1 LÄKEMEDLETS NAMN Pamidronatdinatrium Pfizer 9 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Pamidronatdinatrium Pfizer 3 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Pamidronatdinatrium Pfizer 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Pamidronatdinatrium Pfizer 9 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Pamidronatdinatrium Pfizer 3 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning 5 ml och 10 ml innehåller 15 mg respektive 30 mg pamidronatdinatrium. Pamidronatdinatrium Pfizer 6 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 ml innehåller 60 mg pamidronatdinatrium. Pamidronatdinatrium Pfizer 9 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 ml innehåller 90 mg pamidronatdinatrium. Hjälpämne med känd effekt: natriumhydroxid För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat). Klar lösning, fri från synliga partiklar. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression, strålbehandling eller av kirurgiskt ingrepp i benvävnad, hyperkalcemi) hos patienter med bröstcancer med benmetastaser eller multipelt myelom med benlesioner, som tillägg till specifik tumörbehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Bipacksedeln och påminnelsekortet ska lämnas till patienter som behandlas med Pamidronatdinatrium Pfizer. Dosering Endast för intravenös infusion. Administreringssätt Pamidronatdinatrium får aldrig ges som en bolusinjektion (se 4.4 Varningar och försiktighet). Lösningen måste spädas före användning (se nedan) och skall infunderas långsamt.

2 För information om blandbarhet med infusionslösningar, se 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar. Infusionshastigheten skall aldrig överstiga 60 mg/timme (1 mg/min) och koncentrationen pamidronatdinatrium i infusionslösningen skall inte överstiga 90 mg/250 ml. Hos patienter med konstaterad eller misstänkt nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med tumörinducerad hyperkalcemi eller multipelt myelom) rekommenderas att infusionshastigheten inte överstiger 22 mg/timme (se även Nedsatt njurfunktion ). För att minimera lokala reaktioner på infusionsstället skall kanylen sättas in försiktigt i en relativt stor ven. En engångsdos på 90 mg skall normalt administreras som infusion under 2 timmar i 250 ml infusionsvätska. För patienter med multipelt myelom och för patienter med tumörinducerad hyperkalcemi rekommenderas att högst 90 mg ges i 500 ml infusionsvätska under 4 timmar. Pediatrisk population Klinisk erfarenhet rörande behandling av barn och ungdomar (<18 år gamla) saknas. Tumörinducerad hyperkalcemi: Det rekommenderas att patienter rehydreras med natriumkloridlösning 9 mg/ml före och under behandling. Den totala dosen pamidronatdinatrium som skall användas för en behandlingskur beror på patientens initiala kalciumnivåer i serum. Följande riktlinjer har tagits från kliniska uppgifter om okorrigerade kalciumvärden. Doser inom de givna områdena kan emellertid även tillämpas för kalciumvärden som korrigerats beträffande serum eller albumin hos rehydrerade patienter. Initialt serumkalcium Rekommenderad total dos mmol/liter mg % mg upp till 3,0 upp till 12, ,0-3,5 12,0-14, ,5-4,0 14,0-16, >4,0 >16,0 90 Den totala dosen pamidronatdinatrium kan tillföras antingen i en enstaka infusion eller i flera infusioner under 2-4 dagar i följd. Maxdos per behandlingskur är 90 mg för såväl initiala som upprepade kurer. En signifikant minskning av serumkalcium observeras i allmänhet timmar efter tillförsel av pamidronatdinatrium och normalisering erhålls vanligtvis inom 3 till 7 dagar. Om normokalcemi inte erhålls inom den här tiden, kan en ytterligare dos ges. Svarets varaktighet kan variera från patient till patient och behandlingen kan upprepas varje gång hyperkalcemi återkommer. Klinisk erfarenhet tyder hittills på att pamidronatdinatrium kan bli mindre effektiv efter hand som antalet behandlingar ökar.

