006 indikerades en lägre risk för död och stroke med Lucentis jämfört med Avastin trots en något högre grad av diabetes hos Lucentisbehandlade patienter. Denna skillnad kvarstod efter justering för ålder, kön, etnicitet och ko-morbiditet. Dock sågs ingen signifikant skillnad avseende hjärtinfarkt eller blödningar. I ett försök att reducera störfaktorer inkluderades endast patienter från kliniker där bara Lucentis eller bara Avastin tillhandahölls (Exclusive providers, cikra Lucentisbehandlade och cirka Avastinbehandlade). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna kvarstod ej vid denna analys som justerats för baslinjekarakteristika och ko-morbiditeter, se Tabell X. Medicare 2 (Gower 2011) Medicare-studien var en Genentech-sponsrad, retrospektiv genomgång av dödsfall och vårdtillfällen hos patienter med fuktig AMD som fått antingen Avastin eller Lucentis. Efter justeringar för demografiska skillnader, ko-morbiditeter och socioekonomisk status konkluderades att patienter som fick Avastin löpte en 11 % högre risk för mortalitet (HR: 1,11; 99 % KI: 1,01 1,23) och en 57 % högre risk för stroke group (HR: 1,57; 99 % KI: 1,04 2,37) jämfört med Lucentis. Inga skillnader avseende risk för hjärtinfarkt eller blödningar noterades. 28 Information från Läkemedelsverket 3:2012

29 Tabell IX. CATT Biverkningar under det första studieåret*. Från The CATT study group Ranibizumab månatligen Bevacizumab månatligen Ranibizumab vid behov Bevacizumab vid behov p Antal patienter Mellan grupper Mellan läkemedel Allvarlig systembiverkning N (%) Dödsfall alla orsaker 4 (1,3) 4 (1,4) 5 (1,7) 11 (3,7) 0,18 0,22 Arteriella tromboemboliska händelser 7 (2,3) 6 (2,1) 6 (2,0) 8 (2,7) 0,97 0,85 Ej fatal hjärtinfarkt 2 (0,7) 2 (0,7) 3 (1,0) 1 (0,3) 0,78 0,73 Ej fatal stroke 3 (1,0) 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) 0,88 1,00 Vaskulär död 2 (0,7) 2 (0,7) 2 (0,7) 5 (1,7) 0,57 0,38 Venösa tromboemboliska händelser 0 4 (1,4) 2 (0,7) 1 (0,3) 0,08 0,28 TIA 1 (0,3) 0 2 (0,7) 3 (1,0) 0,48 1,00 Hypertension 0 2 (0,7) 0 0 0,06 0,24 1 allvarlig systemisk biverkning 53 (17,6) 64 (22,4) 61 (20,5) 77 (25,7) 0,11 0,04 Organklass (MedDRA) Hjärtsjukdom 10 (3,3) 16 (5,6) 12 (4,0) 13 (4,3) 0,61 0,32 Infektion 6 (2,0) 11 (3,8) 12 (4,0) 18 (6,0) 0,09 0,10 Sjukdom nervsystemet 6 (2,0) 9 (3,1) 12 (4,0) 9 (3,0) 0,54 1,00 Skada/procedurrelaterad komplikation Neoplasm, benign el. malign Kirurgisk el. medicinsk behandling 7 (2,3) 11 (3,8) 8 (2,7) 9 (3,0) 0,76 0,39 7 (2,3) 5 (1,7) 10 (3,4) 9 (3,0) 0,62 0,71 4 (1,3) 6 (2,1) 4 (1,3) 8 (2,7) 0,57 0,20 Gastrointestinal sjukdom 3 (1,0) 6 (2,1) 2 (0,7) 9 (3,0) 0,11 0,02 Annan 18 (6,0) 26 (9,1) 16 (5,4) 28 (9,3) 0,14 0,03 Ögonbiverkning i studieögat Endoftalmit 2 (0,7) 4 (1,4) 0 0 0,03 0,45 Pseudoendoftalmit 1 (0,3) ,00 1,00 * Multipla händelser i samma kategori räknade en gång. Dödsfall efter hjärtinfarkt, stroke och hjärtstillestånd. MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities. Data presenteras bara för organklasser där mer än 20 händelser rapporterats. Information från Läkemedelsverket 3:

30 Tabell X. Justerade och icke-justerade ettårsdata jämförande biverkningar av ranibizumab och bevacizumab. Från Curtis Biverkning Ranibizumab n/n (%) Bevacizumab n/n (%) Justerad (HR 95 % CI) Ej justerad a (HR 95 % CI) Juli-december 2006 b Död alla orsaker 647/ (4,1) 833/ (4,7) 0,87 (0,76 0,99) 0,86 (0,75 0,98) Hjärtinfarkt 1390/ (1,1) 1793/ (1,3) 0,84 (0,64 1,08) 0,83 (0,64 1,08) Blödning 2025/ (5,8) 2403/ (5,6) 1,04 (0,92 1,16) 1,03 (0,92 1,16) Stroke 1471/ (1,8) 1893/ (2,2) 0,80 (0,65 0,97) 0,78 (0,64 0,96) Exclusive Providers c Död alla orsaker 197/4 821 (4,7) 225/6 147 (4,3) 1,11 (0,87 1,43) 1,10 (0,85 1,41) Hjärtinfarkt 423/4 821 (1,1) 493/6 147 (1,3) 0,86 (0,53 1,41) 0,87 (0,53 1,41) Blödning 569/4 821 (5,3) 651/6 147 (5,2) 1,02 (0,81 1,29) 1,01 (0,80 1,28) Stroke 438/4 821 (2,1) 529/6 147 (2,4) 0,88 (0,62 1,26) 0,87 (0,61 1,24) a Hazard ratios för ranibizumab jämfört bevacizumab efter justering för demografiska variabler och ko-morbiditet (se Curtis 2010). b I slutet av studien fick nästan alla nybehandlade patienter ranibizumab eller bevacizumab som första linjens terapi. I sekundäranalysen begränsades därför studiepopulationen till nybehandlade patienter som fick ranibizumab eller bevacizumab. c Det finns en sannolikthet att patienter med högre socioekonomisk status fick ranibizumab vilket kunde ha gett ett selektionsbias i primäranalysen. Därför begränsades sekundäranalysen till patienter till de kliniker som i 95 % av fallen tillhandahöll antingen bevacizumab eller ranibizumab. Läkemedelsverkets kommentar Liksom vad gäller ögonsäkerheten kommer biverkningsdata i huvudsak från patienter med fuktig AMD då omfattningen av användningen är störst i denna patientgrupp. Medan systemsäkerheten hos kärlsjuka diabetespatienter och hos patienter med retinala ventromboser har studerats i kliniska prövningar med Lucentis är kunskapen om den systemiska biverkningsprofilen för Avastin obefintlig hos dessa patienter. CATT-studien inkluderade endast cirka 300 patienter per behandlingsarm, totalt 600 Lucentis- och 600 Avastinbehandlade patienter, och studien är inte dimensionerad för att med tillräckligt hög sannolikhet upptäcka mer än vanliga (> 1/100) biverkningar. Några konklusioner om eventuella skillnader i säkerhet mellan Lucentis och Avastin kan därför inte dras från denna studie. Utöver att Medicare-studierna var retrospektiva, var de heller inte justerade för blodtryck, rökning eller blodfetter, faktorer av relevans för en riskbedömning av ovanstående systemiska biverkningar. Medicare 2 rapporterades vara justerad för socioekonomiska faktorer, studien är dock bara publicerad som ett abstrakt och innehåller begränsad information. Dock noteras i de två Medicare-studierna en signifikant ökad risk för dödsfall och stroke after behandling med Avastin. Medicare-studierna, som är databasstudier, har uppenbara begränsningar avseende selektionen av patienter och de rapporterade skillnaderna skulle kunna bero på att viktiga variabler ej justerats för. Då en trend till en ökad risk också för hjärtinfarkt observerades i den mer utförligt rapporterade studien kan detta tyda på en obalans, till exempel avseende socioekonomisk status, rökvanor eller lipider, mellan grupperna. Till skillnad från den ökade risken för dödsfall och stroke var riskökningen för hjärtinfarkt emellertid inte signifikant i någon av studierna. Riskökningen avseende dödsfall och stroke kan därför förmodligen inte helt förklaras med en obalans i studiepopulationerna och den kan inte avfärdas. I undergruppsanalysen (Medicare 1) som begränsades till kliniker där antingen Lucentis eller Avastin tillhandahölls var skillnaden avseende dödsfall och stroke inte längre signifikant. Incidensen var emellertid jämförbar med den första analysen och styrkan i utfallet kan ha påverkats av det lägre patientantalet. Sammantaget måste data från Medicare-studierna tolkas med yttersta försiktighet och osäkerheten avseende de inkluderade patientpopulationerna begränsar möjligheten att konkludera om en högre risk för Avastin hos patienter med fuktig AMD. Dock kan signalen om en ökad risk för dödsfall och stroke som observerats i två studier inte avfärdas. 30 Information från Läkemedelsverket 3:2012

