Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsform(er), styrkor, administreringssätt av läkemedlet samt innehavare av godkännande för

Transkript

1 Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsform(er), styrkor, administreringssätt av läkemedlet samt innehavare av godkännande för försäljning i medlemsstaterna 1

2 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Österrike Österrike Belgien Belgien Bulgarien Kroatien Kroatien AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz Wien Austria AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz Wien Austria NV AstraZeneca SA Rue Egide van Ophemstraat 110, B-1180 Brussel Belgium NV AstraZeneca SA Rue Egide van Ophemstraat 110, B-1180 Brussel Belgium S Södertälje AstraZeneca d.o.o. Radnička cesta Zagreb Croatia AstraZeneca d.o.o. Radnička cesta Zagreb Croatia Plendil retard 2,5 mg - Filmtabletten 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil retard 5 mg - 5 mg Depottablett Oral användning Filmtabletten Plendil 5 mg Retard 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Retard 10 mg Depottablett Oral användning Плендил 5 mg Depottablett Oral användning (Plendil) Plendil 5 mg 5 mg Depottablett Oral användning tablete s produljenim oslobađanjem Plendil 10 mg 10 mg Depottablett Oral användning tablete s produljenim oslobađanjem 2

3 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Cypern Cypern Cypern Tjeckien Tjeckien Danmark Danmark S Södertälje S Södertälje S Södertälje AstraZeneca UK Limited 2 Kingdom Street London W2 6BD United Kingdom AstraZeneca UK Limited 2 Kingdom Street London W2 6BD United Kingdom AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning PLENDIL ER 5 mg 5 mg Depottablett Oral användning PLENDIL ER 10 mg 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning 3

4 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Danmark Estland Estland Estland Finland Finland Finland AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark S Södertälje S Södertälje S Södertälje AstraZeneca Oy Itsehallintokuja Espoo Finland AstraZeneca Oy Itsehallintokuja Espoo Finland AstraZeneca Oy Itsehallintokuja Espoo Finland Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning 4

5 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Frankrike Tyskland Tyskland Tyskland Grekland Grekland Grekland AstraZeneca 1 place Renault Rueil-Malmaison Cedex France AstraZeneca GmbH Wedel Germany AstraZeneca GmbH Wedel Germany AstraZeneca GmbH Wedel Germany AstraZeneca S.A. Theotokopoulou & Astronafton str Maroussi Greece AstraZeneca S.A. Theotokopoulou & Astronafton str Maroussi Greece AstraZeneca S.A. Theotokopoulou & Astronafton str Maroussi Greece FLODIL 5 mg Depottablett Oral användning Modip 2,5 mg 2,5 mg Depottablett Oral användning Modip 5 mg 5 mg Depottablett Oral användning Modip 10 mg 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning 5

6 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Ungern Ungern Island Island Island Irland Irland AstraZeneca Kft. H-1113 Budapest Bocskai út Hungary AstraZeneca Kft. H-1113 Budapest Bocskai út Hungary AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé Köbenhavn S. Denmark AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom Plendil 2,5 mg retard filmtabletta 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg retard 5 mg Depottablett Oral användning filmtabletta Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2.5mg Prolongedrelease, 2,5 mg Depottablett Oral användning Film-coated Tablets Plendil 5mg Prolongedrelease, 5 mg Depottablett Oral användning Film-coated Tablets 6

7 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Irland AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom Plendil 10mg Prolongedrelease, Film-coated Tablets 10 mg Depottablett Oral användning Italien AstraZeneca S.p.A Palazzo Volta Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy Plendil 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Depottablett Oral användning Italien AstraZeneca S.p.A Palazzo Volta Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy Plendil 10 mg compresse a rilascio prolungato 10 mg Depottablett Oral användning Italien AstraZeneca S.p.A Palazzo Volta Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy Feloday 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Depottablett Oral användning Italien AstraZeneca S.p.A Palazzo Volta Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy Feloday 10 mg compresse a rilascio prolungato 10 mg Depottablett Oral användning 7

8 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Italien Italien Lettland Lettland Litauen Litauen Litauen SIMESA S.p.A Palazzo Galileo Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy SIMESA S.p.A Palazzo Galileo Via F. Sforza Basiglio (MI) Italy S , Södertälje S , Södertälje S , Södertälje S , Södertälje S , Södertälje Prevex 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Depottablett Oral användning Prevex 10 mg 10 mg Depottablett Oral användning compresse a rilascio prolungato Plendil 5 mg ilgstošās 5 mg Depottablett Oral användning darbības tabletes Plendil 10 mg ilgstošās 10 mg Depottablett Oral användning darbības tabletes Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning 8

9 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Luxemburg Luxemburg Malta NV AstraZeneca SA Rue Egide van Ophemstraat B-1180 Brussel Belgium NV AstraZeneca SA Rue Egide van Ophemstraat B-1180 Brussel Belgium Astra Zeneca AB Gartunavagen, S Sodertalje, PLENDIL 5 mg Retard 5 mg Depottablett Oral användning PLENDIL 10 mg Retard 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 5mg Prolongedrelease, 5 mg Depottablett Oral användning Film-coated Tablets Nederländerna Nederländerna Nederländerna Norge AstraZeneca BV Louis Pasteurlaan EE Zoetermeer The Netherlands AstraZeneca BV Louis Pasteurlaan EE Zoetermeer The Netherlands AstraZeneca BV Louis Pasteurlaan EE Zoetermeer The Netherlands AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 Oslo Norway Plendil 2.5 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 5 mg Depottablett Oral användning Plendil mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning 9

10 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Norge Norge Polen Polen Portugal Portugal AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 Oslo Norway AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 Oslo Norway S Sodertalje S Sodertalje AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7 Queluz de baixo Barcarena Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7 Queluz de baixo Barcarena Portugal Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Preslow 5 mg Depottablett Oral användning Preslow 10 mg Depottablett Oral användning 10