3 Multipelt myelom stadium III Den rekommenderade dosen är 90 mg var 4:e vecka. Osteolytiska lesioner med benmetastaser i samband med bröstcancer Den rekommenderade dosen är 90 mg var 4:e vecka. Dosen kan även tillföras med 3 veckors intervall så att den sammanfaller med kemoterapi om så önskas. Nedsatt njurfunktion Farmakokinetiska studier tyder på att ingen dosjustering behövs hos patienter med mild (kreatininclearance mellan 61 till 90 ml/min) till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30 till 60 ml/min) (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Hos dessa patienter bör inte infusionshastigheten överstiga 90 mg/4 timmar (ca 22 mg/timme). Pamidronat bör inte administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion, (kreatininclearance <30 ml/min) annat än i fall av livshotande tumörinducerad hyperkalcemi, där fördelarna är större än den potentiella risken (Se 4.4 Varningar och försiktighet). Som med andra intravenösa bisfosfonater rekommenderas att njurfunktionen övervakas till exempel genom mätning av serumkreatinin före varje dos pamidronat. Om patienter som ges pamidronat mot skelettmetastaser eller multipelt myelom visar tecken på försämring av njurfunktionen skall behandlingen med pamidronat uppskjutas tills njurfunktionen återgått till ett värde inom 10% av baslinjevärdet. Denna rekommendation baseras på en klinisk studie där försämrad njurfunktion definierades enligt följande: För patienter med normalt baslinjevärde för kreatinin, en ökning med 0,5 mg/dl. För patienter med onormalt baslinjevärde för kreatinin, en ökning med 1,0 mg/dl. Nedsatt leverfunktion En farmakokinetisk studie indikerar att dosjustering inte är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion. Pamidronat har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion, och därmed kan inga specifika rekommendationer ges för denna patientkategori (se 4.4 Varningar och försiktighet). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot pamidronat, andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet Allmänt Pamidronat skall ges under överinseende av läkare och med möjlighet att övervaka kliniska och biokemiska effekter. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per maximal dos (90 mg), dvs är näst intill natriumfritt. Pamidronat kan orsaka ögonirritation.

4 Pamidronat skall aldrig ges som en bolusinjektion, eftersom allvarliga lokala reaktioner och tromboflebit kan inträffa. Det skall alltid spädas och därefter ges som en långsam intravenös infusion (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Det är viktigt vid den inledande behandlingen av tumörinducerad hyperkalcemi att intravenös rehydrering sätts in för att bibehålla urinproduktionen. Patienter skall hydreras tillräckligt under hela behandlingen, men hyperhydrering måste undvikas. Det är särskilt viktigt hos patienter som får diuretisk behandling. Hos patienter med hjärtsjukdom, i synnerhet hos äldre, kan överbelastning med extra koksaltlösning utlösa hjärtsvikt (vänsterkammarsvikt eller kronisk hjärtinsufficiens). Feber (influensaliknande symtom) kan även bidra till sådan försämring. Då behandling av pamidronat inleds skall monitorering påbörjas av standard hyperkalcemirelaterade metaboliska parametrar inklusive serumkalcium och fosfat. Patienter som har genomgått tyreoideakirurgi kan vara särskilt disponerade att utveckla hypokalcemi på grund av relativ hypoparatyreoidism. Hos patienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni skall regelbunden hematologisk bedömning göras. Nedsatt njurfunktion Tillför inte pamidronat samtidigt med andra bisfosfonater. Om andra kalciumsänkande medel används tillsammans med pamidronat, kan det resultera i signifikant hypokalcemi. Bisfosfonater, inklusive pamidronat, har uppvisat samband med njurtoxicitet som försämrad njurfunktion och risk för njursvikt. Försämrad njurfunktion som lett till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller enkeldos av pamidronat. Om njurfunktionen försämras under pamidronatbehandlingen, skall infusionen stoppas. Försämrad njurfunktion (inklusive njurinsufficiens) har rapporterats efter långtidsbehandling med pamidronat hos patienter med multipelt myelom. Framskridande av bakomliggande sjukdom och/eller åtföljande komplikationer fanns emellertid med i bilden, varför något kausalt samband med pamidronat inte är visat. På grund av risken för kliniskt signifikant försämrad njurfunktion, vilket kan leda till njursvikt, ska inte enkeldoser av pamidronat överstiga 90 mg, och den rekommenderade infusionshastigheten bör observeras (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Pamidronat utsöndras intakt primärt via njurarna (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper) och det finns således en ökad risk för njurbiverkningar hos patienter med försämrad njurfunktion. Pamidronat bör inte administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) annat än i fall av livshotande tumörindicerad hyperkalcemi, där fördelarna är större än den potentiella risken. I sådana fall, skall pamidronat användas med försiktighet och njurfunktionen övervakas noggrant.