31 Referenser Avastin, Produktresumé, Barros-Pereira et al., ARVO Berger & Sharma, Ophthalmology Scientific Update 2009, SNELL Med Commun Inc E. Bucciantini, et al. Nature 2002;416: Carneiro, et al. Acta Ophtalmologica 2011;225: Carpentier, et al. J Pharmaceutical Sci 2009;98: China Daily Curtis, et al. Arch Ophthalmol 2010;128: Demeule, et al. Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2006;62: Inlägg från Novartis Sverige AB, Ett Ögonblick, 3, FDA Alert Fukami, et al. Nihon Ganka Gakka Zasshi 2011;115: Fung, et al. Br J Ophthalmol 2006;90: Georgopoulos, et al. Br J Ophthalmol 2009;93: Gower EW, et al. ARVO Holland, Can Ophthalmol Soc, September2009/September_e.php#bevacizumab. Irv Arons Journal 2011, catt-update-15-preliminary-two-year.html. Liu, et al. Invest Ophthal Vis Sci 2011;52: Lucentis European Public Assessment Report EPAR, europa.eu. Lucentis Produktresumé, Matsuyama, et al. Br J Ophthalmol 2010;94: Nomoto, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50: Sato, et al. Ophthalmology 2010;117: CATT research group Martin, et al. N Engl J Med 2011;364: USP 789 United States Pharmacopoeia for Ophtalmics. Wickremasinghe, et al. Ophthalmology 2008;115: Yamashiro, et al. Retina, 2010;30: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket 3:

32 monografier Läkemedelsmonografier Dificlir (fidaxomicin) ATC-kod: A07AA12 Tabletter, 200 mg Asellas Pharma Europe BV Godkännandedatum: Central procedur. Indikation Godkänd indikation: Dificlir är indicerat för behandling av Clostridium difficile-infektion (CDI) även känd som C. difficile-associerad diarré (CDAD) hos vuxna. Figur 1. Fidaxomicin. Dosering Den rekommenderade dosen är 200 mg (1 tablett) 2 gånger dagligen (var 12:e timme) i 10 dagar. På grund av begränsade kliniska data bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. Sammanfattning Dificlir (fidaxomicin) har nyligen godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA för behandling av Clostridium difficile-infektion (CDI) även känd som C. difficileassocierad diarré (CDAD) hos vuxna. Fidaxomicin är ett antibiotikum som tillhör en ny klass av makrocykliska antibakteriella medel. Det administreras oralt och absorptionen är mycket begränsad. Fidaxomicin är en baktericid substans med specifik effekt mot C. difficile. Godkännandet baseras på två dubbelblinda randomiserade Fas III-studier där fidaxomicin (200 mg 2) jämfördes med vankomycin (125 mg 4) hos sammanlagt vuxna patienter med mild till måttligt svår C. difficile-associerad diarré. Behandlingen pågick i 10 dagar. Den kliniska effekten av fidaxomicin visades vara likvärdig med den för vankomycin för den primära effektvariabeln klinisk utläkning 2 3 dagar efter sista behandlingsdagen (92 % vs. 90 %). Fidaxomicin visades vara signifikant bättre än vankomycin vad gäller den sekundära effektvariabeln global utläkning definierat som utläkning utan återfall 30 dagar efter sista dos (79 % vs. 66 %). Baserat på de kliniska studierna tolereras fidaxomicin väl, biverkningsprofilen anses likvärdig med den hos oralt vankomycin. Erfarenhet är starkt begränsad eller saknas helt från patienter med pseudomembranös kolit eller inflammatoriska tarmsjukdomar samt från patienter med tidigare upprepade episoder av C. difficile-associerad diarré. Verksam beståndsdel Fidaxomicin är ett antibiotikum som tillhör en ny klass makrocykliska antibakteriella medel. Farmakodynamik och farmakokinetik Fidaxomicin är en baktericid substans med specifik effekt mot C. difficile. Den hämmar RNA-syntesen genom att interferera med RNA-polymeras på ett annat bindningsställe än rifamycin. Specifika mutationer av RNA-polymeras har associerats med minskad känslighet för fidaxomicin. Någon korsresistens mot andra antibiotikaklasser har inte beskrivits. Resultat från in vitro-studier och en Fas II-studie tyder på att fidaxomicin har en hämmande effekt mot C. difficilesporulering. Fidaxomicin är på grund av den stora molekylen främst ett lokalt verkande läkemedel, med begränsad systemisk absorption. Systemiska farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden kan därför inte fastställas. In vitro-data visar dock att fidaxomicin har tidsberoende baktericid aktivitet och tyder på att tid över MIC skulle vara den parameter som bäst korrelerar till klinisk effekt. Studier visar att fidaxomicin har en mycket begränsad påverkan på den normala tarmfloran. Klinisk effekt Godkännandet baseras på två randomiserade Fas III-studier (101.1.C.003; C.004) där fidaxomicin (200 mg var 12:e timme) jämfördes med oralt vankomycin (125 mg var 6:e timme) hos sammanlagt vuxna patienter med mild till måttligt svår C. difficile-associerad diarré. Behandlingen pågick under 10 dagar. De båda studierna hade i stort sett identisk design. Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning 2 3 dagar efter sista dos av studieläkemedlet. Sekundära effektvariabler var återfallsfrekvensen samt global utläkning ( global cure ), dvs. utläkning utan återinsjuknande under 30 dagar efter behandling. Utläkning definierades som stabilisering och förbättring så att ingen ytterligare behandling mot CDI ansågs behövas. Återinsjuknande, inklusive recidiv, definie- 32 Information från Läkemedelsverket 3:2012