11 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Rumänien Rumänien Rumänien Slovakien Slovakien Slovakien Spanien Sverige S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. C/Serrano Galvache 56 Edificio Roble Madrid Spain S Sodertalje Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2.5 mg 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg comprimidos 5 mg Depottablett Oral användning de liberación prolongada Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning 11

12 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Sverige Sverige Sverige Sverige Sverige Storbritannien Storbritannien Storbritannien S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje S Sodertalje AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom AstraZeneca UK Ltd. 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning Felodipin AstraZeneca 2,5 mg Depottablett Oral användning Felodipin AstraZeneca 5 mg Depottablett Oral användning Felodipin AstraZeneca 10 mg Depottablett Oral användning Plendil 2,5 mg Depottablett Oral användning Plendil 5 mg Depottablett Oral användning Plendil 10 mg Depottablett Oral användning 12

13 Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännandet för försäljning 13

14 Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Plendil och associerade namn (se bilaga I) Felodipin är en kalciumkanalblockerare (kalciumantagonist) av dihydropyridintyp och är indicerat för kontroll av hypertoni och i många länder också för behandling av stabil angina pectoris (kärlkramp). Plendil godkändes ursprungligen för försäljning i Danmark den 16 mars 1987 som en tablett med omedelbar frisättning. Denna beredning var tillgänglig fram till 1994, men lanserades bara i Australien. Idag är Plendil tillgängligt i hela världen för oral administrering som depottablett (utom i Japan där en annan tablett med omedelbar frisättning marknadsförs). I Europa godkändes depottabletten första gången i december 1987 och lanserades första gången i Danmark Depottabletten finns i tre tablettstyrkor, 2,5 mg, 5 mg och 10 mg. Plendil har godkänts genom nationella förfaranden i följande länder i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES): Belgien, Bulgarien, Cypern, Danmark, Estland, Finland, Frankrike, Grekland, Irland, Island, Italien, Kroatien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Nederländerna, Norge, Polen, Portugal, Rumänien, Slovakien, Spanien, Storbritannien, Sverige, Tjeckien, Tyskland, Ungern och Österrike. Tre europeiska förfaranden har avslutats som ledde till avtalade ordalydelser i produktresuméerna till Plendil: UK/W/002/pdWS/001 artikel 45 pediatrisk arbetsfördelning, slutförd den 15 oktober SK/H/PSUR/0006/001, säkerhetsuppdateringsrapport (den 1 januari 2007 till 31 december 2009), slutförd den 20 oktober 2011 med avtalad central säkerhetsprofil (CSP, Core Safety Profile). SK/H/PSUR/0006/002, säkerhetsuppdateringsrapport (den 1 januari 2007 till 31 december 2012), slutförd den 4 december 2013 och där inga ändringar i produktinformationen föreslogs. Till följd av medlemsstaternas skilda nationella beslut om godkännandet av Plendil och associerade namn togs dessa produkter upp i listan över produkter vars produktresuméer skulle harmoniseras, vilket begärdes av samordningsgruppen för förfarandet för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande humanläkemedel (CMD(h)). Europeiska kommissionen underrättade sekretariatet till Europeiska läkemedelsmyndigheten/ kommittén för humanläkemedel (CHMP/EMA) om en formell hänskjutning enligt artikel 30 i direktiv 2001/83/EG för att åtgärda skillnader mellan den nationellt godkända produktinformationen för dessa produkter så att de harmoniseras inom hela EU. Ett möte före hänskjutningen mellan EMA och innehavaren av godkännande för försäljning hölls den 14 oktober CHMP skickade en frågelista till innehavaren av godkännande för försäljning, med hänvisning till de avsnitt i produktresumén där skillnader förekom. Här nedan sammanfattas de huvudsakliga ämnen som diskuterades för harmoniseringen av produktresuméns olika avsnitt. Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer Plendil är indicerat för hypertoni, stabil angina pectoris. Ordalydelsen för hypertoni skilde sig åt i alla medlemsstater i EU. CHMP godkände förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning om att använda ordalydelsen Hypertoni för denna indikation. 14