5 Standardlaboratorieparametrar (serumkreatinin och ureavärde i blodet) och kliniska njurfunktionsparametrar skall utvärderas före varje administrering av pamidronat, i synnerhet hos patienter som får pamidronatinfusioner ofta och under en längre tid och hos patienter som redan har existerande njursjukdom eller med predisposition för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med multipelt myelom och/eller tumörinducerad hyperkalcemi). Även vätskebalansen (urinproduktion, dagliga vägningar) skall följas noggrant. Nedsatt leverfunktion Användning av pamidronat har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Därför kan inga specifika rekommendationer ges för denna patientkategori (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Kalcium och D-vitamintillskott Om inte hyperkalcemi föreligger ska patienter med främst lytiska skelettmetastaser eller multipelt myelom, som löper risk för kalcium- eller D-vitaminbrist, få kalcium och vitamin D- tillägg peroralt för att minska risken för hypokalcemi. Osteonekros i käken Osteonekros i käken har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen hos patienter som får pamidronat. Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård och en individuell nyttariskbedömning rekommenderas innan behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer. Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ: Potensen av bisfosfonaten (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos Cancer, komorbida tillstånd (t.ex. anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning Samtidig behandling: kemoterapi, angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot hals och huvud, kortikosteroider Tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp (t.ex. tandextraktioner) och dåligt anpassad tandprotes Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med Pamidronatdinatrium Pfizer. Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och bör undvikas i nära anslutning till pamidronatadministrering. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi medföra att tillståndet förvärras. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om att avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken.

6 Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare eller käkkirurg med expertis inom ONJ. Tillfällig avbrytande av pamidronatbehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt. Osteonekros i hörselgången Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner. Muskuloskeletal smärta Erfarenhet efter godkännandet: Fall av allvarlig och emellanåt invalidiserande skelett-, ledoch/eller muskelsmärta har rapporterats hos patienter som tagit bisfosfonater. Emellertid är dessa rapporter få. Pamidronat för infusion tillhör läkemedelsgruppen bisfosfonater. Uppkomsten av symptomen varierar från en dags till flera månaders användning av läkemedlet. Symptomen hos de flesta patienterna lindrades efter upphörande av behandlingen. Hos ett antal patienter återkom symptomen när de behandlades med samma läkemedel eller en annan bisfosfat. Atypiska femurfrakturer Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvädering av patienten och baseras på en individuell nytta-riskbedömning. Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur. Pamidronat rekommenderas ej under graviditet. Klinisk erfarenhet rörande behandling av barn och ungdomar (<18 år gamla) saknas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig användning av andra bisfosfonater, andra antihyperkalcemiska substanser och kalcitonin kan leda till hypokalcemi med associerade kliniska symptom (parestesi, tetani, hypotension).

7 Hos patienter med allvarlig hyperkalcemi har pamidronat framgångsrikt kombinerats med både kalcitonin och mitramycin för att påskynda och förstärka den kalciumsänkande effekten. Eftersom pamidronat binder till ben, kan det teoretiskt störa benscintigrafiundersökningar. Pamidronat har administrerats samtidigt med vanligen använda anti-tumörläkemedel utan några signifikanta interaktioner. Försiktighet är motiverad om pamidronat används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska produkter. Försiktighet ska iakttas när pamidronat administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad incidens av ONJ har observerats hos patienter som behandlas med dessa läkemedel samtidigt. Hos patienter med multipelt myelom kan risken för sänkt njurfunktion öka när pamidronat används tillsamman med talidomid. 4.6 Fertilitet graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata data för användandet av pamidronat hos gravida kvinnor. Det finns inga entydiga bevis för teratogena effekter i djurstudier. Pamidronat kan utgöra en risk för fostret/det nyfödda barnet genom sin farmakologiska verkan på kalciumhomeostasen. Vid administrering under hela dräktigheten hos djur kan pamidronat orsaka störningar i benmineraliseringen, speciellt i de långa rörbenen medförande vinkelfelställning. Den potieniella risken för människa är okänd och därmed bör inte pamidronat användas av gravida kvinnor förutom vid fall av livshotande hyperkalcemi. Amning Erfarenheten är mycket begränsad men det finns indikationer på att pamidronat kan finnas i modersmjölk, men då under mätbara nivåer. Den orala biotillgänligheten är dessutom låg, vilket gör att totalabsorption för det ammande barnet inte är sannolik. Men då erfarenheten är mycket begränsad och då pamidronat har en betydande påverkan på benmineraliseringen, rekommenderas amning inte under behandling. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patienter skall varnas för att sömnighet och/eller yrsel kan förekomma efter infusion av pamidronatdinatrium. I så fall skall de inte framföra fordon, använda potentiellt farliga maskiner eller delta i andra verksamheter som kan vara riskfyllda, på grund av nedsatt reaktionsförmåga. 4.8 Biverkningar Biverkningar av pamidronatdinatrium är vanligen milda och övergående. De vanligaste biverkningarna är asymtomatisk hypokalcemi, influensaliknande symtom och feber (en ökning av kroppstemperaturen på 1 C-2 C som kan vara i upp till 48 timmar). Febern försvinner vanligtvis spontant och kräver inte behandling. Akuta influensaliknande reaktioner inträffar vanligtvis bara vid den första pamidronatinfusionen.

8 Symtomatisk hypokalcemi är vanlig. Lokal mjukdelsinflammation på infusionsstället förekommer även, i synnerhet vid den högsta dosen. Mindre vanliga fall av osteonekros (främst i käkarna) har rapporterats (se 4.4 Varningar och försiktighet). Uppskattad frekvens: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Följande biverkningar rapporterades i kliniska studier och efter marknadsföring med pamidronat. Infektioner och infestationer: Mycket sällsynta: Reaktivering av Herpes simplex och Herpes zoster. Blodet och lymfsystemet: Vanliga: Anemi, trombocytopeni, lymfocytopeni. Mycket sällsynta: Leukopeni. Immunsystemet: Mindre vanliga: Allergiska reaktioner, anafylaktiska reaktioner, bronkialspasm (dyspné), Quinckes (angioneurotiskt) ödem. Mycket sällsynta: Anafylaktisk chock. Metabolism och nutrition: Mycket vanliga: Hypokalcemi, hypofosfatemi. Vanliga: Hypokalemi, hypomagnesemi. Mycket sällsynta: Hyperkalemi, hypernatremi Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga: Symtomatisk hypokalcemi (parestesi, tetani), huvudvärk, sömnlöshet, sömnighet. Mindre vanliga: Krampanfall, agitation, yrsel, letargi. Mycket sällsynta: Förvirring, synhallucinationer. Ingen känd frekvens: Idiopatisk intrakraniell hypertension (pseudotumor cerebri). Ögon: Vanliga: Konjunktivit Mindre vanliga: Uveit (irit, iridocyklit) Mycket sällsynta: Sklerit, episklerit, xantopsi. Ingen känd frekvens: Orbital inflammation Öron och balansorgan Mycket sällsynta: Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning). Hjärtat: Mycket sällsynta: Vänsterkammarsvikt (dyspné, lungödem), kronisk hjärtinsufficiens (ödem) på grund av vätskeöverbelastning. Ingen känd frekvens: Förmaksflimmer

9 Blodkärl: Vanliga: Hypertoni. Mindre vanliga: Hypotoni. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Mycket sällsynta: Respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna, interstitiell lungsjukdom. Magtarmkanalen: Vanliga: Illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, diarré, förstoppning, gastrit, Mindre vanliga: Dyspepsi. Hud och subkutan vävnad: Vanliga: Utslag Mindre vanliga: Klåda. Muskuloskeletala systemet och bindväv: Vanliga: Övergående bensmärta, artralgi, myalgi, generaliserad smärta. Mindre vanliga: Muskelkramper, osteonekros Ingen känd frekvens: Osteonekros i käken Osteonekros i käken Fall av osteonekros (i käken) har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, t.ex. Pamidronatdinatrium Pfizer (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider, och hade tecken på lokal infektion inkulderande osteomyelit. Majoriteten av rapporterna hänför sig till cancerpatienter som har genomgått tandextraktioner eller andra tandkirurgiska ingrepp. Njurar och urinvägar: Mindre vanliga: Akut njursvikt Sällsynta: Fokal segmental glomeruloskleros inklusive den kollapsande varianten, nefrotiskt syndrom. Mycket sällsynta: Hematuri, försämring av redan existerande njursjukdom, sjukdom i njurtubuli, tubulointerstitiell nefrit, glomerulonefropati. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Mycket vanliga: Feber och influensaliknande symtom, ibland åtföljt av sjukdomskänsla, stelhet, trötthet och blodvallningar. Vanliga: Reaktioner på infusionsstället (smärta, rodnad, svullnad, induration, flebit, tromboflebit). Undersökningar: Vanliga: Ökade serumhalter av kreatinin. Mindre vanliga: Onormala värden vid leverfunktionstest, ökade serumhalter av urea. Många av dessa biverkningar kan ha varit relaterade till den bakomliggande sjukdomen. När effekten av zoledronsyra (4 mg) och pamidronat (90 mg) jämfördes i en klinisk prövning, var frekvensen förmaksflimmer som biverkan högre i pamidronatgruppen (12/556; 2,2 %) än i zoledronsyragruppen (3/563; 0,5 %).

10 Tidigare har det observerats i en klinisk prövning med patienter med postmenopausal osteoporos att zoledronsyrabehandlade patienter (5 mg) hade en ökad frekvens av förmaksflimmer som allvarlig biverkan jämfört med placebo (1,3 % jämfört med 0,6 %). Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i samband med zoledronsyraoch pamidronatbehandling är okänd. Efter marknadsföringen har följande reaktioner rapporterats (med frekvensen mindre vanliga): Fall av osteonekros (främst i käken) övervägande hos cancerpatienter som behandlats med bisfosfonater. Många av dessa patienter hade tecken på lokal infektion inklusive osteomyelit. Huvudparten av rapporterna gäller patienter med cancer som genomgått tandutdragning eller annan oralkirurgi. Det finns många väldokumenterade riskfaktorer för osteonekros i käken bl a cancerdiagnos, samtidig läkemedelsbehandling (t ex cytostatika, strålbehandling, kortikosteroider) och sjukdomstillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion, tidigare sjukdom i munhålan). Även om orsakssambandet inte är säkerställt bör oral kirurgi undvikas, eftersom läkningen kan bli fördröjd (se avsnitt 4.4). Data tyder på en större frekvens av rapporter över osteonekros i käken baserat på tumörtyp (avancerad bröstcancer, multipla myelom). Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt): Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Det finns ingen information tillgänglig rörande överdosering av pamidronat. Patienter som har erhållit doser som är högre än de rekommenderade skall övervakas noga. I händelse av kliniskt signifikant hypokalcemi med parestesi, tetani och hypotoni kan effekten hävas med en infusion av kalciumglukonat. Akut hypokalcemi förväntas inte inträffa med pamidronat, eftersom kalciumnivåer i plasma faller progressivt i flera dagar efter behandling. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar mineraliseringen Bisfosfonater. ATC-kod: M05BA03 Pamidronatdinatrium är en potent inhibitor av osteoklastisk benresorption. Det binder kraftigt till hydroxiapatitkristaller och hämmar bildning och upplösning av dessa kristaller in vitro.

11 Hämning av osteoklastisk benresorption in vivo kan åtminstone delvis bero på att läkemedlet binds till benmineral. Pamidronat dämpar osteoklastprekursorernas åtkomst till benet. Den lokala och direkta antiresorptiva effekten av benbundet bisfosfonat tycks vara den huvudsakliga verkningsmekanismen in vitro och in vivo. Experimentella studier har visat att pamidronat hämmar tumörinducerad osteolys när det ges före eller vid tidpunkten för inokulation eller transplantation av tumörceller. Biokemiska förändringar som speglar pamidronatdinatriums hämmande effekt på tumörinducerad hyperkalcemi karakteriseras av minskade nivåer av kalcium och fosfat i serum och sekundärt av minskad utsöndring av kalcium, fosfat och hydroxiprolin i urin. Hyperkalcemi kan leda till en volymförlust av extracellulärvätska och en minskning av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Genom att pamidronatdinatrium kontrollerar hyperkalcemi, förbättrar det GFR och sänker förhöjda serumkreatininnivåer hos de flesta patienter. Kliniska studier hos patienter med kemoterapeutiskt behandlad bröstcancer och övervägande lytiska benmetastaser eller med multipelt myelom med osteolytiska lesioner visade att pamidronatdinatrium förhindrade eller fördröjde skelettrelaterade händelser (hyperkalcemi, frakturer, strålningsterapi, benkirurgi, ryggmärgskompression) och minskade bensmärta. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Pamidronatdinatrium ges som intravenös infusion. Per definition är absorptionen fullständig efter infusionens avslutande. Distribution: Plasmakoncentrationerna av pamidronat stiger snabbt efter start av en infusion och sjunker snabbt när infusionen stoppas. Den skenbara halveringstiden i plasma är omkring 0,8 timmar. Skenbara steady-state-koncentrationer erhålls därför med infusioner som varar längre än omkring 2-3 timmar. Efter en intravenös infusion på 60 mg som ges under 1 timme erhålls maxkoncentrationer av pamidronat i plasma på omkring 10 nanomol/ml och skenbart plasmaclearance är omkring 180 ml/min. Hos både djur och människa blir en ungefär lika stor del av dosen kvar i kroppen efter varje dos pamidronatdinatrium. Det tyder på att ackumuleringen av pamidronat i ben inte är kapacitetsbegränsad, utan enbart beror på den tillförda totala kumulativa dosen. Plasmaproteinbindningen är relativt låg (omkring 54 %) och ökar när kalciumkoncentrationerna är patologiskt förhöjda. Eliminering: Pamidronat tycks inte elimineras genom metabolism. Efter en intravenös infusion återfinns omkring % av dosen i urinen inom 72 timmar som oförändrat pamidronat. Inom tidsramen för experimentella studier finns den återstående delen av dosen kvar i kroppen. Hur stor procent av dosen som blir kvar i kroppen är oberoende av såväl dos (område mg) som infusionshastighet (område 1,25-60 mg/timme).

12 Från elimineringen av pamidronat via urin kan två eliminationsfaser med skenbara halveringstider på omkring 1,6 och 27 timmar observeras. Skenbart renalt clearance är omkring 54 ml/min och renalt clearance tenderar att korrelera med kreatininclearance. Erfarenhet från patienter: Hos patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive svåra fall) finns inga rapporterade fall av ackumulering i plasma som lett till kliniska biverkningar. Därför anses det ej nödvändigt med dosreducering till patienter med nedsatt njurfunktion oavsett grad, dock är erfarenheten av patienter med svårt nedsatt njurfunktion begränsad (se 4.4 Varningar och försiktighet samt 4.2 Dosering och administreringssätt). I en farmakokinetisk studie med cancerpatienter sågs inga skillnader i plasma AUC för pamidronat mellan patienter med normal njurfunktion och patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min), var AUC för pamidronat ca 3 gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >90 ml/min). Farmakokinetiska studier tyder på att ingen dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion krävs. I avvaktan på ytterligare erfarenhet rekommenderas dock en maximal infusionshastighet av 22 mg/timme till patienter med nedsatt njurfunktion. Lever- och metaboliskt clearance av pamidronat är obetydligt. Försämrad leverfunktion förväntas därför inte påverka farmakokinetiken för pamidronatdinatrium. Pamidronatdinatrium har sålunda låg potential för interaktioner med andra läkemedel såväl på metabolisk nivå som på proteinbindningsnivå (se ovan). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I dräktiga råttor har pamidronat visats passera placenta och ansamlas i fostrets skelett på liknande sätt som observerats i vuxna djur. Pamidronat har visats förlänga råttors dräktighetstid och förlossningens längd, vilket ökat mortaliteten hos avkomman. Höga intravenösa doser till dräktiga råttor kopplades till maternell toxicitet och fosterskador (fetala ödem och förkortade skelettben) och minskad ossifiering. Dessa effekter orsakades sannolikt av minskade maternella serumkalciumnivåer. I dräktiga kaniner observerades ökad resorptionshastighet och minskad ossifiering, men man fann inga tecken på teratogenicitet vid intravenösa doser som gav maternell toxicitet. I djurstudier med intravenös administrering var lesioner i renala tubuli de framträdande och konsistenta behandlingsbiverkningarna. Pamidronat visade ingen karcinogen effekt i långtidsstudier på råtta och mus. Pamidronat visade ingen genotoxisk aktivitet i mutagenicitetsstudier.

13 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Fosforsyra Natriumhydroxidlösning Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Pamidronat bildar komplex med divalenta katjoner och skall inte tillsättas till kalciumhaltiga intravenösa lösningar. 6.3 Hållbarhet 3 år Vid användning: Spädningar med natriumkloridlösning 9 mg/ml och glukoslösning 50 mg/ml har en kemisk och fysikalisk stabilitet på 24 timmar vid förvaring i 2 C-8 C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda produkten användas omedelbart. Om den utspädda produkten inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden efter beredning samt förvaringsförhållanden före användning. Förvaringstiden efter beredning skall normalt inte överskrida 24 timmar vid förvaring i 2 C-8 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Efter spädning se avsnitt Förpackningstyp och innehåll Pamidronatdinatrium Pfizer 3 mg/ml: 5 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 5 injektionsflaskor. 5 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 4 x (5 x 5 ml) injektionsflaskor. 10 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 1 injektionsflaska. 10 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 4 x (1 x 10 ml) injektionsflaskor. Pamidronatdinatrium Pfizer 6 mg/ml och 9 mg/ml: 10 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 1 injektionsflaska. 10 ml injektionsflaskor av klart glas i förpackningar om 4 x (1 x 10 ml) injektionsflaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Måste spädas före administrering. För information om blandbarhet med infusionslösningar se 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar. Koncentrationen pamidronatdinatrium i infusionslösningen skall inte överstiga 90 mg/250 ml.

14 Endast en klar lösning som är fri från partiklar skall användas. Endast för engångsbruk. Icke förbrukad lösning skall kasseras. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer AB Sollentuna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pamidronatdinatrium Pfizer 3 mg/ml: Pamidronatdinatrium Pfizer 6 mg/ml: Pamidronatdinatrium Pfizer 9 mg/ml: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN