Offentlig sammanfattning av riskhanteringsplanen för Imlygic (talimogen laherparepvek)

Transkript

1 EMA/713818/2015 Offentlig sammanfattning av riskhanteringsplanen för Imlygic ( laherparepvek) Detta är en sammanfattning av riskhanteringsplanen (RMP) för Imlygic, vilken beskriver de åtgärder som ska vidtas för att säkerställa att Imlygic används på ett så säkert sätt som möjligt. Mer information om sammanfattningar av riskhanteringsplaner finns här. Denna RMP-sammanfattning ska läsas tillsammans med sammanfattningen av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) och produktinformationen för Imlygic, vilka återfinns på Imlygics EPAR-sida. Information om sjukdomsförekomst Imlygic är ett läkemedel som används för att behandla vuxna patienter med en typ av hudcancer som kallas melanom som har spridit sig till andra delar av kroppen (men inte till skelettet, hjärnan, lungorna eller andra invärtes organ) och som inte kan opereras (inoperabelt). Antalet människor som får diagnosen melanom ökar i hela världen. Melanom svarar för mindre än 5 % av alla fall av hudcancer, men orsakar de flesta dödsfallen till följd av hudcancer. Ultraviolett ljus, vit etnicitet och hög ålder är de huvudsakliga riskfaktorerna för melanom. År 2012 inträffade nya fall av melanom i 28 europeiska länder. Hos omkring 6 av 100 nydiagnostiserade fall är melanomet inoperabelt eller har metastaserat (spridit sig). Sammanfattning av nyttan av behandlingen Imlygic är en typ av avancerat läkemedel som kallas "genterapiprodukt". Det är ett läkemedel som fungerar genom att leverera gener i kroppen. Imlygic injiceras inuti melanomtumörerna. Det innehåller den aktiva substansen laherparepvek som har sitt ursprung i ett försvagat virus (herpes simplex virus 1, munsårsvirus). Viruset har förändrats så att det kan infektera och föröka sig inuti melanomcellerna och också producera GM-CSF, ett protein som stimulerar patientens immunsystem (kroppens naturliga försvar) att känna igen och förstöra melanomcellerna. Imlygic har studerats i en huvudstudie med 436 patienter med inoperabelt melanom som hade spridit sig till andra delar av kroppen (men inte till skelettet eller hjärnan). I studien, som pågick i 24 månader, jämfördes Imlygic med GM-CSF som injicerades under huden. Det primära effektmåttet var andelen patienter som svarade på behandlingen och för vilka svaret kvarstod i minst sex månader innan deras hälsa sviktade eller de behövde en annan typ av behandling. Behandlingssvar definierades som en minskning på minst 50 % av tecknen på melanom. Vid en undersökning av en delgrupp av studiepatienterna (249 patienter) vars sjukdom inte hade spridit sig till lungorna eller andra invärtes organ uppvisade 25 % (41 av 163) av patienterna som hade behandlats med Imlygic ett ihållande behandlingssvar jämfört med omkring 1 % (1 av 86) av patienterna som hade behandlats med GM-CSF. Sida 1/12

2 Okända faktorer för nyttan av behandlingen För följande patientgrupper finns ingen eller endast begränsad mängd information tillgänglig: Gravida eller ammande kvinnor Spädbarn, barn och ungdomar Patienter yngre än 40 år Patienter med njur- eller leverproblem (nedsatt njur- eller leverfunktion) Patienter med hjärtproblem (hjärtsvikt) Patienter med ett annat etniskt ursprung än vita Patienter med cancer som har spridit sig till skelettet eller till hjärnan (skelett- eller hjärnmetastaser) Patienter med cancer som har spridit sig till mer än 3 områden inuti invärtes organ, såsom hjärtat, lungorna, levern eller tarmarna (mer än 3 viscerala lesioner) Patienter med cancer som har spridit sig till andra delar av kroppen och växt till mer än 3 cm (metastaser större än 3 cm) Patienter med melanom i ögonen (okulärt melanom) Patienter med melanom i hinnorna som täcker insidan av kroppshåligheter, såsom näsan, munnen, anus och vaginan (mukosalt melanom) Sammanfattning av säkerhetsfrågor Viktiga kända risker Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter Herpesinfektion som drabbar hela Det finns inga tillgängliga data för Kroppens naturliga försvar är kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos patienter med kraftigt nedsatt människor med nedsatt immunförsvar, eftersom de inte fick delta i de kliniska viktigt för att förhindra Imlygic från att sprida sig i kroppen. Patienter med svår immunbrist immunsystem (dvs. de med prövningarna med Imlygic. Studier ska inte behandlas med Imlygic. någon form av svår medfödd eller förvärvad cellulär och/eller humoral immunbrist) Oavsiktlig Imlygic-exponering av hälso- och sjukvårdspersonal i möss med kraftigt nedsatt immunförsvar visade dock att de utvecklade disseminerad infektion och dog efter att ha fått Imlygic. Hälso- och sjukvårdspersonal kan exponeras för Imlygic i samband med beredning eller administrering. All hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Imlygic eller material som har kontaminerats med Imlygic (såsom täckförband) eller administrerar injektioner måste iaktta försiktighetsåtgärder (t.ex. använda skyddsrock, skyddsglasögon och handskar). Hälso- och sjukvårdspersonal som har nedsatt immunförsvar eller som är gravida ska inte administrera Imlygic och ska inte ha direktkontakt med Imlygicinjektionsstället eller kroppsvätskor från behandlade patienter. Sida 2/12

3 Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter Vid oavsiktlig exponering ska de exponerade områdena tvättas med tvål och vatten. Om de drabbas av tecken och symtom på en herpesinfektion ska de söka vård. Minskat luftflöde till lungorna (obstruktiv luftvägssjukdom) Immunrelaterade biverkningar Knöl som innehåller vita blodkroppar (plasmacytom) vid injektionsstället Blodproppar i en av kroppens djupa vener (djup ventrombos) Infektion i de djupliggande hudlagren (cellulit) vid injektionsstället Obstruktiv luftvägssjukdom har Försiktighet ska iakttas när rapporterats efter behandling med Imlygic injiceras i melanom Imlygic. belägna nära de större luftvägarna. I kliniska studier rapporterade omkring 2 % av patienterna som använde Imlygic immunrelaterade biverkningar såsom njursjukdom (glomerulonefrit), sammandragna eller blockerade blodkärl (vaskulit), svullnad i lungorna (pneumonit) och förvärrad psoriasis. Det är inte klarlagt hur Imlygic orsakade dessa biverkningar. I huvudstudien rapporterades förekomst av plasmacytom i det område där Imlygic hade injicerats hos 1 patient. Denna patient led även av en blodsjukdom som heter multipelt myelom. Djup ventrombos har rapporterats hos upp till 1 av 10 patienter som får Imlygic. Cellulit vid injektionsstället har rapporterats hos 2,1 % av patienterna som får Imlygic. Några fall av blodförgiftning (bakteriell sepsis) rapporterades och sjukhusvistelse erfordrades för behandling med intravenös (i en ven) antibiotika. Riskerna och nyttan med Imlygic ska övervägas innan behandlingen påbörjas hos patienter som har autoimmuna sjukdomar eller behandlingen fortsätts hos patienter som drabbats av immunrelaterade biverkningar. Riskerna och nyttan med Imlygic ska övervägas hos patienter med multipelt myelom eller hos de som utvecklar plasmacytom under behandlingen. Det rekommenderas inte några särskilda förebyggande åtgärder. Noggrann sårvård och förebyggande åtgärder mot infektioner rekommenderas. Viktiga eventuella risker Risk Herpesinfektion som drabbar hela kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos personer som har problem med immunsystemet (dvs. de med HIV/AIDS, leukemi, lymfom, vanlig variabel immunbrist eller de som erfordrar höga doser steroider eller andra immunsuppressiva läkemedel) Vad är känt Det finns inga tillgängliga data för personer med nedsatt immunförsvar eftersom de inte fick delta i de kliniska prövningarna med Imlygic. Möss med kraftigt nedsatt immunförsvar utvecklade dock utbredd infektion och dog efter att ha fått Imlygic. Det är möjligt att personer med cancer, HIV/AIDS, eller människor som tar immunhämmande läkemedel (såsom kortikosteroider) löper ökad risk att utveckla allvarliga eller livshotande infektioner efter att ha fått Imlygic. Riskerna och nyttan med Imlygic-behandling ska övervägas innan Imlygic ges till patienter som har problem med immunförsvaret. Sida 3/12

4 Risk Vad är känt Spridning av Imlygic till närstående eller vårdgivare efter direktkontakt med injicerade lesioner eller kroppsvätskor Spridning av Imlygic till andra delar av kroppen, vilket skulle kunna orsaka en oral herpesinfektion som munsår Imlygic skulle kunna spridas till en patients närstående (familjemedlemmar, vårdgivare, sexpartners eller personer som delar samma säng) efter det att patientens tumör har injicerats med Imlygic. Detta skulle kunna inträffa i samband med direktkontakt med en patients kroppsvätskor eller injektionsställen. Hos djur som behandlades med Imlygic återfanns produkten i kroppsvävnad i upp till 12 veckor efter en injektion. Hos patienter som behandlades med Imlygic i kliniska prövningar har viruset i Imlygic återfunnits på ytan av de injicerade tumörerna inom de första timmarna och upp till 7 dagar efter injektionen. Hur lång tid det kan påträffas är dock inte känt. Imlygic har inte återfunnits på utsidan av de täckförband som placeras på de injicerade melanomen hos patienter i kliniska prövningar. Eftersom Imlygic innehåller ett virus finns det en risk för att Imlygic skulle kunna sprida sig utanför tumören till andra delar av kroppen och orsaka en infektion i normala (icke-cancer) celler. Detta har inte observerats i kliniska studier eller i djurstudier med Imlygic. Symtomatisk herpesinfektion på Patienter som tidigare har haft en herpesinfektion kan ha ett inaktivt grund av latens och reaktivering (latent) herpes simplex-virus i kroppen. Imlygic kan aktivera detta av antingen Imlygic-viruset eller latenta virus och orsaka en infektion. Det finns även en risk för att herpesvirus hos patienter som patienter som har behandlats med Imlygic har inaktivt (latent) tidigare har varit infekterade med Imlygic-virus i kroppen, vilket skulle kunna aktiveras och orsaka en det naturligt förekommande infektion. I kliniska studier drabbades 5,5 % av patienterna som tog viruset Imlygic av tecken på herpesinfektion. Patienter med försvagat immunförsvar (patienter med immunbrist) som behandlas med Imlygic och lider av en annan samtidig infektion Patienter som tar Imlygic i kombination med andra behandlingar som kemoterapi eller immunhämmande läkemedel Det finns inga tillgängliga data för personer med nedsatt immunförsvar eftersom de inte fick delta i de kliniska prövningarna med Imlygic. Möss med kraftigt nedsatt immunförsvar utvecklade dock utbredd infektion och dog efter att ha fått Imlygic. Det är möjligt att personer med cancer, HIV/AIDS, eller människor som tar immunhämmande läkemedel (såsom kortikosteroider) löper ökad risk att utveckla allvarliga eller livshotande infektioner efter att ha fått Imlygic. Det finns inga tillgängliga data för personer med nedsatt immunförsvar eftersom de inte fick delta i de kliniska prövningarna med Imlygic. Möss med kraftigt nedsatt immunförsvar utvecklade dock utbredd infektion och dog efter att ha fått Imlygic. Personer med cancer, HIV/AIDS, eller människor som tar immunhämmande läkemedel (såsom kortikosteroider) kan löpa ökad risk att utveckla allvarliga eller livshotande infektioner efter att ha fått Imlygic. Sammanslagning (rekombination) Sannolikheten för att viruset i Imlygic ska slås samman med det av Imlygic-viruset och herpes naturligt förekommande herpes simplex-virus-1 är låg. (vild-typ herpes simplex-virus-1) Försämrad sårläkning vid injektionsstället Fördröjd sårläkning vid eller omkring injektionsstället kan förekomma efter behandling med Imlygic. Det är troligare att detta inträffar hos patienter som tidigare har fått strålbehandling mot injektionsstället. En patient i den kliniska huvudstudien uppvisade fördröjd sårläkning vid injektionsstället på underbenet flera månader efter behandlingen med Imlygic. Detta förorsakade en amputering nedanför knät. Denna patient hade dock andra medicinska tillstånd som skulle kunna ha bidragit till denna händelse. Sida 4/12

5 Risk Vad är känt Fördröjd insättning av efterföljande behandling mot melanom med andra melanomläkemedel hos patienter som inte svarar på behandling med Imlygic (non-responders) Förlorad effekt hos patienter som behandlas med aciklovir via munnen eller injektion (systemisk aciklovir) mot komplikationer Immunsvar mot GM-CSF När Imlygic replikerar (förökar sig) producerar det ett protein som heter GM-CSF, vilket ökar antalet vita blodkroppar som genererar ett immunsvar. Teoretiskt sett skulle detta svar kunna fördröjas, vilket skulle kunna fördröja verkningarna av Imlygic. Det kommer därför att vara svårt att skilja på fördröjt svar och inget svar på behandlingen med Imlygic, vilket skulle kunna fördröja insättningen av efterföljande behandling. Herpes simplex virus-1 (som vanligen kallas munsårsvirus) kan behandlas med aciklovir via munnen eller injektion (systemisk aciklovir) hos patienter med komplikationer som orsakas av detta virus. Imlygic är ett förändrat herpesvirus och teoretiskt sett skulle aciklovir kunna stoppa Imlygic från att fungera. När viruset i Imlygic replikerar (förökar sig) producerar det ett protein som heter GM-CSF, vilket stimulerar immunsystemet att döda melanomcellerna. Teoretiskt sett skulle kroppen kunna utveckla ett immunsvar mot GM-CSF. Det är inte känt om detta är något som skulle kunna förväntas vid behandling med Imlygic. Återstående information Risk Begränsad information om hur Imlygic fördelas i kroppen och avlägsnas (utsöndras) från kroppen hos patienter med melanom Gravida eller ammande kvinnor Spädbarn, barn och ungdomar Patienter yngre än 40 år Vad är känt Det finns begränsad information om hur Imlygic fördelas i kroppen och avlägsnas från kroppen. Imlygic har inte studerats hos kvinnor som är gravida eller ammar. I en djurstudie där mycket höga doser av Imlygic gavs under dräktigheten observerades inga utvecklingseffekter hos avkomman. Om en gravid kvinna infekteras med herpes simplex-virus, finns en risk för att viruset passerar placentabarriären. Herpesvirusinfektion utgör också en risk för att barnet infekteras under födseln. Dessa infektioner har förknippats med allvarliga biverkningar, såsom multiorgansvikt och dödsfall, om ett foster eller nyfödd smittas av herpesinfektionen. Det är inte känt om Imlygic kan uppvisa samma beteende som herpes simplex-virus. Imlygic har inte studerats hos patienter under 18 år och det är därför inte känt om Imlygic är säkert och effektivt hos denna patientgrupp. Det planeras dock för 2 kliniska studier hos barn, från nyfödda till 18 år gamla. Studie kommer att inkludera barn med melanom eller med långt framskridna fasta tumörer, dock ej cancer i hjärnan eller ryggmärgen (centrala nervsystemet), för vilka det inte finns någon känd effektiv behandling. En andra studie kommer att inkludera barn med fasta tumörer som kommer att få såväl Imlygic som andra typer av behandling. Det finns begränsad information om användning av Imlygic hos patienter som är yngre än 40 år, eftersom de flesta patienter som deltog i de kliniska prövningarna var mellan 50 och 80 år. Sida 5/12

6 Risk Vad är känt Patienter med njur- eller leverproblem (nedsatt njur- eller leverfunktion) Imlygic har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njureller leverfunktion. Patienter med hjärtproblem (hjärtsvikt) Patienter med ett annat etniskt ursprung än vita Imlygic har inte studerats hos patienter med hjärtproblem. De flesta patienter som än så länge har deltagit i kliniska prövningar har varit vita. Information om patienter med annat etniskt ursprung är därför begränsad. Långtidssäkerhet Långtidssäkerhet vid behandling med Imlygic har ännu inte studerats till fullo, även om informationen som hittills har samlats in inte tyder på några frågetecken med avseende på långtidssäkerhet. Långtidseffekt Långtidseffekt vid behandling med Imlygic har ännu inte studerats till fullo, även om informationen som hittills har samlats in inte tyder på några frågetecken med avseende på långtidseffekt. Patienter med cancer som har spridit sig till skelettet (skelettmetastaser) Imlygic har inte studerats hos patienter med cancer som har spridit sig till skelettet. Patienter med cancer som har spridit sig till hjärnan (hjärnmetastaser) Imlygic har inte studerats hos patienter med cancer som har spridit sig till hjärnan. Behandling av patienter med Imlygic har inte studerats hos patienter med cancer som har spridit cancer som har spridit sig till mer sig till mer än 3 avgränsade områden inuti invärtes organ, såsom än 3 områden inuti invärtes hjärtat, lungorna, levern eller tarmarna. organ, såsom hjärtat, lungorna, levern eller tarmarna (mer än 3 viscerala lesioner) Patienter med cancer som har spridit sig till andra delar av kroppen och växt till mer än 3 cm (metastaser större än 3 cm) Patienter med melanom i ögonen (okulärt melanom) Patienter med melanom i hinnorna som täcker insidan av kroppshåligheter såsom näsan, munnen, anus och vaginan (mukosalt melanom) Imlygic har inte studerats hos patienter med cancer som har spridit sig till andra delar av kroppen och växt till mer än 3 cm. Imlygic har inte studerats hos patienter med melanom i ögonen. Imlygic har inte studerats hos patienter med melanom i hinnorna som täcker insidan av kroppshåligheter såsom näsan, munnen, anus och vaginan. Sida 6/12

7 Sammanfattning av riskminimeringsåtgärder För alla läkemedel finns det en produktresumé som ger läkare, apotekspersonal och annan hälso- och sjukvårdspersonal information om hur läkemedlet används, risker gällande användning och rekommendationer för minimering av dem. En allmänspråklig kortversion av produktresumén finns i form av bipacksedel. Åtgärderna som anges i produktresumén och bipacksedeln är rutinmässiga riskminimeringsåtgärder. Produktresumén och bipackssedeln kan hittas på Fimeas webbplats läkemedel har speciella villkor eller begränsningar (ytterligare riskminimeringsåtgärder) för en säker och effektiv användning. Fullständig information av dessa villkor och nyckelbudskap av utbildningsmaterial finns i bilaga II till produktinformationen som har publicerats av Europeiska läkemedelsverket. I Fimeas webbtjänst finns länkar till dessa läkemedelshandlingar.. Implementering av ytterligare riskminimeringsåtgärder beror ändå på överenskommelsen mellan tillverkaren och den nationella läkemedelsmyndigheten i medlemslandet. Ytterligare riskminimeringsåtgärder för följande risker är: Bruten kylkedja/ Herpesvirusinfektion/ Oavsiktlig exponering Riskminimeringsåtgärd: Kontrollerat distributionsprogram / Utbildningsmaterial (broschyrer för läkare och patienter samt patientkort) Beskrivning: Det kontrollerade distributionsprogrammet syftar till att hantera produktens leveranskedja för att säkerställa kravet på kylförvaring och att kontrollera distributionen av Imlygic till kvalificerade center och till patienterna. Utbildningsbroschyren för läkare delas ut till vårdgivare för att informera om viktiga risker. Säkerhetsbroschyren för patienter delas ut till förskrivande läkare för vidare distribution till patienter som får Imlygic. I broschyren finns viktig säkerhetsinformation för patienter, såsom information som patienterna kan dela med familjen, vårdgivare och närstående, samt information om riskerna för överföring av Imlygic, herpesinfektion, och allvarlig infektion hos personer med nedsatt immunförsvar. Patientkortet delas ut till förskrivande läkare för vidare distribution till patienter som får Imlygic. Detta kort ska patienterna visa upp för läkare då de söker vård eller vid sjukhusvistelser och det ger information om att innehavaren har behandlats med Imlygic. Kortet hänvisar läsaren till produktmärkningen och ger kontaktuppgifter för mer information. Följande viktiga risker förknippade med Imlygic tas upp i utbildningsmaterialet: Herpesinfektion i hela kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos personer med svår immunbrist Herpesinfektion i hela kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos personer som har problem med immunsystemet (dvs. HIV/AIDS, leukemi, lymfom, vanlig variabel immunbrist eller de som erfordrar höga doser steroider eller andra immunsuppressiva läkemedel) Oavsiktlig Imlygic-exponering av vårdgivare Spridning av Imlygic till närstående eller vårdgivare efter direktkontakt med injicerade lesioner eller kroppsvätskor Spridning av Imlygic till andra delar av kroppen, vilket kan orsaka herpesinfektioner som munsår Symtomatisk herpesinfektion på grund av latens och reaktivering av Imlygic eller herpes (vildtyp HSV-1) hos patienter Sida 7/12

8 Patienter med försvagat immunförsvar (patienter med immunbrist) som behandlas med Imlygic och samtidigt lider av en annan infektion Kombination med andra behandlingar som kemoterapi eller immunsuppressiva läkemedel Exponering av gravida eller ammande kvinnor Utvecklingsplan efter godkännande för försäljning Förteckning över studier i utvecklingsplan Studie (studienummer) Mål Identifierade frågeställningar gällande säkerhet/effekt Status Planerat datum för interims- och slutresultat Studie En registerstudie som ska utvärdera överlevnad och långtidssäkerhet hos patienter med melanom som tidigare har fått laherparepvek - Ska utvärdera långtidssäkerheten av Imlygic - Ska studera total överlevnad hos patienter som behandlas med Imlygic - Data över långtidssäkerhet - Data över långtidseffekt Pågår Studiens slutrapport förväntas i juli 2023 Studie En prospektiv studie efter marknadsgodkännandet med patienter som har behandlats kliniskt med laherparepvek för att studera risken för herpesrelaterade sjukdomar hos patienterna, deras närstående och vårdgivare; samt långtidssäkerhet hos behandlade patienter frekvensen av herpes som innehåller DNA från laherparepvek hos patienter 5 år efter insättningen av Imlygicbehandlingen andelen patienter som har herpes som innehåller DNA från laherparepvek inom 6 månader från insättningen av Imlygicbehandlingen - Ska beräkna frekvensen av herpesrelaterade tillstånd (t.ex. keratit, encefalit, disseminerad infektion) bland patienter med immunbrist som får Imlygic - Herpesinfektion som uppträder i hela kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos patienter med kraftig immunbrist (de med någon form av svår medfödd eller förvärvad cellulär och/eller humoral immunbrist) - Oavsiktlig exponering av vårdgivare för laherparepvek - Herpesinfektion som uppträder i hela kroppen (disseminerad herpesinfektion) hos patienter som har problem med immunsystemet (dvs. HIV/AIDS, leukemi, lymfom, vanlig variabel immunbrist, eller de som erfordrar höga doser steroider eller andra immun- Planerad Periodiska regulatoriska rapporter; Studiens slutrapport förväntas i februari 2025 Sida 8/12

9 Studie (studienummer) Studie En prospektiv studie efter marknadsgodkännandet med patienter som har behandlats kliniskt med laherparepvek för att studera risken för herpesrelaterade sjukdomar hos patienterna, deras närstående och vårdgivare; samt långtidssäkerhet hos behandlade patienter (fortsättning av ovan) Studie En multicenter, fas 2- prövning med en arm för att utvärdera biodistributionen och utsöndringen av laherparepvek hos patienter med ej opererat melanom i stadium IIIB till IVM1c Mål frekvensen herpeslesioner som innehåller DNA från laherparepvek hos patienter som slutat behandlingen med Imlygic (dvs. symtomatisk reaktivering) - Ska räkna antalet närstående och vårdgivare som har herpes som innehåller Imlygic-DNA - Ska karaktärisera herpesrelaterade tillstånd (t.ex. keratit, encefalit, disseminerad infektion) bland närstående och vårdgivare - Ska karaktärisera biverkningar och allvarliga biverkningar bland patienter som får Imlygic - Ska beskriva demografi, sjukdomskaraktäristik och behandlingar hos patienter som behandlas kliniskt med Imlygic - Ska karaktärisera total överlevnad hos patienter som behandlas kliniskt med laherparepvek -Ska beräkna andelen patienter med detekterbara mängder Imlygic-DNA i blod och urin någon gång efter administrering av Imlygic inom de första 3 cyklerna incidensen av eliminering av laherparepvek-dna Identifierade Status frågeställningar gällande säkerhet/effekt suppressiva läkemedel) - Spridning av Imlygic till närstående eller vårdgivare efter direktkontakt med injicerade melanom eller kroppsvätskor - Spridning av Imlygic till andra delar av kroppen, vilket skulle kunna orsaka infektioner och/eller sår såsom munsår - Symtomatisk herpesinfektion på grund av latens och reaktivering av Imlygic eller herpes (vildtyp HSV-1) hos patienter - Patienter med immunbrist som behandlas med Imlygic och samtidigt har en infektion - Kombination med andra behandlingar som kemoterapi eller immun-suppressiva läkemedel - Data över långtidssäkerhet - Data över långtidseffekt - Oavsiktlig exponering av hälso- och sjukvårdspersonal för Imlygic - Spridning av Imlygic till närstående eller vårdgivare efter direktkontakt med injicerade lesioner eller kroppsvätskor Planerat datum för interims- och slutresultat Pågår i USA Klinisk studierapport över den primära analysen förväntas i augusti 2016; Studiens kliniska slutrapport förväntas i februari 2017 Sida 9/12

10 Studie (studienummer) Mål från blod och urin, totalt och efter HSV-1- status vid behandlingsstart (seronegativa jämfört med seropositiva) under de första 3 cyklerna detektionsfrekvensen och incidensen av Imlygic-DNA och -virus från utsidan av täckförband och injicerade lesioner detektionsfrekvensen och incidensen av Imlygic-DNA och -virus i prover från munslemhinnan under och efter avslutad behandling detektionsfrekvensen och incidensen av laherparepvek-dna i genitala prover under och efter avslutad behandling hos patienter som injicerats med laherparepvek under midjan detektionsfrekvensen av laherparepvek-dna i lesioner som misstänks ha herpesursprung - Ska beskriva effekten av laherparepvek genom bedömning av objektiv responsfrekvens samt genom bästa totala responsfrekvens, responsduration och ihållande responsfrekvens hos patienter med ej opererat melanom i stadium IIIB till IVM1c Identifierade Status frågeställningar gällande säkerhet/effekt - Spridning av Imlygic till andra delar av kroppen, vilket skulle kunna orsaka infektioner och/eller sår såsom munsår - Symtomatisk herpesinfektion på grund av latens och reaktivering av Imlygic eller herpes (vildtyp HSV-1) hos patienter - Ytterligare information om hur Imlygic fördelas i och utsöndras från kroppen hos patienter med melanom Planerat datum för interims- och slutresultat Sida 10/12

11 Studie (studienummer) Mål - Ska beskriva säkerhetsprofilen för laherparepvek hos patienter med ej opererat melanom i stadium IIIB till IVM1c Identifierade Status frågeställningar gällande säkerhet/effekt Planerat datum för interims- och slutresultat Studie Öppen fas 1-studie med doshöjningar för att utvärdera tolerabilitet, säkerhet och aktivitet av laherparepvek hos barn från födseln till 18 år som har melanom eller långt-framskridna icke-cns-tumörer som är - Ska fastställas - Säkerhet hos barn Planerad Ska fastställas lämpliga för direkt injektion och för vilka det inte finns någon känd effektiv behandling Studienummer: Ska - Ska fastställas Säkerhet hos barn Planerad Ska fastställas fastställas Randomiserad, kontrollerad studie för att utvärdera säkerhet och effekt av laherparepvek hos barn från födelsen till 18 år med en pediatrisk fast tumör som en del av en multimodal behandling Studier som är ett villkor för godkännandet av försäljning De tre studierna nedan är villkor för godkännandet av försäljning: Beskrivning Slutdatum Studie : företaget ska ha lämnat in preliminära resultat för studie senast 31 (en multicenter, öppen fas 2-studie med en arm för att utvärdera korrelationen mellan december objektiv responsfrekvens och CD8+ T-lymfocytdensitet i tumören vid behandlingsstart 2018 hos patienter med ej opererat melanom i stadium IIIB till IVM1c som behandlats med laherparepvek) Studie : företaget ska ha lämnat in preliminära resultat för studie senast 31 (en multicenter, randomiserad, öppen fas 2-studie för att utvärdera effekt och december säkerhet av neoadjuvansbehandling med laherparepvek plus kirurgi jämfört 2019 med enbart kirurgi för operabelt melanom i stadium IIIB till IVM1a). Studie : företaget ska ha lämnat in preliminära effektresultat från fas IIIdelen av studie (en multicenterprövning som utvärderar kombinationen av laherparepvek och pembrolizumab). 30 juni, 2019 Sida 11/12

12 Sammanfattning av uppdateringar i riskhanteringsplan Avsevärda uppdateringar i riskhanteringsplan Ej relevant. Denna sammanfattning ändrades senast i december Sida 12/12