15 För indikationen stabil angina pectoris fanns det flera skillnader. De olika medlemsstaterna använde stabil angina pectoris och vasospastisk angina (variant av Prinzmetals angina), Profylax av angina pectoris (stabila och vasospastiska former), Angina pectoris och Stabil ansträngningsangina pectoris; Plendil kan ges som monoterapi eller kan kombineras med en betablockerare. Plendil kan även användas vid behandling av vasospastisk (Prinzmetals) angina. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog att indikationen vasospastisk angina inte skulle ingå i den harmoniserade produktresumén. CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att mer ingående diskutera alla tillgängliga data om felodipin och dihydropyridinkalciumkanalblockerare till stöd för indikationen vasospastisk angina, eftersom kalciumkanalblockerare numera har en framträdande roll vid denna indikation. Resultaten av de utförda studierna om felodipin vid vasospastisk angina visar en effekt på tillståndet, eftersom anginasymtomen förbättrades och övergående ST-höjningar vid hyperventilering eller systemisk ergonovin-provokation minskade eller försvann. Utöver dessa prövningar har emellertid ingen betydande publikation påträffats, vilket begränsar det samlade rapporterade materialet om felodipins användning vid vasospastisk angina till omkring 30 patienter. Den totala publicerade erfarenheten av felodipin vid vasospastisk angina pectoris och den samlade säkerhetsinformationen är alltför begränsad för att en robust nytta-riskkvot ska kunna fastställas. Uppgifterna om effekt och säkerhet av just felodipin vid denna indikation är mycket sparsamma och innehavaren av godkännande för försäljning diskuterade inte möjligheten att extrapolera resultaten från andra dihydropyridiner vid denna indikation. CHMP instämmer därför med innehavaren av godkännande för försäljning om att en indikation för vasospastisk angina pectoris inte kan motiveras, även om indikationen vasospastisk angina är ett tillstånd där de aktuella kliniska riktlinjerna från European Society of Cardiology rekommenderar kalciumkanalblockerare såsom felodipin som första linjens behandling. Avsnitt Dosering och administreringssätt Avsnitt 4.2 skilde sig åt mellan medlemsstaterna. Skillnaderna rörde olikheter i indikationen, rekommendationen om högsta dagliga dos och nedtitrering. Det fanns även avvikelser inom rekommendationer för särskilda populationsgrupper, dvs. äldre och pediatriska patienter, nedsatt njur- och leverfunktion, administrering med/utan mat. CHMP godkänner förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning om att anta CPStexten som den harmoniserade texten, samt att text tas bort som inte finns i detta dokument. Avsnitt 4.3 Kontraindikationer Skillnader påträffades i avsnitt 4.3 i produktresumén. CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att kommentera följande kontraindikationer: stroke under de senaste sex månaderna, Hypertrofisk kardiomyopati, Atrioventrikulärt block grad 2 och 3, Allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min, kreatinin > 1,8 mg/dl), Allvarligt nedsatt leverfunktion/levercirros, Ammande kvinnor/diande spädbarn och behandling med kalciumkanalblockerare. CHMP godtog förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning att anta kontraindikationerna: graviditet; Överkänslighet mot felodipin eller mot något hjälpämne i avsnitt 6.1 ; dekompenserad hjärtinsufficiens, istället för icke kompenserad hjärtinsufficiens som tidigare; akut hjärtinfarkt; instabil angina pectoris; hemodynamiskt betydande kardiellt klaffhinder och dynamiskt kardiellt utflödeshinder som den harmoniserade texten. Avsnitt Varningar och försiktighet Skillnader påträffades i avsnitt 4.4 i produktresumén. Vissa medlemsstater saknade text från den centrala säkerhetsprofilen och vissa medlemsstater hade en annan text. 15

16 Med tanke på att tandköttsförstoring är en känd biverkning till behandlingen med felodipin och att den kan förebyggas genom god munhygien godkände CHMP förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning om att ta med varningen lindrig tandköttsförstoring har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/periodontit i avsnitt 4.4 i den harmoniserade EUproduktresumén till Plendil. Användning i kombination med potenta CYP3A4-hämmare och -inducerare tas bättre upp i avsnitt 4.5 och 5.2 i förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning om en harmoniserad EU-produktresumé till Plendil. CHMP anser därför att följande text måste tas med i avsnitt 4.4, inräknat en hänvisning till avsnitt 4.5: Samtidig administrering av läkemedel som kraftigt inducerar eller hämmar CYP3 A4-enzymer leder till en omfattande sänkning respektive höjning av nivåerna av felodipin i plasma. Därför bör sådana kombinationer undvikas (se avsnitt 4.5). Utöver att varningen Effekten och säkerheten av felodipin vid hypertoniska akutfall har inte studerats också skulle ingå till följd av de saknade bevisen för felodipin vid hypertoniska akutfall och ansågs överensstämma med produktinformationen till amlodipin, anser rapportörerna att varningen som föreslås i LoOI behöver tas med. Slutligen begärde CHMP att innehavaren av godkännande för försäljning skulle lägga till en varning om ricinolja. Informationen om ricinolja ges under avsnitt 2 och avsnitt 6 i den föreslagna harmoniserade texten till produktresumén och innehavaren av godkännande för försäljning anser att ricinolja är ett hjälpämne i Plendil-tabletter i en mängd som är för liten för att ha någon effekt, utom möjligen för överkänslighet, och överkänslighet mot någon komponent i produkten är en kontraindikation. Detta godtogs av innehavaren av godkännande för försäljning som lade till kommentaren Plendil innehåller ricinolja, vilket kan orsaka magbesvär och diarré. Avsnitt 4.5 Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner För avsnitt 4.5 önskade innehavaren av godkännande för försäljning använda texten från den centrala säkerhetsprofilen, med ett tillägg och en borttagning i enlighet med det centrala databladet. Ordalydelsen skilde sig åt för detta avsnitt i EU:s produktresuméer. CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att lägga till yttranden om interaktioner som leder till en högre koncentration av felodipin i plasma och interaktioner som leder till en lägre koncentration av felodipin i plasma. Dessa ändringar avtalades i enlighet därmed. Avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Ordalydelsen i avsnitt 4.6 skilde sig åt. Innehavaren av godkännande för försäljning försåg CHMP med motiveringen till varför Reproduktionstoxikologiska studier har påvisat fostertoxicitetseffekter inte bör finnas i den harmoniserade EU-produktresumén till Plendil. Fynden i reproduktionsstudierna framlägger inte bevis för direkt fostertoxicitet. Innehavaren av godkännande för försäljning finner att fynden av fosterutvecklingen hos kaniner, och följderna av den förlängda nedkomsten hos råttor, är en följd av felodipins farmakologiska verkan. Innehavaren av godkännande för försäljning godtog att ta med följande: I icke-kliniska reproduktionstoxikologiska studier förekom fosterutvecklingseffekter som anses vara en följd av felodipins farmakologiska verkan. Graviditet Vad gäller meningen Graviditet måste uteslutas innan behandling med felodipin inleds/ lämpliga preventivåtgärder måste vidtas för att förhindra graviditet har säkerhetsövervakningen för Plendil som utfördes av innehavaren av godkännande för försäljning inte fastställt några för stora eller ökande biverkningar relaterade till fertilitet eller graviditet. Under de inledande graviditetsveckorna får dessutom embryot näring genom gulesäcken, och exponeras därför inte för det felodipin som 16

17 den blivande modern tar. Graviditeten erkänns subjektivt vanligtvis vid sluten av denna period. Det förväntas att patienten har informerats om att söka läkarhjälp i denna situation och att alla aspekter av behandlingar övervägs, inräknat åtgärder som ska vidtas för att avbryta behandlingen med felodipin. CHMP godkände inställningen av innehavaren av godkännande för försäljning att inte ta med Graviditet måste uteslutas innan behandling med felodipin inleds/ lämpliga preventivåtgärder måste vidtas för att förhindra graviditet i avsnitt 4.6 i den harmoniserade EUproduktresumén till Plendil. Den slutgiltiga avtalade ordalydelsen lyder som följer: Felodipin ska inte ges under graviditeten. I icke-kliniska reproduktionstoxikologiska studier förekom fosterutvecklingseffekter som anses vara en följd av felodipins farmakologiska verkan. Amning Det ursprungliga förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning för den EUharmoniserade ordalydelsen om Amning löd Felodipin kan spåras i bröstmjölk. Men när det tas av den ammande modern i terapeutiska doser påverkar det troligen inte spädbarnet. CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att lämna in ytterligare stöd för denna mening eller, om data saknas, tillägga att amning under behandling med felodipin inte rekommenderas på grund av avsaknad av data. Innehavaren av godkännande för försäljning omformulerade texten i enlighet med CHMP:s begäran till Felodipin har spårats i bröstmjölk, och på grund av otillräckliga data om potentiella effekter på spädbarnet rekommenderas inte behandlingen under amning. Fertilitet Följande ordalydelse avtalades: Det finns inga data angående effekterna av felodipin på patienters fertilitet. I en icke-klinisk reproduktionsstudie på råttor (se avsnitt 5.3) sågs effekter på fosterutvecklingen men ingen effekt på fertiliteten vid doser nära intill de terapeutiska. Avsnitt 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner CHMP föreslog en alternativ text i linje med den harmoniserade produktresumén till amlodipin för detta avsnitt: Felodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Reaktionsförmågan kan vara nedsatt hos patienter som tar felodipin och som lider av huvudvärk, illamående, yrsel eller utmattning. Försiktighet rekommenderas särskilt i början av behandlingen. Innehavaren av godkännande för försäljning accepterade denna föreslagna ordalydelse. Avsnitt Biverkningar Ordalydelsen i avsnitt 4.8 skilde sig åt. Förslaget om den harmoniserade EU-produktresumén bygger på CPS-texten från 2011 och det centrala databladet från oktober Ändringar avser borttagning av onödig och inaktuell ordalydelse, tabellformat och tillägg av Hypotoni som biverkning. Innehavaren av godkännande för försäljning motiverade borttagningen av biverkningar med hjälp av de empiriska bayesianska datautvinningsteknikerna för att beräkna oproportionalitetspoäng från den globala säkerhetsdatabasen till innehavaren av godkännande för försäljning. Denna metod skapar det empiriska bayesianska geometriska medeltalet (EBGM) med ett 90-procentigt konfidensintervall (EB05 till EB95). Innehavaren av godkännande för försäljning ansåg ett EB05 >1,8 som en möjlig signal, dvs. händelsen rapporteras oproportionerligt ofta i samband med detta läkemedel. Databasen till FDA:s (Food and Drug Administration) rapporteringssystem för oönskade händelser (AERS) och WHO:s Vigibase-databas genomsöktes också. I allmänhet ansågs yttrandena om skäl till att inte inkludera oönskade händelser som ingår i en eller flera nationella texter godtagbara av CHMP. 17

18 Avsnitt 4.9 Överdosering CHMP godkände förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning om en mindre omformulering av avsnitt 4.9 i den centrala säkerhetsprofilen och att acceptera den som harmoniserad text inom EU:s medlemsstater. CHMP begärde att innehavaren av godkännandet för försäljning lägger till information om när en ventrikelsköljning bör utföras. Avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att korta ner texten om farmakodynamiska egenskaper eftersom delar av begränsad klinisk relevans eller som inte anses berättigade genom kliniska bevis ingick i denna. Innehavaren av godkännande för försäljning godtog att delarna som CHMP påpekat togs bort. Avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Ordalydelsen i avsnitt 5.2 skilde sig åt mellan medlemsstaterna. Vissa medlemsstater saknade text som tog upp absorption, distribution, metabolism och elimination. CHMP godkände åsikten från innehavaren av godkännande för försäljning om att anta texten från det centrala databladet med vissa ändringar, eftersom den täcker felodipins farmakokinetiska egenskaper. Avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog att avsnitt 5.3 i det centrala databladet används för det prekliniska avsnittet i den harmoniserade texten till produktresumén till felodipin, eftersom texten bygger på aktuell icke-klinisk nomenklatur. CHMP begärde vissa kompletterande ordalydelser. Innehavaren av godkännande för försäljning tog med informationen om prekliniska data, och efterföljande text lades till för att ange att det inte med säkerhet kan hävdas att de farmakologiska effekterna inte är relevanta för människor. Figur 1. Skäl till ändring av villkoren för godkännanden för försäljning Sammanfattningsvis och på grundval av bedömningen av förslaget och svaren från innehavaren av godkännande för försäljning och efter diskussionerna i kommittén antog CHMP harmoniserade uppsättningar av produktinformationens handlingar för Plendil och associerade namn. Skälen är följande: Hänskjutningen gällde harmonisering av produktresumén, märkningen och bipacksedeln. Den produktresumé, märkning och bipacksedel som föreslogs av innehavarna av godkännande för försäljning har bedömts utifrån den inlämnade dokumentationen och den vetenskapliga diskussionen inom kommittén. CHMP rekommenderar därför ändring i villkoren för godkännandena för försäljning för vilka produktresumén, märkningen och bipacksedeln återfinns i bilaga III för Plendil och associerade namn (se bilaga I). 18

19 BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 19

20 Observera: Denna produktresumé, märkning och bipacksedel är resultatet av referral-proceduren som detta kommissionsbeslut avser. Produktinformationen kan i förekommande fall senare uppdateras av myndigheterna i medlemsländerna i samarbete med referenslandet (RMS) i enlighet med förfarandet som fastställts i kapitel 4, avdelning III i direktiv 2001/83/EC. 20

21 PRODUKTRESUMÉ 21

22 1. LÄKEMEDLETS NAMN Plendil och associerade namn (se bilaga I) 2,5 mg depottabletter Plendil och associerade namn (se bilaga I) 5 mg depottabletter Plendil och associerade namn (se bilaga I) 10 mg depottabletter [Se bilaga I kompletteras nationellt] 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 2,5 mg felodipin. Hjälpämne(n) med känd effekt: En tablett innehåller 28 mg laktos och 2,5 mg polyoxol 40-hydrerad ricinolja. Varje tablett innehåller 5 mg felodipin. Hjälpämne(n) med känd effekt: En tablett innehåller 28 mg laktos och 5 mg polyoxol 40-hydrerad ricinolja. Varje tablett innehåller 10 mg felodipin. Hjälpämne(n) med känd effekt: En tablett innehåller 28 mg laktos och 10 mg polyoxol 40-hydrerad ricinolja. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Depottablett. Tabletten är gul, rund, bikonvex, märkt A/FL på ena sidan och 2,5 på andra sidan. Tablettens diameter är 8,5 mm. Tabletten är rosa, rund, bikonvex, märkt A/Fm på ena sidan och 5 på andra sidan. Tablettens diameter är 9 mm. Tabletten är rödbrun, rund, bikonvex, märkt A/FE på ena sidan och 10 på andra sidan. Tablettens diameter är 9 mm. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Hypertoni Stabil angina pectoris 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Hypertoni Dosen ska justeras individuellt. Behandlingen kan inledas med 5 mg en gång dagligen. Beroende på hur patienten svarar kan doseringen i lämpliga fall sänkas till 2,5 mg eller ökas till 10 mg dagligen. 22

23 Vid behov kan ett annat blodtryckssänkande läkemedel läggas till. Normal underhållsdos är 5 mg en gång dagligen. Angina pectoris Dosen ska justeras individuellt. Som startdos rekommenderas 5 mg en gång dagligen, vilket vid behov kan ökas till 10 mg en gång dagligen. Äldre Initial behandling med lägsta tillgängliga dos bör övervägas. Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion Patienter med nedsatt leverfunktion kan få förhöjda plasmakoncentrationer av felodipin och kan svara på behandling vid lägre doser (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population Det finns endast begränsade erfarenheter av kliniska prövningar där felodipin använts till pediatriska patienter med hypertoni (se avsnitt 5.1 och 5.2). Administreringssätt Tabletterna ska tas på morgonen och sväljas med vatten. För att depotegenskaperna ska bibehållas får tabletterna inte delas, krossas eller tuggas. Tabletterna kan tas utan föda eller efter en lättare måltid med lågt fett- och kolhydratinnehåll. 4.3 Kontraindikationer Graviditet Överkänslighet mot felodipin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Obehandlad hjärtsvikt Akut hjärtinfarkt Instabil angina pectoris Hemodynamiskt signifikant hjärtklaffsobstruktion Dynamisk kardiell utflödesobstruktion 4.4 Varningar och försiktighet Effekten och säkerheten för felodipin vid behandling av hypertensiva kriser har inte studerats. Felodipin kan orsaka betydande hypotoni med efterföljande takykardi. Detta kan leda till myokardischemi hos känsliga patienter. Felodipin elimineras via levern. Därför kan högre terapeutiska koncentrationer och kraftigare behandlingssvar förväntas hos patienter med klart nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Samtidig administrering av läkemedel som kraftigt inducerar eller hämmar CYP3 A4-enzymer leder till påtagligt sänkta respektive höjda plasmanivåer av felodipin. Sådana kombinationer bör därför undvikas (se avsnitt 4.5). Plendil innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans eller glukosgalaktosmalabsorption ska inte använda läkemedlet. Plendil innehåller ricinolja, som kan ge orolig mage och diarré. 23

24 Lättare gingival hyperplasi har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/parodontit. Svullnaden kan undvikas eller hävas genom noggrann munhygien. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Felodipin metaboliseras i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering av substanser som interfererar med CYP3A4-enzymer kan påverka plasmakoncentrationen av felodipin. Enzyminteraktioner Substanser som hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzym 3A4 kan påverka plasmanivåerna av felodipin. Interaktioner som leder till ökade plasmakoncentrationer av felodipin CYP3A4-enzymhämmare har visat sig öka plasmakoncentrationen av felodipin. Vid samtidig administrering av felodipin och den kraftiga CYP3A4-hämmaren itrakonazol ökade C max och AUC för felodipin 8 gånger respektive 6 gånger. Vid samtidig administrering av felodipin och erytromycin ökade C max och AUC för felodipin ungefär 2,5 gånger. Cimetidin ökade C max och AUC för felodipin med cirka 55 %. Kombination med starka CYP3A4-hämmare bör undvikas. Vid kliniskt signifikanta biverkningar orsakade av förhöjd felodipinexponering när läkemedlet kombineras med starka CYP3A4-hämmare bör justering av felodipindosen och/eller utsättning av CYP3A4-hämmaren övervägas. Exempel: Cimetidin Erytromycin Itrakonazol Ketokonazol Läkemedel mot HIV/proteashämmare (t.ex. ritonavir) Vissa flavonoider som finns i grapefruktjuice Felodipintabletter får inte tas tillsammans med grapefruktjuice. Interaktioner som leder till lägre plasmakoncentrationer av felodipin Inducerare av enzymsystemet P450 3A4 har visat sig sänka plasmakoncentrationen av felodipin. Vid samtidig administrering av felodipin och karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital sjönk C max och AUC för felodipin med 82 % respektive 96 %. Kombination med starka CYP3A4-hämmare bör undvikas. Vid förlorad behandlingseffekt orsakad av sänkt felodipinexponering när läkemedlet kombineras med starka CYP3A4-inducerare bör justering av felodipindosen och/eller utsättning av CYP3A4-hämmaren övervägas. Exempel: Fenytoin Karbamazepin Rifampicin Barbiturater Efavirenz Nevirapin Hypericum perforatum (Johannesört) Övriga interaktioner 24

25 Takrolimus: Felodipin kan öka takrolimuskoncentrationen. Vid samtidig användning ska serumkoncentrationen av takrolimus följas och takrolimusdosen kan eventuellt behöva justeras. Ciklosporin: Felodipin har ingen inverkan på plasmakoncentrationen av ciklosporin. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Felodipin ska inte användas under graviditet. I icke-kliniska reproduktionstoxicitetsstudier sågs effekter på fosterutvecklingen, vilka anses vara orsakade av felodipins farmakologiska egenskaper. Amning Felodipin har påvisats i bröstmjölk. På grund av otillräckliga data om den potentiella effekten på barnet rekommenderas inte behandling under amning. Fertilitet Det finns inga data om felodipins effekter på patienternas fertilitet. I en icke-klinisk reproduktionsstudie på råtta (se avsnitt 5.3) sågs effekter på fosterutvecklingen, dock inga effekter på fertiliteten vid doser som låg nära de terapeutiska. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Felodipin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar felodipin drabbas av huvudvärk, illamående, yrsel eller trötthet kan reaktionsförmågan vara nedsatt. Försiktighet rekommenderas, i synnerhet i början av behandlingen. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Felodipin kan orsaka rodnad, huvudvärk, palpitationer, yrsel och trötthet. De flesta av dessa reaktioner är dosberoende och uppträder vid behandlingsstarten eller efter en dosökning. Om sådana reaktioner förekommer är de vanligtvis kortvariga och avtar med tiden. En dosrelaterad ankelsvullnad kan förekomma hos patienter som behandlas med felodipin. Detta är en följd av prekapillär vasodilatation och är inte relaterat till någon generell vätskeretention. Lättare gingivahyperplasi har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/parodontit. Hyperplasin kan undvikas eller hävas genom noggrann munhygien. Tabell över biverkningar Biverkningarna som anges nedan har identifierats under kliniska prövningar och under övervakning efter godkännandet för försäljning. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, <1/10 Mindre vanliga 1/1 000, <1/100 Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta <1/ Tabell 1 Biverkningar 25

26 Organsystem Frekvens Biverkning Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Mindre vanliga Huvudvärk Yrsel, parestesi Hjärtat Mindre vanliga Takykardi, palpitationer Blodkärl Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Rodnad Hypotoni Synkope Magtarmkanalen Mindre vanliga Sällsynta Mycket sällsynta Illamående, buksmärtor Kräkningar Gingivahyperplasi, gingivit Lever och gallvägar Mycket sällsynta Förhöjda leverenzymer Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga Sällsynta Mycket sällsynta Utslag, klåda Urtikaria Fotosensitivitetsreaktioner, leukocytoklastisk vaskulit Muskuloskeletala systemet och Sällsynta Artralgi, myalgi bindväv Njurar och urinvägar Mycket sällsynta Pollakisuri Reproduktionsorgan och Sällsynta Impotens/sexuell dysfunktion bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga Mindre vanliga Mycket sällsynta Perifert ödem Trötthet Överkänslighetsreaktioner, t.ex. angioödem, feber Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Symtom Överdosering kan orsaka kraftig perifer vasodilatation med uttalad hypotoni och ibland bradykardi. Behandling Vid behov: aktivt kol, ventrikeltömning inom en timme efter intaget. Vid svår hypotoni ska symtomatisk behandling sättas in. Patienten ska placeras i ryggläge med benen högt. Vid åtföljande bradykardi bör 0,5-1 mg atropin ges intravenöst. Om detta inte är tillräckligt bör plasmavolymen ökas genom infusion av t.ex. glukos, koksaltlösning eller dextran. Sympatomimetika med huvudsaklig effekt på α1-adrenoceptorn kan ges om ovan nämnda åtgärder inte är tillräckliga. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Kalciumantagonister, dihydropyridinderivat; ATC-kod: C08CA02 Verkningsmekanism Felodipin är en selektiv kalciumantagonist med vaskulär effekt, som sänker det arteriella blodtrycket genom att minska det systemiska kärlmotståndet. Genom att felodipin är starkt selektivt för glatt muskulatur i arteriolerna har det i terapeutiska doser ingen direkt effekt på hjärtats kontraktilitet eller 26

27 retledningsförmåga. Felodipin orsakar inte ortostatisk hypotoni eftersom det inte påverkar den venösa glatta muskulturen eller adrenerga vasomotoriska kontrollmekanismer. Felodipin har en lätt natriuretisk/diuretisk effekt och orsakar ingen vätskeretention. Farmakodynamisk effekt Felodipin har effekt vid alla grader av hypertoni. Det kan användas som monoterapi eller i kombination med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, diuretika eller ACE-hämmare, för att få en förstärkt blodtryckssänkande effekt. Felodipin sänker både det systoliska och det diastoliska blodtrycket och kan användas vid isolerad systolisk hypertoni. Felodipin har såväl antianginös som antiischemisk verkan genom att det förbättrar balansen mellan myokardiets syretillförsel och syrebehov. Motståndet i kranskärlen minskar och genomblödning i kranskärlen samt syretillförsel till myokardiet ökar av felodipin, tack vare dilatationen av både epikardiella artärer och arterioler. Det lägre systemiska blodtrycket orsakat av felodipin leder till lägre vänsterkammarafterload och minskat syrebehov i myokardiet. Felodipin ökar arbetsförmågan och minskar antalet attacker hos patienter med stabil ansträngningsutlöst angina. Felodipin kan användas som monoterapi eller i kombination med betablockerare till patienter med stabil angina pectoris Hemodynamiska effekter Den främsta hemodynamiska effekten av felodipin är sänkt totalt perifert kärlmotstånd, vilket leder till lägre blodtryck. Effekterna är dosberoende. Blodtryckssänkningen är vanligen märkbar två timmar efter den första perorala dosen och varar i minst 24 timmar. Kvoten dal/topp-värde ligger vanligen väl över 50 %. Plasmakoncentrationen av felodipin har ett positivt samband med sänkningen av totalt perifert motstånd och blodtryck. Kardiella effekter Felodipin har i terapeutiska doser ingen effekt på hjärtats kontraktilitet eller atrioventrikulära överledning eller refraktäritet. Blodtryckssänkande behandling med felodipin ger signifikant regress av befintlig vänsterkammarhypertrofi. Renala effekter Felodipin har natriuretisk och diuretisk effekt på grund av minskad tubulär återresorption av utfiltrerat natrium. Felodipin påverkar inte dygnsmängden kalium som utsöndras. Felodipin minskar den renala kärlresistensen. Felodipin påverkar inte albuminutsöndring via urinen. Hos mottagare av njurtransplantat som behandlas med ciklosporin sänker felodipin blodtrycket och förbättrar såväl renalt blodflöde som glomerulär filtrationshastighet. Felodipin kan också förbättra den tidiga funktionen hos ett njurtransplantat. Klinisk effekt I den s.k. HOT-studien (Hypertension Optimal Treatment), studerades effekten på viktiga kardiovaskulära händelser (t.ex. akut hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död) i relation till ett målblodtryck (diastoliskt) på < 90 mmhg, < 85 mmhg och < 80 mmhg och uppnått blodtryck, med felodipin som utgångsbehandling. Totalt patienter med hypertoni (DBT mmhg) i åldern år följdes under i genomsnitt 3,8 år (3,3-4,9 år). Felodipin gavs som monoterapi eller i kombination med en 27

28 betablockerare, och/eller en ACE-hämmare och/eller diuretikum. I studien sjönk SBT och DBT ner till 139 respektive 83 mmhg. I STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), där patienter i åldern år deltog, visades att kalciumantagonister av dihydropyridintyp (felodipin och isradipin) hade samma förebyggande effekt på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet som andra ofta använda blodtryckssänkande medel - ACE-hämmare, betablockerare och diuretika. Pediatrisk population Det finns endast begränsade erfarenheter av kliniska prövningar där felodipin använts till barn med hypertoni. I en randomiserad, dubbelblind 3 veckors-studie med parallella grupper studerades den blodtryckssänkande effekten av felodipin givet en gång dagligen till barn mellan 6 och 16 år med primär hypertoni. De behandlades med 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33), 10 mg (n=31) eller placebo (n=35). Studien kunde inte påvisa någon blodtryckssänkande effekt av felodipin hos barn mellan 6 och 16 år (se avsnitt 4.2). Långtidseffekterna av felodipin på tillväxt, pubertet och allmän utveckling har inte studerats Långtidseffekten av blodtryckssänkande behandling under barndomen i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte heller fastställts. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Felodipin administreras som depottabletter och absorberas fullständigt i magtarmkanalen. Den systemiska tillgängligheten för felodipin är cirka 15 % och är oberoende av dosen i det terapeutiska dosintervallet. Depottabletterna ger en förlängd absorptionsfas, som resulterar i en jämn plasmakoncentration av felodipin inom det terapetiska intervallet under 24 timmar. Maximal plasmakoncentration (t max ) vid användning av depottabletter uppnås efter 3-5 timmar. Absorptionshastigheten, dock ej absorptionsgraden, för felodipin ökar vid samtidigt intag av fettrik föda. Distribution Felodipin binds till plasmaproteiner till cirka 99 %. Det binds främst till albuminfraktionen. Distributionsvolym vid steady state är 10 l/kg. Metabolism Felodipin genomgår en omfattande metabolism i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtliga identifierade metaboliter är inaktiva. Felodipin är ett läkemedel med hög clearance genomsnittlig blodclearance är ml/min. Ingen signifikant ackumulering sker under långtidsbehandling. Äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion har högre plasmakoncentrationer av felodipin än yngre patienter. Felodipins farmakokinetiken förändras inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta gäller även patienter som står på hemodialys. Eliminering Halveringstiden för felodipin i elimineringsfasen är cirka 25 timmar och steady state uppnås efter 5 dygn. Det finns ingen risk för ackumulering under långtidsbehandling. Omkring 70 % av en given dos utsöndras som metaboliter via urinen och återstoden via feces. Mindre än 0,5 % av en given dos återfinns i oförändrad form i urinen. Linjäritet/icke-linjäritet Plasmakoncentrationen är direkt proportionell mot dosen inom det terapeutiska dosintervallet 2,5-10 mg. 28

29 Pediatrisk population En farmakokinetikstudie med en singeldos felodipin 5 mg depottablett omfattande ett begränsat antal barn mellan 6 och 16 år (n=12) visade inget uppenbart samband mellan ålder och AUC, C max eller halveringstid för felodipin. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Reproduktionstoxicitet I en studie av fertilitet och allmän reproduktionsförmåga hos råttor som behandlats med felodipin, sågs förlängd dräktighet med svåra förlossningar, ökad fosterdöd och tidig postnatal död i de grupper som fick medelhöga och höga doser. Effekterna ansågs bero på den hämmande effekten på uterus kontraktilitet som är följden av höga doser felodipin. När doser inom det terapeutiska intervallet gavs till råttor sågs ingen störning på fertiliteten. Reproduktionsstudier på kanin har visat en dosrelaterad reversibel förstoring av bröstkörtlarna hos moderdjuren och dosrelaterade anomalier i distala falanger hos fostren. Anomalierna hos fostren inducerades när felodipin gavs tidigt under fosterutvecklingen (före den 15:e dräktighetsdagen). I en reproduktionsstudie på apa sågs onormal position hos en eller flera distala falanger. Inga andra prekliniska fynd gav upphov till några betänkligheter och vad gäller resultaten från reproduktionsstudierna anses de vara relaterade till felodipins farmakologiska verkan, när det ges till djur med normalt blodtryck. Huruvida dessa fynd är relevanta för patienter som får felodipin är okänt. Dock har inga rapporter om kliniska fall av missbildade falanger hos foster/nyfödda barn som exponerats för felodipin in utero förekommit, i den information som finns i de interna databaserna över patientsäkerhet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Hydroxipropylcellulosa Hypromellos 50 mpa s Hypromellos mpa s Vattenfri laktos Mikrokristallin cellulosa Polyoxol 40-hydrerad ricinolja Propylgallat Natriumaluminiumsilikat Natriumstearylfumarat Tabletthölje Karnaubavax Gul järnoxid (E172) Hypromellos 6 mpa s Makrogol 6000 Titandioxid (E171) [Plendil 5 mg och 10 mg] Karnaubavax Rödbrun järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172) 29

30 Hypromellose 6 mpa s Makrogol 6000 Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet [Kompletteras nationellt] 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar [Kompletteras nationellt] 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burk med lock av polypropylen PV/PVDC-blister och aluminiumblister Förpackningsstorlek Innehåller i kartong (förpackning) 20 tabletter 2 blisterkartor om 10 tabletter 28 tabletter 4 blisterkartor om 7 tabletter 30 tabletter 3 blisterkartor om 10 tabletter 1 burk om 30 tabletter 98 tabletter 7 blisterkartor om 14 tabletter 100 tabletter 10 blisterkartor om 10 tabletter 14 tabletter 1 blisterkarta om 14 tabletter 20 tabletter 2 blisterkartor om 10 tabletter 28 tabletter 1 blisterkarta om 28 tabletter 2 blisterkartor om 14 tabletter 4 blisterkartor om 7 tabletter 30 tabletter 3 blisterkartor om 10 tabletter 1 burk om 30 tabletter 90 tabletter 3 blisterkartor om 30 tabletter 98 tabletter 7 blisterkartor om 14 tabletter 100 tabletter 1 burk om 100 tabletter 10 blisterkartor om 10 tabletter 14 tabletter 1 blisterkarta om 14 tabletter 20 tabletter 2 blisterkartor om 10 tabletter 28 tabletter 1 blisterkarta om 28 tabletter 2 blisterkartor om 14 tabletter 4 blisterkartor om 7 tabletter 30 tabletter 1 burk om 30 tabletter 3 blisterkartor om 10 tabletter 98 tabletter 7 blisterkartor om 14 tabletter 100 tabletter 1 burk om 100 tabletter 10 blisterkartor om 10 tabletter Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 30

31 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Se bilaga I Kompletteras nationellt] {Namn och adress} <{tfn}> <{fax}> <{e-post}> 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Kompletteras nationellt] 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE <Datum för det första godkännandet: {DD månad ÅÅÅÅ}> <Datum för den senaste förnyelsen: {DD månad ÅÅÅÅ}> <[Kompletteras nationellt]> 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN <{MM/ÅÅÅÅ}> <{DD/MM/ÅÅÅÅ}> <{DD månad ÅÅÅÅ}> [Kompletteras nationellt] Ytterligare information om detta läkemedel finns på {namn på medlemsstat/nationell myndighet} webbplats 31

32 MÄRKNING 32

33 UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN KARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Plendil och associerade namn (se bilaga I) 2,5 mg depottabletter Plendil och associerade namn (se bilaga I) 5 mg depottabletter Plendil och associerade namn (se bilaga I) 10 mg depottabletter [Se bilaga I Kompletteras nationellt] felodipin 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje tablett innehåller 2,5 mg (eller 5 mg eller 10 mg) felodipin 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller laktos och polyoxol 40-hydrerad ricinolja. Se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 2,5 mg-tablett 20 tabletter 28 tabletter 30 tabletter 98 tabletter 100 tabletter 5 mg-tablett 14 tabletter 20 tabletter 28 tabletter 30 tabletter 90 tabletter 98 tabletter 100 tabletter 10 mg-tablett 14 tabletter 20 tabletter 28 tabletter 30 tabletter 98 tabletter 100 tabletter [Kompletteras nationellt] 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. 33

34 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR [Kompletteras nationellt] 10. SÄRSKILD FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) [Se bilaga I Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} { } 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Kompletteras nationellt] 13. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING [Kompletteras nationellt] 15. BRUKSANVISNING [Kompletteras nationellt] 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT 34