33 monografier rades som en ny episod av diarré inom en 30-dagarsperiod från det att infektionen bedömts som utläkt. Inklusionskriterier omfattade sjukhus- och öppenvårdspatienter med CDI definierat som diarré (> 3 lösa tarmtömningar) under 24 timmar före randomisering och påvisat toxin A och/eller toxin B i fecesprov inom 48 timmar före randomisering samt högst 24 timmar föregående behandling mot CDI. Patienter med fulminant kolit och patienter med multipla CDI-episoder (definierat som mer än en tidigare episod under de senaste tre månaderna) uteslöts från studierna. Mycket få (8) patienter med pseudomembranös kolit inkluderades och det saknas helt data från patienter med samtidig inflammatorisk tarmsjukdom. Följsamheten var hög totalt fick patienterna mer än 91 % av förskrivna antibiotikadoser och färre än 10 % av patienterna avbröt behandlingen i förtid. Den studerade patientpopulationen bedömdes vara representativ för målgruppen. I de två kliniska studierna på patienter med CDI var 47,9 % (479/999) av patienterna (per protokollpopulationen) 65 år och 27,5 % (275/999) av patienterna fick samtidig behandling med andra antibiotika under studieperioden. Vid studiestart uppfyllde 24 % av patienterna minst ett av följande tre kriterier för bedömning av svårighetsgrad: kroppstemperatur > 38,5 C, leukocytantal > eller kreatininvärde 1,5 mg/dl. Den primära effektvariabeln, klinisk utläkning, i både per protokoll-populationen (PP [minst 8 dagars behandling, inga signifikanta avsteg från protokollet]) och i den modifierade intent to treat-populationen (mitt [alla randomiserade patienter med positivt toxintest som fått minst en dos av studieläkemedlet]) var likvärdiga i behandlingsgrupperna i båda Fas III-studierna, oberoende av allvarlighetsgrad av infektionen. För de sekundära variablerna återinsjuknande inom 30 dagar och global utläkning visades fidaxomicin vara signifikant bättre än vankomycin för båda studiepopulationerna (mitt och PP) i var och en av studierna (p < 0,001). Resultaten var samstämmiga oberoende av kön, ålder, tidigare CDI-episod, tidigare antibiotikabehandling eller typ av C. difficile-stam, inklusive den hypervirulenta B1-stammen, även känd som ribotyp O27. Typningsmetoderna som användes i dessa studier kunde inte fastställa om återfallen berodde på recidiv (samma stam) eller reinfektion (ny stam). Sammanfattning av primära och sekundära effektvariabler för sammanslagna data från de två pivotala studierna (per protokoll-population). Effektmått Klinisk utläkning Återinsjuknande Global Cure Rate b Dificlir 200 mg q12h 442/481 (91,9 %) 51/391 (13,0 %) 378/481 (79,6 %) Vankomycin 125 mg q6h 467/518 (90,2 %) 99/403 (24,6 %) 344/518 (66,4 %) 95 % konfidensintervall a -1,84; 5,28-16,8; -6,1 6,7; 17,6 b a 2-sidigt 95 % KI på differensen (fidaxomicin minus vankomycin). b Global Cure definierades som utläkning utan återinsjuknande inom 30 dagar från sista behandlingsdag. Effekten på återinsjuknande, inklusive recidiv, skiljde sig mellan behandlingsgrupperna främst under de två första veckorna efter avslutad behandling, då 7 % respektive 19 % av patienterna som initialt framgångsrikt behandlats med fidaxomicin eller vankomycin fick en ny CDI-episod. Säkerhetsvärdering Säkerhetsdata har inhämtats från tre Fas I-studier, en Fas IIA-studie och två Fas III-studier. Totalt ingick 64 friska försökspersoner samt 660 patienter med diagnostiserad CDI som fått minst en dos fidaxomicin och upp till 10 dagars behandling. Cirka 50 % av dessa var 65 år eller äldre. Det var få avbrott från behandling på grund av biverkningar, cirka 8 % i båda behandlingsgrupperna. Fidaxomicin tolererades väl av patienterna. Fas III-studierna rapporterades biverkningar i liknande frekvens i vardera behandlingsgruppen. Sammanlagt i de båda studierna hade 11 % en eller flera behandlingsrelaterade biverkningar. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna hos patienter som fått fidaxomicin respektive vankomycin var illamående (2,7 % vs. 3,4 %), kräkningar (1,2 % vs. 1,4 %) och förstoppning (1,2 % vs. 0,5 %). Rapporter om allvarliga biverkningar under studieperioden skiljde sig inte heller mellan grupperna. Prekliniska studier visade ingen misstanke om effekt på QT-intervallet. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion, patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion, patienter med inflammatorisk tarmsjukdom samt patienter med fulminant CDI inklusive pseudomembranös kolit ska följas i observationella studier efter marknadsintroduktion då erfarenheten från dessa patientgrupper vid godkännandet är starkt begränsad. Läkemedelsverkets värdering Dificlir (fidaxomicin) är det första läkemedlet i en ny klass av makrocykliska antibakteriella medel. Det är ett lokalt verkande smalspektrumantibiotikum med baktericid aktivitet mot C. difficile. Dificlir har visats ha god effekt mot C. difficile-infektion (CDI) och förefaller kunna ha vissa fördelar mot tidigare godkända alternativ på grund av den unika verkningsmekanismen som medför lägre risk för korsresistens mot andra antibiotikaklasser, begränsad effekt på tarmens nomala mikroflora och in vitro påvisad hämmande effekt på C.difficile-sporulering, samt en låg systemisk exponering. Litteratur 1. Dificlir EPAR ( 2. Louie TJ, et al. N Engl J Med 2011;364; Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis 2012;12: Louie T, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; Resultat och värdering av denna monografi baseras på de fullständiga utredningsrapporter som legat till grund för godkännandet. Information från Läkemedelsverket 3:

34 monografier Herceptin (trastuzumab) ny indikation ATC-kod: L01XC03 Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mg Roche AB Godkännandedatum: Central procedur. Indikation, dosering Ny indikation Herceptin är indicerat för behandling av patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer: efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid, i kombination med paklitaxel eller docetaxel i kombination med adjuvant kemoterapi som utgörs av docetaxel och karboplatin. Dosering Vid treveckorsregim är den rekommenderade startdosen av Herceptin 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen av Herceptin vid tre veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen. Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid. Behandlingsduration Patienter med tidig bröstcancer ska behandlas med Herceptin under ett år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket som inträffar först. Sammanfattning Herceptin (trastuzumab) är en monoklonal antikropp riktad mot den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2), vilken är överuttryckt hos % av patienterna med primär bröstcancer. Trastuzumab är sedan tidigare godkänt för ett flertal indikationer, däribland tidig och avancerad bröstcancer. År 2006 godkändes trastuzumab som singeldrog för ett års adjuvant behandling av tidig bröstcancer givet efter föregående kirurgi, cytostatikabehandling samt strålbehandling (i förekommande fall), baserat på resultaten från HERA-studien. EU-kommissionen har nu även godkänt adjuvant behandling med trastuzumab i kombination med samtidig kemoterapi. Godkännandet baseras på tre studier benämnda NSABP B-31, NCCTG N9831 och BCIRG006, varav de två förstnämnda har poolats för en gemensam analys. En majoritet av studiepatienterna var lymfkörtelpositiva. I alla tre studierna bestod kontrollarmen av fyra kurer antracyklin (doxorubicin) plus cyklofosfamid följt av en taxan i fyra kurer (eller tolv veckor). De experimentella armarna utgjordes av samma behandling med tillägg av trastuzumab givet tillsammans med taxanen och därefter till totalt ett års behandling. Resultaten visar en klar tilläggseffekt av ett års behandling med trastuzumab avseende sjukdomsfri överlevnad med höggradigt signifikanta hazardkvoter (HR) på 0,48 i samanalysen av NSABP B-31- och NCCTG N9831-studierna och 0,61 i BCIRG006-studien, jämfört med samma behandling utan trastuzumab. I BCIRG006-studien fanns även en antracyklinfri behandlingsarm bestående av docetaxel, karboplatin och trastuzumab givet tillsammans. Jämfört med kontrollarmen gav denna också signifikant bättre sjukdomsfri överlevnad med HR på 0,67. Skillnaden mellan antracyklininnehållande och antracyklinfri trastuzumabregim var större i den lymfkörtelnegativa gruppen, medan effekten var likartad i den lymfkörtelpositiva. Total överlevnad var också signifikant bättre i studiernas trastuzumabarmar (med och utan antracyklin) jämfört med respektive kontroll-arm. De säkerhetsmässigt viktigaste fynden rör hjärtbiverkningarna, som ökar med tillägget av trastuzumab till den adjuvanta cytostatikabehandlingen. Man ser också fler symtomatiska och asymtomatiska kardiella händelser när trastuzumab administreras tillsammans med taxan efter antracyklin-cyklofosfamid, jämfört med tillsammans med en antracyklinfri regim. De långsiktiga följderna av observerade asymtomatiska sänkningar i hjärtats pumpfunktion, mätt som LVEF (left ventricular ejection fraction), är oklara och ytterligare studier och långtidsuppföljningar pågår därför. Läkemedelsverkets värdering Herceptin (trastuzumab) givet adjuvant under ett års tid tillsammans med taxan, efter antracyklin och cyklofosfamid, ger en tydlig och kliniskt relevant tilläggseffekt avseende sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad och utgör ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid tidig bröstcancer. Den ökade förekomsten av hjärtbiverkningar som detta medför uppvägs av de positiva effekterna. Tilläggseffekten av trastuzumab är större när den ges samtidigt med den adjuvanta taxanbehandlingen än i sekvens efter den adjuvanta kemoterapin (som är en tidigare godkänd indikation). Den antracyklinfria regimen med samtidig docetaxel, karboplatin och trastuzumab var också signifikant bättre än kontrollregimen med antracyklin-taxan utan trastuzumab. Denna antracyklinfria trastuzumabregim var numerärt sämre än den antracyklinbaserade, men hade samtidigt påtagligt färre hjärtbiverkningar än de antracyklininnehållande regimerna, och utgör därmed också ett värdefullt nytt behandlingsalternativ. Vid valet av adjuvant cytostatikaregim med samtidig trastuzumab bör hänsyn tas till patientens individuella cancerprognos och kardiella risk. 34 Information från Läkemedelsverket 3:2012

35 monografier Studier Studiernas design och behandlingsarmar beskrivs i Tabell I nedan (1). Tabell I. Översikt av de pivotala fas III-studierna. NSABP B-31 (H1971s) NCCTG N9831 (H2061s) BCIRG 006 (H2296s) Design Randomiserad öppen fas III Randomiserad öppen fas III Randomiserad öppen fas III Planerat antal patienter Första patient randomiserad 22 mars maj april 2001 Sista patient randomiserad Maj 2006 Maj 2006 Mars 2004 Inkluderade patienter a bc Cut-off-datum 15 februari 2005 (1:a interimsanalysen) 15 mars (1:a interimsanalysen) 1 november 2006 (2:a interimsanalysen) Lymfkörtelstatus Nodpositiva (100 %) Nodpositiva (88 %) och högrisk nodnegativa Nodpositiva (71 %) och högrisk nodnegativa Behandling i kontrollarmen AC P AC var 3:e v. 4 paklitaxel var 3:e v. 4 d AC P AC var 3:e v. 4 paklitaxel veckovis 12 AC D AC var 3:e v. 4 docetaxel var 3:e v. 4 Behandling i experimentella armen (1) AC PH AC var 3:e v. 4 paklitaxel var 3:e v. 4 d + trastuzumab veckovis 12 trastuzumab veckovis 40 AC P H AC var 3:e v. 4 paklitaxel veckovis 12 trastuzumab veckovis 52 AC DH AC var 3:e v. 4 docetaxel var 3:e v. 4 + trastuzumab i 1 år (veckovis under kemoterapi, därefter var 3:e v.) Behandling i experimentella armen (2) - AC PH AC var 3:e v. 4 paklitaxel veckovis 12 + trastuzumab veckovis 12 trastuzumab veckovis 40 DCarbH docetaxel + carboplatin var 3:e v. 6 + trastuzumab i 1 år (veckovis under kemoterapi, därefter var 3:e v.) Primärt utfallsmått OS DFS DFS DFS (sammanslagen analys) Publicerade data e Tan-Chiu E, 2005 Perez EA, 2005 Perez EA, 2008 Perez EA, 2009 Sammanslagen analys: Romond EH, 2005 Sammanslagen analys: Perez EA, 2007, Perez EA, 2011 Slamon D, 2005 Slamon D, 2006 Slamon D, 2007 Robert NJ, 2007 Slamon D, 2009 Slamon D, 2011 AC = antracyklin (doxorubicin) plus cyklofosfamid; H = trastuzumab; D = docetaxel; Carb = carboplatin; P = paklitaxel. * = DCarbH förkortas även TCH i andra publikationer. DFS = sjukdomsfri överlevnad, OS = total överlevnad. a 11 patienter som inkluderades i studien kort efter interrimsanalysen avseende effekt randomiserades aldrig utan erbjöds behandling i AC PH-armen. b patienter randomiserade till sekventiell behandling med trastuzumab (AC P H) i NCCTG N9831-studien ingick ej i den sammanslagna analysen. c 152 patienter som randomiserades till AC P under perioden 1 februari september 2002, då arm AC PH var tillfälligt stängt för inklusion, exkluderades från den sammanslagna analysen. d Veckovis paklitaxel blev en möjlighet under pågående studie. e Huvudsakliga publikationer förutom Herceptins produktinformation/fass-text. Huvudsakliga skillnader i studieupplägg Taxanen var paklitaxel i de poolade studierna och docetaxel i BCIRG006-studien. Trastuzumab gavs i veckovis regim i de poolade studierna och i treveckorsregim i BCIRG 006-studien (Tabell I). Både NCCTG N9831 och BCIRG006 hade ytterligare varsin experimentell behandlingsarm, vilka diskuteras nedan. Effekt (Förkortningar förklaras i fotnoterna till Tabell I och II.) Information från Läkemedelsverket 3:

36 monografier De sammanslagna NSABP B-31- och NCCTG N9831-studierna I dessa studier bestod taxanen av paklitaxel, och trastuzumab gavs i veckovis regim (Tabell I). För det primära effektmåttet, sjukdomsfri överlevnad (DFS), sågs en höggradigt signifikant och kliniskt relevant HR på 0,48 för tillägget av samtidig trastuzumab till en AC P-regim (Tabell II). Detta motsvarades av en absolut riskminskning på 11,8 % (87,2 % vs. 75,4 %) till fördel för AC PH avseende tre års DFS. Det sekundära effektmåttet total överlevnad visade samstämmiga resultat, med motsvarande HR på 0,67 (95 % KI: 0,48; 0,92; p = 0,014). Andelen patienter som korsade över till Herceptin från kontrollarmen var sammanlagt 21 % i dessa studier, vilket kan minska storleken på den uppmätta effektskillnaden mellan armarna. NCCTG N9831-studien I denna studie fanns ytterligare en experimentell arm som inte ingår i samanalysen ovan. I denna arm gavs Herceptin sekventiellt, efter den adjuvanta kemoterapin. Jämförelsen mellan denna studies två experimentella armar AC PH och AC P H visade en stark trend för bättre effekt i den konkomitanta (samtidiga) jämfört med den sekventiella regimen (ojusterad HR 0,77, 95 % KI: 0,61; 0,96; se Figur 1). BCIRG 006-studien I denna studie bestod taxanen av docetaxel, och trastuzumab gavs i treveckorsregim (Tabell I). Resultaten avseende det primära effektmåttet, sjukdomsfri överlevnad, var starkt signifikanta till fördel för tillägget av trastuzumab, HR 0,61 för AC DH vs. AC D och 0,67 för DCarbH vs. AC D (Tabell II). Detta var associerat med en absolut minskning i frekvensen återfall vid tre års uppföljning på 5,8 % (86,7 % vs. 80,9 %) för AC DH, och 4,6 % (85,5 % vs. 80,9 %) för DCarbH jämfört med AC D. För det sekundära effektmåttet total överlevnad var motsvarande HR 0,58 (95 % KI: 0,40; 0,83; p = 0,002) respektive 0,66 (95 % KI: 0,47; 0,93; p = 0,02), och detta var kopplat till en absolut riskreduktion för död inom fyra år på 5,5 % (92,2 % vs. 86,6 %) och 4,4 % (91,1 vs. 86,6 %) för AC DH respektive DCarbH jämfört med AC D. I denna studie korsade 2 % av patienterna i kontrollarmen över till Herceptin, medan 2 % av patienterna randomiserade till AC DH aldrig fick Herceptin på grund av LVEF-sänkningar orsakade av den föregående antracyklinbehandlingen. Flertalet DFS-händelser utgjordes av fjärrmetastasering. En minskning av antalet fjärrmetastaser sågs i de båda experimentella armarna jämfört med AC D, förutom när det gällde CNS-metastaser som var lika vanliga i alla tre armarna. Subgruppsanalys av lymfkörtelnegativa patienter visar en HR på 0,36 för AC DH och 0,52 för DCarbH jämfört med kontrollarmen utan trastuzumab vid tre års uppföljning. Hos lymfkörtelpositiva patienter gav AC DH och DCarbH väsentligen samma resultat med HR 0,67 respektive 0,70. I absoluta frekvenser var skillnaden i sjukdomsfri överlevnad mellan respektive trastuzumabarm och kontrollarm likartad hos de lymfkörtelnegativa och -positiva patienterna. En publicerad analys av fem års DFS visar att den absoluta skillnaden mellan respektive experimentell arm och kontrollarm är större för lymfkörtelpositiva än lymfkörtelnegativa patienter, samt att skillnaden (absolut och relativ) mellan de två experimentella armarna (antracyklin- respektive karboplatininnehållande) minskar med antalet positiva lymfkörtlar (0 respektive 1 3 respektive 4) (2). Figur 1. Kaplan-Meierkurvor över sjukdomsfri överlevnad för sekventiell jämfört med samtidig administration av trastuzumab. Alive and disease free (%) ,1 % 85,7 % AC T + H H (138 events) 84,2 % Logrank p = 0,0190 AC T + H H (174 events) 79,8 % } No. at risk Years from randomization Behandlingsarmen AC PH skrivs i denna figur AC T+H H, och AC P H skrivs AC T H (T = taxan/taxol). 36 Information från Läkemedelsverket 3:2012

37 monografier Tabell II. Hazardkvoter för tillägget av adjuvant trastuzumab (H) till olika behandlingsregimer samt för antracyklinfri regim med trastuzumab jämfört med antracyklininnehållande regim utan trastuzumab. Hazardkvoter Behandlingskombination (Studie) Sjukdomsfri överlevnad (DFS) DFS + symtomatiska kardiella dysfunktionshändelser DFS + symtomatiska och asymtomatiska kardiella dysfunktionshändelser AC PH vs. AC P (NSABP B-31 och NCCTG N9831) 0,48 (95 % KI: 0,39; 0,59; p < 0,0001) 0,64 (95 % KI: 0,53; 0,77; p < 0,0001) 1,31 (95% KI: 1,17; 1,47) AC DH vs. AC D (BCIRG 006) 0,61 (95 % KI: 0,49; 0,77; p < 0,0001) 0,70 (95 % KI: 0,57; 0,87; p = 0,0009) 0,98 (95 % KI: 0,82; 1,18) DCarbH* vs. AC D (BCIRG 006) 0,67 (95 % KI: 0,54; 0,83; p < 0,0003) 0,71 (95 % KI: 0,57; 0,87 p = 0,001) 0,75 (95 % KI: 0,62; 0,91) DFS = Disease-Free Survival, sjukdomsfri överlevnad. KI = konfidensintervall. Cytostatikaregimerna: A (= antracyklin/adriamycin) = doxorubicin, C = cyklofosfamid, Carb = carboplatin, D = docetaxel, H = Herceptin (trastuzumab), P = paklitaxel. * DCarbH förkortas även TCH i andra publikationer. Säkerhet Säkerhetsdata från dessa tre studier av patienter med tidig bröstcancer bekräftar trastuzumabs tidigare kända säkerhetsprofil, avseende kardiella, hematologiska och pulmonella biverkningar. Samtidig administrering med taxan förstärker vissa taxanrelaterade biverkningar, inklusive hematologiska biverkningar och hjärtbiverkningar. Uppkomst av kardiell dysfunktion definierades olika i de två populationerna, uppdelat på symtomatiska och asymtomatiska händelser. För den poolade analysen av NSABP B-31 och NCCTG N9831 var definitionen för en kardiell dysfunktionshändelse symtomatisk hjärtsvikt, kardiell död, respektive asymtomatisk LVEF-sänkning på 10 % jämfört med utgångsvärdet till under 55 % eller en absolut sänkning i LVEF på 5 % jämfört med baseline till under nedre referensintervallet. För BCIRG006 var definitionen för en kardiell dysfunktionshändelse grad 3 4 hjärtsvikt, arytmi eller hjärtinfarkt (enligt National Cancer Institutes toxicitetskriterier, NCI-CTC version 2.0), kardiell död, respektive asymtomatisk LVEF-sänkning på 15 % jämfört med baseline till under nedre referensintervallet. När både symtomatiska och asymtomtiska hjärthändelser räknades med var den kumulativa incidensen vid tre år 36 % vs. 24 % för AC PH vs. AC P i NSABP B-31 och NCCTG N9831-studierna och 11 % vs. 5 % för AC DH vs. AC D i BCIRG 006. De flesta symtomatiska kardiella händelserna inträffade inom 18 månader, oberoende av cytostatikaregim. I BCIRG006-studiens femårsuppdatering (med en medianuppföljningstid på 5,5 år) var den kumulativa incidensen av grad 3 4 kardiell dysfunktion (symtomatisk hjärtsvikt) likartad hos patienter som fick cytostatika utan trastuzumab (0,6 %) som hos patienter som fick den antracyklinfria DCarbH-regimen (0,4 %). Incidensen var högst för patienter som fick trastuzumab samtidigt med en taxan i den antracyklinbaserade regimen AC DH (2,0 %). Vidare observerades en kontinuerlig ökning i den kumulativa frekvensen av symtomatiska hjärt- eller LVEF-händelser hos patienter som gavs trastuzumab samtidigt med taxan efter antracyklininnehållande behandling (AC DH) upp till 2,4 %, jämfört med ungefär 1 % i studiens två andra armar (AC D respektive DCarbH). Enligt publicerade data var även frekvensen av subklinisk LVEF-sänkning > 10 % signifikant högre, 18,6 %, i den antracyklininnehållande trastuzumabregimen AC DH jämfört med 9,4 % i DCarbH (p < 0,001), och 11,2 % i AC D-armen. Hos 33 % av patienterna med subklinisk LVEF-sänkning i AC DH-gruppen kvarstod LVEFsänkningen i minst fyra år (2). Långtidseffekterna av asymtomatiska LVEF-sänkningar är för närvarande oklara. Betydelsen av hazardkvoterna i den tredje kolumnen i Tabell II är därför osäkra och utgör ett mycket konservativt mått, men kan vara av intresse när nyttan för patienter med viktiga kardiovaskulära riskfaktorer ska bedömas. Företaget har åtagit sig att fortsätta följa kardiella långtidseffekter i fyra stora adjuvanta studier, i en pågående observationsstudie (OHERA/BO20652), samt att utföra en studie avseende kardiella långtidseffekter med kardiovaskulär MRT. Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet European public assessment report (EPAR): Herceptin-H-C-278-II- 53 EPAR - Assessment Report Variation, ( Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365(14): Övriga publikationer som nämns i Tabell I har ej granskats av Läkemedelsverket. Information från Läkemedelsverket 3:

38 monografier Växtbaserade läkemedel Laif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört]) ATC-kod: N06AX, övriga antidepressiva medel Filmdragerad tablett, 1 tablett innehåller 900 mg torrt extrakt (extraktionsmedel: 80 % etanol) motsvarande cirka 4 g torkad ört Green Medicine Godkännandedatum: Nationell procedur. Indikationer Växtbaserat läkemedel för behandling av lindriga till medelsvåra depressiva episoder. Dosering Vuxna och äldre: 1 filmdragerad tablett dagligen efter frukost. Eftersom effekten av läkemedlet byggs upp gradvis under medicineringen rekommenderas att Laif tas kontinuerligt under minst 4 veckor. Om ingen förbättring erhålls inom 4 6 veckor bör läkare ta ställning till fortsatt behandling. Rekommenderas ej till barn och ungdomar under 18 år då tillräckliga data för detta saknas. Sammanfattning Produkter som innehåller etanol- och metanolextrakt av johannesört i hög dos (> 600 mg/dag) har funnits godkända som läkemedel för behandling av depression i ett tiotal europeiska länder under många år, dock inte i Sverige. Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA) har nu granskat all information som finns tillgänglig för dessa högdoserade extrakt av johannesört och upprättat en EU-monografi för denna typ av växtbaserade läkemedel (se Faktaruta 1). EU-monografin konstaterar att läkemedlen har en väletablerad medicinsk användning inom EU med erkänd effekt och acceptabel säkerhet för behandling av lindriga till medelsvåra depressiva episoder. HMPC grundade huvudsakligen sin bedömning dels på den långvariga och mycket omfattande kliniska användningen av högdoserade extrakt av johannesört i Europa, dels på publicerade resultat av kliniska prövningar (1). En Cochrane-genomgång (2) för johannesörtextrakt från 2008 sammanfattade resultat av 29 kliniska prövningar (5 489 patienter), varav 18 prövningar mot placebo och 17 jämförande studier mot konventionella antidepressiva läkemedel. I Cochrane-genomgången drogs följande slutsatser: Johannesörtextrakt a) var bättre än placebo för behandling av egentlig depression b) hade ungefär likvärdig effekt som gängse antidepressiva läkemedel och c) hade färre biverkningar än gängse antidepressiva läkemedel. Ett högdoserat extrakt av johannesört (Laif) har nu godkänts i Sverige som växtbaserat läkemedel för behandling av lindriga till medelsvåra depressiva episoder (3). Högdoserade extrakt av johannesört uppvisar i kliniska studier en gradvis insättande effekt på liknande sätt som tidigare godkända antidepressiva läkemedel av SSRI-typ. Gastrointestinala besvär, allergiska hudreaktioner, trötthet och rastlöshet kan förekomma som biverkningar. Extrakt av johannesört inducerar aktiviteten av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein, vilket kan leda till sänkta plasmakoncentrationer och minskad eller utebliven effekt av andra läkemedel. Extrakt av johannesört är därför kontraindicerade eller/och ska endast användas med särskild försiktighet vid samtidig användning av läkemedel som metaboliseras av dessa enzym. Då indikationen inte är lämplig för egenvård och på grund av den betydande interaktionspotentialen är produkter innehållande högdoserade extrakt av johannesört receptbelagda. Laif ska inte förväxlas med produkter som innehåller andra typer av extrakt av johannesört och som används i lägre doseringar vid andra indikationer. Registrering av sådana produkter bygger på traditionell användning (se Faktaruta 1). Läkemedelsverkets värdering Depression är ett heterogent tillstånd för vilket ingen behandling kan anses vara den bästa för alla patienter, vare sig effekt- eller biverkningsmässigt. Således finns behov av olika behandlingar, särskilt med alternativa verkningsmekanismer. Högdoserat extrakt av johannesört (Laif) har visats ha antidepressiv effekt vid lindrig till medelsvår egentlig depression även om effektstorleken kan vara överskattad på grund av potentiell selektiv publicering eller selektiv rapportering. Dess biverkningsprofil är fördelaktig jämfört med gängse antidepressiva läkemedel. Laif kan således vara ett alternativ av värde för behandling av lindrig till medelsvår egentlig depression. En betydande interaktionspotential begränsar emellertid användningen hos vissa patienter med annan medicinering och dokumentation som styrker behandlingseffekter vid djup depression saknas. 38 Information från Läkemedelsverket 3:2012

39 monografier Verksam beståndsdel Den verksamma beståndsdelen i Laif (3) är ett torrt extrakt av Hypericum perforatum L, herba (johannesört). Extraktet framställs genom extraktion av johannesört med etanol (80 %). I själva tabletten ingår ett torrt extrakt som inte innehåller alkohol. Råvarans (johannesört) och det torra extraktets kvalitet och specifikationer är i överensstämmelse med Europafarmakopéns monografier för St. John s Wort och St. John s Wort Dry Extract, Quantified. En filmdragerad tablett innehåller 900 mg torrt extrakt av johannesört motsvarande cirka 4 g torkad ört, 0,9 2,7 mg hypericin, mer än 55 mg flavonoider och mindre än 55 mg hyperforin. En exakt koppling mellan ingående enskilda substanser och terapeutisk effekt är inte bevisad, så extraktet i sin helhet betraktas därför som det aktiva innehållsämnet i produkten. Klinik Bakgrund Studier där extrakt av johannesört uppvisat effekt vid behandling av depression omnämns i Läkemedelsverkets rekommendation från 2004 Farmakoterapi vid unipolär depression hos vuxna och äldre. Effekten ansågs då ännu inte vara säkerställd, men därefter har ytterligare kliniska prövningar genomförts och publicerats. Effekt och säkerhet har jämförts med placebo och med konventionella antidepressiva läkemedel publicerades en systematisk Cochraneöversikt (2) över alla tillgängliga kliniska prövningar av johannesörtextrakt för behandling av egentlig depression ( major depression ). Översikten refereras kortfattat nedan. Klinisk effekt Johannesörtextrakt har testats i ett stort antal kliniska studier mot depressionssjukdomar sedan 1980-talet publicerades en Cochrane-översikt över samtliga publikt tillgängliga prövningar med johannesörtextrakt vid egentlig depression (2). I översikten inkluderades 29 dubbelblinda kliniska prövningar utförda på sammanlagt patienter. I 18 av dessa prövningar ingick en placebogrupp. I 17 studier jämfördes johannesörtextrakt med konventionella antidepressiva läkemedel och i sex prövningar ingick både en placebogrupp och en kontrollgrupp med ett antidepressivt läkemedel (fluoxetin, sertralin, imipramin, citalopram, maprotilin eller amitriptylin). Depressionens svårighetsgrad hos inkluderade patienter beskrevs som lindrig till medelsvår i 19 av prövningarna och som medelsvår till djup i nio av prövningarna (i en studie angavs ingen beskrivning av svårighetsgraden). Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) användes i samtliga prövningar som instrument för skattning av depressionens svårighetsgrad. Behandlingsdurationen i prövningarna omfattade fyra (1 prövning), sex (19), sju (1), åtta (5) eller tolv veckor (4 prövningar). Fyra av prövningarna inkluderade någon form av långtidsuppföljning eller -behandling efter själva prövningens slut. Faktaruta 1. Den regulatoriska bakgrunden till godkännandet 2004 inrättades Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA). HMPC är uppbyggd analogt med EMA:s kommitté för humanläkemedel (CHMP) med en representant från varje medlemsland och fem adjungerade experter. Huvuduppgiften för HMPC är att harmonisera bedömningen av växtbaserade läkemedels kvalitet, effekt och säkerhet inom EU. Verktygen för att åstadkomma denna harmonisering är främst att utfärda vetenskapliga riktlinjer och monografier för växtbaserade material och beredningar som riktar sig dels till nationella läkemedelsmyndigheter, dels till ansökande läkemedelsföretag. Vid utarbetandet av en monografi görs en sammanställning och bedömning av all tillgänglig publicerad vetenskaplig litteratur kring växtens medicinska effekt och säkerhet. Även växtens/beredningens eventuella läkemedelsstatus i medlemsländerna kartläggs. HMPC utfärdar monografier av två slag: för växtbaserade material/beredningar med väletablerad medicinsk användning och för växtbaserade material/beredningar med traditionell användning. Begreppen väletablerad medicinsk användning och traditionell användning definieras i läkemedelslagstiftningen. I korthet innebär dessa begrepp: Väletablerad medicinsk användning Äldre, välkända substanser som använts länge i klinisk praxis kan godkännas som läkemedel med hänvisning till att de har en väletablerad medicinsk användning. För ett sådant godkännande krävs att den aktiva substansen haft en omfattande medicinsk användning och varit godkänd som läkemedel i något EU-land under minst tio år, samt att tillräckliga och samstämmiga data publicerats som visar att substansen har erkänd klinisk effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. Begreppet väletablerad medicinsk användning tillämpas även vid godkännande av konventionella läkemedel. Traditionell användning För att ett växtbaserat material/beredning ska anses ha en traditionell användning krävs att det har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Det ska vidare vara styrkt att det inte är skadligt när det används på normalt sätt och att dess effekt vid en viss indikation förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Det ställs inga krav på att effekten ska styrkas genom resultat av kliniska studier. För produkter som registreras baserat på traditionell användning ska det anges att produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel och att indikationen uteslutande grundar sig på erfarenhet av långvarig användning. Information från Läkemedelsverket 3:

40 monografier Klinisk effekt, forts. Huvuddelen av prövningarna bedömdes vara av hög kvalitet. Median av kvalitetsindex på Jadadskalan var 5 (av 5 möjliga) och 4,5 (av 6 möjliga) på IV-skalan. I de 18 jämförande prövningarna av johannesörtextrakt versus placebo svarade signifikant fler patienter på behandling (responders baserat på reduktion i värde på HAMDskalan) med johannesört (54 % responders) än placebo (36 % responders) (combined response rate ratio, RR = 1,48; 95 % KI 1,23 1,77). Vid slutet av de 18 placebokontrollerade prövningarna var HAMD-värdet i genomsnitt 3,04 (95 % KI 1,78 4,29) punkter lägre i johannesörtgrupperna jämfört med i placebogrupperna. Signifikant bättre effekter än placebo observerades i johannesörtgrupperna efter två, fyra, och sex till åtta veckor, liksom i jämförelsen av HAMD-värdena vid baslinje och behandlingsslut. I de 17 prövningar där johannesörtextrakt jämförts mot konventionella antidepressiva läkemedel rapporterades antalet responders baserat på noterade förändringar av värden på HAMD-skalan. Baserat på intention to treat-resultaten var kvoten av sammanlagt antal responders i de båda behandlingsgrupperna 1,01 för alla 17 prövningarna (95 % KI 0,93 1,09). Uppdelat på jämförelser med äldre antidepressiva (5 prövningar) och SSRI-läkemedel (12 prövningar) var motsvarande kvoter 1,02 (95 % KI 0,90 1,15) respektive 1,00 (95 % KI 0,90 1,12). Jämförelser av HAMD-värden under prövningens gång och vid slutet av behandlingen bekräftade bilden från responderanalyserna; inga nämnvärda skillnader i behandlingseffekt av johannesörtextrakt och gängse antidepressiva läkemedel kunde påvisas. Farmakodynamik och farmakokinetik Den exakta verkningsmekanismen för den antidepressiva effekten av extrakt av johannesört kan inte anses klarlagd. Extrakt av johannesört har rapporterats hämma det synaptiska återupptaget av neurotransmittorerna noradrenalin, serotonin och dopamin. Behandling med extrakt av johannesört orsakar en nedreglering av beta-adrenerga receptorer och förändrar, i likhet med andra antidepressiva medel, beteendet hos djur i olika modeller (t.ex. forced swim test ). Substanser ingående i extraktet såsom naftodiantroner (t.ex. hypericin, pseudohypericin), floroglucinderivat (t.ex. hyperforin) och flavonoider har rapporterats bidra till dessa effekter. Farmakokinetiska data för markörsubstanser finns tillgängliga. Användbarheten av dessa data är emellertid mycket begränsad eftersom en klar koppling mellan klinisk effekt och de enskilda substanserna inte fastställts. Säkerhet Gastrointestinala besvär, allergiska hudreaktioner, trötthet och rastlöshet kan förekomma som biverkningar, men generellt verkar produkter innehållande johannesörtextrakt tolereras väl. Ljushyllta personer kan reagera med förstärkta symtom av solbränna (t.ex. stickningar, känslighet för kyla eller smärta) vid intensivt solljus. I de 18 placebokontrollerade prövningarna som ingick i Cochrane-översikten (2) var antalet patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar likvärdiga i johannesörtgrupperna och placebogrupperna (OR = 0,92; 95 % KI 0,45 1,88). I de 17 jämförande prövningarna mellan johannesörtextrakt och konventionella antidepressiva läkemedel (2) var antalet patienter som avbröt studierna på grund av biverkningar betydligt färre i johannesörtgrupperna. I studierna av johannesört jämfört med äldre antidepressiva (TCA) var bortfallsfrekvenserna på grund av biverkningar 2,4 % respektive 9,8 % (OR = 0,24; 95 % KI 0,13 0,46). I studierna av johannesört vs. SSRI var de biverkningsrelaterade bortfallsfrekvenserna 3,6 % respektive 6,8 % (OR = 0,53; 95 % KI 0,34 0,83). Extrakt av johannesört inducerar aktiviteten av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein och kan därmed leda till interaktioner med annan läkemedelsbehandling. Mekanismen för induktionen är idag välkänd. Substansen hyperforin, som finns i johannesört, har hög affinitet till den så kallade pregnan X-receptorn, som vid aktivering inducerar ett ökat uttryck av nämnda enzymer/transportprotein. Det ökade uttrycket av metaboliserande enzymer leder till en snabbare nedbrytning och därmed lägre plasmakoncentration och effekt av det andra läkemedlet. Samtidig användning med ciklosporin, takrolimus för systemiskt bruk, sirolimus, indinavir, amprenavir och andra proteashämmare, nevirapin, irinotekan och imatinib är kontraindicerad. Särskild försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med läkemedel som metaboliseras av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein (t.ex. warfarin, fenprokumon, amitriptylin, fexofenadin, bensodiazepiner, metadon, simvastatin, digoxin, ivabradin, verapamil, finasterid). Minskning av plasmakoncentrationer av p-piller kan leda till ökad intermenstruell blödning och att den kontraceptiva säkerheten av p-piller minskas. Kvinnor som använder p- piller bör därför komplettera med andra preventivåtgärder. Innan planerad operation bör tänkbara interaktioner med produkter använda under generell och lokal anestesi beaktas. Om nödvändigt bör johannesörtextraktet utsättas. Den förhöjda enzymaktiviteten går ner till normala nivåer inom en vecka efter utsättandet. Extrakt av johannesört kan medverka till serotonerga effekter såsom illamående, kräkningar, ångest, rastlöshet och förvirring om det kombineras med antidepressiva såsom serotoninåterupptagshämmare (t.ex. sertralin, paroxetin, nefazodon), buspiron eller triptaner. Litteratur 1. Final Community Herbal Monograph on Hypericum perforatum L, herba (well-established use). Assessment Report on Hypericum perforatum L, herba. ( 2. Linde K, Berner MM, Kriston L. St. John s wort for major depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. 3. Public Assessment Report, Laif, filmcoated tablet ( 40 Information från Läkemedelsverket 3:2012

41 tlv Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Xgeva ingår i högkostnadsskyddet Xgeva (denosumab) är ett läkemedel som används vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer. Xgeva har i studier visat sig vara effektivare än zoledronsyra på att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer. Läkemedelskostnaden är högre för Xgeva än för zoledronsyra, men det högre priset uppvägs av lägre administrationskostnader och lägre indirekta kostnader för Xgeva. Detta innebär att behandlingskostnaden som helhet är lägre för Xgeva än för zoledronsyra. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Xgeva ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 6 mars Tetmodis ingår i högkostnadsskyddet Tetmodis (tetrabenazin) används för behandling av hyperkinetiska rörelser vid Huntingtons sjukdom. Tetmodis har visat en kostnadsbesparande effekt för det stora flertalet patienter som behandlas med läkemedlet. TLV beslutar mot denna bakgrund att Tetmodis ska subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 6 mars Cayston ingår i högkostnadsskyddet Cayston (aztreonam) är ett antibiotikum för behandling av infektion i luftvägarna med bakterien Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. Cayston tillför en utökad sortimentsbredd till patienter med cystisk fibros som ofta drabbas av resistens. TLV bedömer att kostnaden för läkemedlet är rimlig. TLV beslutar mot denna bakgrund att Cayston ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 6 mars Teysuno ingår i högkostnadsskyddet Teysuno (tegafur, gimeracil, oferacil) används för att lindra och förlänga livet för patienter med avancerad magsäckscancer. Teysuno har en liknande effekt som Xeloda. Behandling med Teysudo leder till en lägre totalkostnad än behandling med Xeloda. TLV bedömer att behandling med Teysuno vid avancerad magsäckscancer är kostnadseffektiv och beslutar att läkemedlet ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 23 mars Sycrest ingår inte i högkostnadsskyddet Sycrest (asenapin) för behandling av maniska episoder hos vuxna med bipolär sjukdom typ-i kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har inte visat att Sycrest tillför så mycket nytta att det väger upp den högre kostnaden jämför med olanzapin och risperidon. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Sycrest inte ska subventioneras och inte ingå i högkostnadsskyddet Beslutet fattades den 22 mars Snabbguide till TLVs beslut Beviljas generell subvention Xgeva vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars Tetmodis för behandling av hyperkinetiska rörelser vid Huntingtons sjukdom ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars Cayston för behandling av infektion i luftvägarna med bakterien Pseudomonas aeruginosa ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars Teysuno vid behandling av avancerad magsäckscancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 mars Avslag och uteslutningar Sycrest för behandling av maniska episoder vid bipolär-i sjukdom hos vuxna kommer inte att ingår i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 22 mars För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se Information från Läkemedelsverket 3:

42 tlv Utträde ur förmånerna den 1 april 2012 GlaxoSmithKline AB Cervarix, injektionsvätska, suspension, förfylld spruta, förfylld spruta 1 0,5 ml, med en nål. Meda AB Lederspan, injektionsvätska, suspension, 20 mg/ml, injektionsflaska, 50 1 ml Mylan AB Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,25 mg, blister, 20 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,25 mg, plastburk, 500 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 20 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett 0,5 mg, plastburk, 500 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 60 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, blister, 60 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, plastburk, 500 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, blister, 20 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 2 mg, blister, 20 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 2 mg, plastburk, 500 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 2 mg, blister, 60 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 3 mg, blister, 60 tabletter. Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, 60 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 3,125 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100 tabletter. Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 6,25 mg, blister, 56 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 250 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 3,125 mg, blister, 28 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 250 tabletter. Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100 tabletter. Milodimyl, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter. Milodimyl, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter. Milodimyl, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter. Milodimyl, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 30 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, burk, 250 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 100 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 50 mg, burk, 500 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 50 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 100 tabletter. Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plastburk, 250 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plastburk, 100 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister (endos), 50 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister (endos), 50 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister, 100 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, plastburk, 100 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister, 30 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, plastburk, 250 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 100 tabletter. Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, plastburk, 100 tabletter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 42 Information från Läkemedelsverket 3:2012

43 tlv Venlafaxin Mylan, depotkapsel, hård, 150 mg, blister, 30 kapslar. Venlafaxin Mylan, depotkapsel, hård, 150 mg, blister, 100 kapslar. Venlafaxin Mylan, depotkapsel, hård, 75 mg, blister, 30 kapslar. Venlafaxin Mylan, depotkapsel, hård, 75 mg, blister, 100 kapslar. Sandoz A/S Linatil comp, tablett, 20 mg/12,5 mg, blister, 100 tabletter. Simvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 50 1 tabletter. Sanofi-Aventis AB Lantus (OptiClik), injektionsvätska, lösning i cylinderampull, 100 enheter/ml, cylinderampull, 5 3 ml. Lantus (OptiSet), injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, 100 enheter/ml, förfylld penna, 5 3 ml. Coramil, depotkapsel, hård, 200 mg, blister, 98 depotkapslar. Panocod, brustablett, 500 mg/30 mg, strip, 20 brustabletter. Granocyte, pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, 13 miljoner IE/mL, injektionsflaska + förfylld spruta, 5 1 ml rekonstituerad (I + II). Daonil, tablett, 3,5 mg, glasburk, 500 tabletter (sjukhusförpackning). Insuman Basal, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 5 ml. Insuman Basal, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 3 ml. Insuman Basal OptiSet, injektionsvätska, suspension i förfylld injektion, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna 4 3 ml. Insuman Comb 25, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 3 ml. Insuman Comb 25 OptiSet, injektionsvätska, suspension i förfylld injektion, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna, 4 3 ml. Insuman Rapid, injektionsvätska, lösning, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 3 ml. Insuman Rapid, injektionsvätska, lösning, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 5 ml. Insuman Rapid OptiSet, injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna, 4 3 ml. Insuman Comb 25, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 5 ml. Lomudal, ögondroppar, lösning i endosbehållare, 40 mg/ml, endosbehållare, 60 st (6 10 st). Lomudal, ögondroppar, lösning, 20 mg/ml, droppflaska, 13,5 ml. Ditropan, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 20 tabletter. Triatec, tablett, 5 mg, burk, 500 tabletter. Gensumycin, injektionsvätska, lösning, 40 mg/ml, injektionsflaskor, ml. Vitaflo Scandinavia AB Alkeran, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 50 mg, injektionsflaskor 1 (I + II). Eusaprim, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 16 mg/ml + 80 mg/ml, glasampuller 10 5 ml. Trandate, injektionsvätska, lösning, 5 mg/ml, glasampuller, 5 20 ml. Utträde ur förmånerna den 1 maj 2012 Accord Healthcare AB Donepezil Accord, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 28 tabletter. Donepezil Accord, filmdragerad tablet, 10 mg, blister, 28 tabletter. Orifarm Generics AB Atenolol Copyfarm, tablett, 25 mg, kalenderförpackning, 28 tabletter. Orion Pharma AB Zyloric, tablett, 100 mg, tryckförpackning, 100 tabletter. Sandoz A/S Fentanyl Hexal, depotplåster, 100 mikrogram/timme, påse, 5 1 plåster. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se Information från Läkemedelsverket 3:

44 tlv Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. De nya läkemedelsförmånerna ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 44 Information från Läkemedelsverket 3:2012

45

46

47 Information från Läkemedelsverket 3: