PRODUKTRESUMÉ. Förlängd behandling efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter. Varje enterotablett innehåller 40 mg esomeprazol (som natriumsalt). Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter. Hjälpämne med känd effekt: para-orange FCF (E110) 0,003 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Enterotablett Esomeprazol Pensa 40 mg: mörkblå oval bikonvex dragerad tablett. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter är indicerade för: Gastroesofageal reflux-sjukdom (GERD) - behandling av erosiv refluxesofagit Förlängd behandling efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom 4.2 Dosering och administreringssätt Tabletterna ska sväljas hela med vätska. Tabletterna ska inte tuggas eller krossas. För patienter som har svårt att svälja kan tabletterna även lösas upp i ett halvt glas vatten utan kolsyra. Inga andra vätskor får användas eftersom enterodrageringen kan lösas upp. Rör tills tabletterna faller isär och drick vätskan med partiklarna omedelbart eller inom 30 minuter. Skölj glaset med ett halvt glas vatten och drick det. Partiklarna ska inte tuggas eller krossas. För patienter som inte kan svälja kan tabletterna lösas upp i vatten utan kolsyra och administreras via en ventrikelsond. Det är viktigt att testa noga om den utvalda sprutan och sonden är lämpliga. För anvisningar om beredning och administrering, se avsnitt

2 Vuxna och ungdomar från 12 år Gastroesofageal reflux-sjukdom (GERD) - behandling av erosiv refluxesofagit 40 mg en gång dagligen i 4 veckor. Ytterligare 4 veckors behandling rekommenderas för patienter vilkas esofagit inte har läkts eller patienter som har ihållande symtom. Vuxna Förlängd behandling efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår. 40 mg en gång dagligen i 4 veckor efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Rekommenderad initial dos är 40 mg esomeprazol två gånger dagligen. Sedan ska dosen anpassas individuellt och behandlingen ska fortsätta så länge det är kliniskt indicerat. Baserat på tillgängliga kliniska data kan de flesta patienter kontrolleras på doser mellan 80 mg och 160 mg esomeprazol dagligen. Vid doser över 80 mg dagligen ska dosen delas upp och ges två gånger dagligen. Barn under 12 år Esomeprazol Pensa ska inte användas till barn under 12 år eftersom data saknas. Nedsatt njurfunktion Det krävs ingen dosanpassning för patienter med nedsatt njurfunktion. På grund av begränsad erfarenhet av patienter med svår njurinsufficiens ska sådana patienter behandlas med försiktighet (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Det krävs ingen dosanpassning för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. För patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion får en maximal dos på 20 mg esomeprazol inte överskridas (se avsnitt 5.2). Äldre Det krävs ingen dosanpassning till äldre. 4.3 Kontraindikationer Känd överkänslighet mot esomeprazol, substituerade benzimidazoler eller andra ingående hjälpämnen som anges i avsnitt 6.1. Esomeprazol ska inte administreras tillsammans med nelfinavir (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Vid förekomst av alarmerande symtom (t.ex. signifikant oavsiktlig viktnedgång, återkommande kräkningar, svårigheter att svälja, blodkräkning eller melena) och när magsår misstänks eller är konstaterat, måste malignitet uteslutas, eftersom behandling med Esomeprazol Pensa kan lindra symtom och försena diagnos. Patienter på långtidsbehandling (särskilt de som behandlas i mer än ett år) bör kontrolleras regelbundet. Patienter som står på vid behovsbehandling måste instrueras att kontakta läkare om deras symtom ändrar karaktär. När esomeprazol förskrivs för vid behovsbehandling måste implikationerna för interaktioner med andra läkemedel beaktas, på grund av fluktuerande plasmakoncentrationer av esomeprazol (se avsnitt 4.5). 2

3 Vid förskrivning av esomeprazol för eliminering av Helicobacter pylori måste eventuella läkemedelsinteraktioner för alla komponenter i trippelbehandlingen beaktas. Klaritromycin är en potent hämmare av CYP3A4 och därför måste kontraindikationer och interaktioner för klaritromycin beaktas när trippelbehandlingen används till patienter som samtidigt tar andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4, t.ex. cisaprid. Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter innehåller para-orange FCF (E110). Kan orsaka allergiska reaktioner. Behandling med protonpumpshämmare kan leda till något ökad risk för gastrointestinala infektioner som Salmonella och Campylobacter (se avsnitt 5.1). Samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om kombinationen av atazanavir med en protonpumpshämmare bedöms som oundviklig, rekommenderas noggrann klinisk övervakning kombinerat med en ökning av dosen av atazanavir till 400 mg med 100 mg ritonavir. Esomeprazol 20 mg ska inte överskridas. Esomeprazol kan, liksom alla syrehämmande läkemedel, minska absorption av vitamin B12 (cyanokobalamin) på grund av hypo- eller aklorhydri. Detta bör beaktas hos patienter med minskade kroppsdepåer eller riskfaktorer för minskad absorption av vitamin B12 vid långtidsbehandling. Esomeprazol är en CYP2C19-hämmare. Vid inledning eller avslutning av behandling med esomeprazol måste potentialen för interaktioner med läkemedel som metaboliseras via CYP2C19 beaktas. En interaktion har observerats mellan klopidogrel och omeprazol (se avsnitt 4.5). Den kliniska relevansen för denna interaktion är oviss. Som en försiktighetsåtgärd avråds från samtidig användning av esomeprazol och klopidogrel. Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare såsom esomeprazol. Patienterna hade behandlats under minst tre månader och i de flesta fall under ett år. Allvarliga tecken på hypomagnesemi såsom utmattning, tetani, delirium, kramper, yrsel och ventrikulär arrytmi kan förekomma, men symtomen kan komma smygande och kan därför förbises. De flesta patienter med hypomagnesemi, förbättrades efter substitutionsbehandling med magnesium och genom att avbryta behandlingen med protonpumpshämmare. När patienter förväntas behandlas med protonpumpshämmare under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmare i kombination med digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör magnesiumnivåerna mätas innan behandling med protonpumpshämmare påbörjas och följas under behandlingen. Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år) kan leda till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer. Observationsstudier tyder på att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med %. Denna ökning kan delvis bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos ska behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer och ett adekvat intag av vitamin D och kalcium ska tillgodoses. Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE) Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskiltpå solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut Esomeprazol Pensa. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare. Interferens med laboratorietester Ökad kromogranin A (CgA)-nivå kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. För att undvika denna störning ska behandling med Esomeprazol Pensa avbrytas minst fem dagar före CgAmätningar (se avsnitt 5.1). Om nivåerna av CgA och gastrin inte har återgått till referensintervallet 3

4 efter den första mätningen ska mätningarna upprepas 14 dagar efter att behandlingen med protonpumpshämmare avbröts. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Effekter av esomeprazol på farmakokinetiken för andra läkemedel Läkemedel med ph-beroende absorption Minskad intragastrisk surhetsgrad under behandling med esomeprazol och andra protonpumpshämmare kan öka eller minska absorptionen av läkemedel med absorption beroende på ph. Liksom med andra läkemedel som minskar den intragastriska surhetsgraden kan absorptionen av ketokonazol och itrakonazol och erlotinib minska och absorption av digoxin kan öka vid behandling med esomeprazol. Samtidig behandling av friska försökspersoner med esomeprazol (20 mg dagligen) och digoxin ökade biotillgängligheten av digoxin med 10 % (upp till 30 % hos två av tio försökspersoner). Digoxintoxicitet har sällan rapporterats. Dock skall försiktighet utövas när esomeprazol är given i höga doser till äldre patienter. Terapeutisk monitorering av digoxin skall då utökas. Omeprazol har rapporterats interagera med vissa proteashämmare. Den kliniska vikten och mekanismerna bakom dessa rapporterade interaktioner är inte alltid kända. Ökat gastriskt ph under omeprazolbehandling kan ändra absorptionen av proteashämmarna. Andra möjliga interaktionsmekanismer är via hämning av CYP 2C19. För atazanavir och nelfinavir har sänkta serumnivåer rapporterats när dessa har getts tillsammans med omeprazol och samtidig administrering rekommenderas inte. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner ledde till en avsevärd reduktion av exponeringen för atazanavir (en minskning på cirka 75 % av AUC, Cmax och Cmin). Även om dosen av atazanavir ökades till 400 mg skedde ingen kompensering för påverkan av omeprazol på atazanavirexponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg dagligen) och atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner resulterade i en sänkning på cirka 30 % av atazanavirexponeringen jämfört med den exponering som sågs med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg dagligen utan omeprazol 20 mg dagligen. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg dagligen) reducerade genomsnittlig AUC, C max och C min för nelfinavir med % och genomsnittlig AUC, C max och C min för den farmakologiskt aktiva metaboliten M8 reducerades med %. För saquinavir (med samtidigt ritonavir) har ökade serumnivåer ( %) rapporterats under samtidig omeprazolbehandling (40 mg dagligen). Behandling med omeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av darunavir (med samtidigt ritonavir) och amprenavir (med samtidigt ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av amprenavir (med och utan samtidigt ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av lopinavir (med samtidigt ritonavir). På grund av de likartade farmakodynamiska effekterna och farmakokinetiska egenskaperna för omeprazol och esomeprazol rekommenderas inte samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir och samtidig administrering av esomeprazol och nelfinavir är kontraindicerad. Läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 Esomeprazol hämmar CYP2C19, det främsta esomeprazolmetaboliserande enzymet. När esomeprazol kombineras med läkemedel som metaboliseras av CYP2C19, t.ex. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin och fenytoin, kan därför plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel ökas och det kan behövas en dosreduktion. Detta måste särskilt beaktas när esomeprazol förskrivs för vid behovsbehandling. Samtidig administrering av 30 mg esomeprazol resulterade i en 45-procentig minskning av clearance av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol resulterade i en 13-procentig ökning av dalplasmavärdena av fenytoin hos patienter med epilepsi. Rekommendationen är att övervaka plasmakoncentrationerna av fenytoin när behandling med esomeprazol introduceras eller sätts ut. Omeprazol (40 mg en gång dagligen) ökade Cmax och AUC för vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) med 15 % respektive 41 %. 4

5 Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol till warfarinbehandlade patienter i en klinisk prövning visade att koagulationstiderna låg inom det godkända intervallet. Efter godkännandet för försäljning har dock ett fåtal fall med förhöjt INR-värde av klinisk betydelse rapporterats under samtidig behandling. Övervakning rekommenderas vid inledning och avslutning av samtidig behandling med esomeprazol och warfarin eller andra kumarinderivat. Omeprazol så väl som esomeprazol fungerar som hämmare av CYP2C19. Given i doserna 40 mg till friska försökspersoner i en cross-over studie ökade omeprazol C max och AUC för cilostazol med respektive 18 % och 26 %, och en av dess aktiva metaboliter med respektive 29 % och 69 %. Hos friska försökspersoner resulterade en samtidig administrering av 40 mg esomeprazol i en 32- procentig ökning av arean under kurvan för plasmakoncentration och tid (AUC) och en 31-procentig förlängning av elimineringshalveringstiden (t1/2) men ingen signifikant ökning av topplasmavärden för cisaprid. Det något förlängda QTc-intervallet som sågs efter administrering av enbart cisaprid förlängdes inte ytterligare när cisaprid gavs i kombination med esomeprazol (se avsnitt 4.4). Det har visats att esomeprazol inte har några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för amoxicillin eller kinidin. Vid utvärderingsstudier av samtidig administrering av esomeprazol och antingen naproxen eller rofecoxib identifierades inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner under korttidsstudier. I en klinisk crossover-studie administrerades klopidogrel (300 mg som initialdos följt av 75 mg/dag) ensamt och tillsammans med omeprazol (80 mg samtidigt som klopidogrel) under 5 dagar. Exponeringen för den aktiva metaboliten för klopidogrel sjönk med 46 % (dag 1) och 42 % (dag 5) när klopidogrel och omeprazol administrerades tillsammans. Genomsnittlig hämning av trombocytaggregation (IPA) minskades med 47 % (24 timmar) och 30 % (dag 5) när klopidogrel och omeprazol administrerades tillsammans. I en annan studie visades att administrering av klopidogrel och omeprazol vid olika tidpunkter inte förhindrade deras interaktion som sannolikt framkallas av den hämmande effekten av omeprazol på CYP2C19. Oförenliga data om de kliniska implikationerna av denna PK/PD-interaktion i termer av större kardiovaskulära händelser har rapporterats från observationsstudier och kliniska studier. Okänd mekanism När metotrexat ges tillsammans med någon protonpumpshämmare har metotrexatnivåerna ökat hos vissa patienter. Vid administrering av höga doser metotrexat kan ett tillfälligt uppehåll i esomeprazolbehandlingen behöva övervägas. Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för esomeprazol Esomeprazol metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4. Samtidig administrering av esomeprazol och en CYP3A4-hämmare, klaritromycin (500 mg två ggr dagligen), resulterade i en fördubblad exponering (AUC) för esomeprazol. Samtidig administrering av esomeprazol och en kombinerad hämmare av CYP2C19 och CYP3A4 kan resultera i en mer än fördubblad esomeprazolexponering. CYP2C19- och CYP3A4-hämmaren vorikonazol ökade AUC för omeprazol med 280 %. En dosanpassning av esomeprazol krävs inte alltid i en av dessa situationer. En dosanpassning bör dock övervägas till patienter med svår leverinsufficiens och om långtidsbehandling är indicerad. Läkemedel som är kända för att inducera CYP2C19 eller CYP3A4 eller båda (såsom rifampicin och johannesört) kan leda till sänkt esomeprazolnivå i serum genom att öka metabolismen av esomeprazol. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning För esomeprazol är kliniska data om exponerade graviditeter otillräckliga. Med den racemiska blandningen omeprazol finns ingen indikation om missbildnings- eller fetotoxiska effekter från data 5

6 om ett större antal exponerade graviditeter från epidemiologiska studier. Djurstudier med esomeprazol tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter när det gäller embryonal/fetal utveckling. Djurstudier med den racemiska blandningen tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter när det gäller graviditet, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor. Det är okänt om esomeprazol utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts på ammande kvinnor. Därför ska esomeprazol inte användas under amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga effekter har observerats. 4.8 Biverkningar Följande läkemedelsbiverkningar har identifierats eller misstänkts under det kliniska prövningsprogrammet för esomeprazol och efter godkännandet för försäljning. Inga befanns vara dosrelaterade. Reaktionerna klassificeras enligt frekvens (vanliga >1/100, < 1/10; mindre vanliga > 1/1 000, < 1/100; sällsynta > 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta < 1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)). Blodet och lymfsystemet Sällsynta: leukopeni och trombocytopeni Mycket sällsynta: agranulocytos och pancytopeni Immunsystemet Sällsynta: överkänslighetsreaktioner, t.ex. feber, angioödem och anafylaktisk reaktion/chock Metabolism och nutrition Mindre vanliga: perifera ödem Sällsynta: hyponatremi Ingen känd frekvens: hypomagnesemi (se avsnitt 4.4). Svår hypomagnesemi kan korrelera med hypokalcemi Psykiska störningar Mindre vanliga: sömnlöshet Sällsynta: agitation, förvirring och depression Mycket sällsynta: aggression och hallucinationer Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: huvudvärk Mindre vanliga: yrsel, parestesier och somnolens Sällsynta: smakstörning Ögon Sällsynta: dimsyn Öron och balansorgan Mindre vanliga: vertigo Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Sällsynta: bronkialspasm Magtarmkanalen Vanliga: buksmärta, förstoppning, diarré, väderspänning och illamående/kräkning, funduskörtelpolyper (godartade) 6

7 Mindre vanliga: muntorrhet Sällsynta: stomatit och gastrointestinal candidiasis Mycket sällsynt: Mikroskopisk kolit Lever och gallvägar Mindre vanliga: förhöjda leverenzymer Sällsynta: hepatit med eller utan gulsot Mycket sällsynta: leversvikt och encefalopati hos patienter med befintlig leversjukdom Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: dermatit, klåda, utslag och urtikaria Sällsynta: alopeci och ljuskänslighet Mycket sällsynta: erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (TEN) Ingen känd frekvens: Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt 4.4). Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanliga: höft-, handleds- eller kotfrakturer (se avsnitt 4.4) Sällsynta: artralgi och myalgi Mycket sällsynta: muskelsvaghet Njurar och urinvägar Mycket sällsynta: interstitiell nefrit Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mycket sällsynta: gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Sällsynta: sjukdomskänsla och ökad svettning 4.9 Överdosering Erfarenheten av avsiktlig överdosering är hittills mycket begränsad. Symtomen som beskrivs i samband med 280 mg var gastrointestinala symtom och svaghet. Engångsdoser på 80 mg esomeprazol var händelselösa. Ingen specifik antidot är känd. Esomeprazol är omfattande bundet till plasmaprotein och går därför inte att dialysera snabbt. Som vid andra fall av överdosering ska behandlingen vara symtomatisk och allmänt stödjande åtgärder ska sättas in. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: protonpumpshämmare, ATC-kod: A02B C05 Esomeprazol är S-isomeren av omeprazol och reducerar utsöndringen av magsyra via en specifikt inriktad verkningsmekanism. Det är en specifik hämmare av syrapumpen i parietalcellen. Både R- och S-isomeren av omeprazol har likartad farmakodynamisk aktivitet. Verkningsmekanism Esomeprazol är en svag bas och koncentreras och omvandlas till den aktiva formen i den höggradigt sura miljön i parietalcellens sekretoriska canaliculi, där det hämmar enzymet H + K + -ATPas, dvs. syrapumpen, och hämmar både basal och stimulerad syrautsöndring. Effekt på utsöndring av magsyra 7

8 Efter oral dosering med esomeprazol 20 mg och 40 mg får man en effekt inom en timme. Efter upprepad administrering med 20 mg esomeprazol en gång dagligen i fem dagar minskar den maximala medelproduktionen av syra efter pentagastrinstimulering med 90 % när den mäts 6 7 timmar efter dosering på dag fem. Efter fem dagars oral dosering med 20 mg och 40 mg esomeprazol bibehölls ett intragastriskt phvärde över 4 i en genomsnittstid på 13 timmar respektive 17 timmar i 24 timmar hos symtomatiska GERD-patienter. Andelen patienter som upprätthöll ett intragastriskt ph-värde över 4 i minst 8, 12 respektive 16 timmar var för esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % och 24 %. Motsvarande andelar för esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % och 56 %. Vid användning av AUC som en surrogatparameter för plasmakoncentration har ett förhållande mellan syrahämning och exponering visats. Terapeutiska effekter av syrahämning Läkning av refluxesofagit med esomeprazol 40 mg sker hos cirka 78 % av patienterna efter fyra veckor och hos 93 % efter åtta veckor. En veckas behandling med esomeprazol 20 mg två gånger dagligen och lämpliga antibiotika resulterar i en framgångsrik eliminering av H. pylori hos cirka 90 % av patienterna. Efter elimineringsbehandling i en vecka finns inget behov av påföljande monoterapi med antisekretoriska läkemedel för effektiv sårläkning och symtomläkning vid okomplicerade sår på tolvfingertarmen. Andra effekter som är relaterade till syrahämning Under behandling med sekretionshämmande läkemedel ökar gastrin i serum som svar på den minskade syrasekretionen. Dessutom ökar CgA på grund av en sänkt gastrisk surhetsgrad. Den ökade CgA-nivån kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. Tillgängliga publicerade data tyder på att behandling med protonpumphämmare ska avbrytas mellan 5 dagar och 2 veckor före CgA-mätningar. Detta gör det möjligt för CgA-nivåerna, som kan vara falskt förhöjda efter PPI-behandling, att återgå till referensintervallet. Ett ökat antal ECL-celler som eventuellt är relaterade till de ökade serumgastrinnivåerna har observerats hos vissa patienter under långtidsbehandling med esomeprazol. Under långtidsbehandling med antisekretoriska läkemedel har gastriska glandulära cystor rapporterats förekomma med en något ökad frekvens. Dessa förändringar är en fysiologisk följd av uttalad hämning av syrasekretion, de är godartade och förefaller vara reversibla. Minskad gastrisk surhet oavsett orsak inklusive protonpumpshämmare ökar det gastriska innehållet av bakterier som normalt finns i mag-tarmkanalen. Behandling med protonpumpshämmare kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner som Salmonella och Campylobacter samt, hos patienter inlagda på sjukhus, möjligen också Clostridium difficile. I två studier med ranitidin som en aktiv komparator visade esomeprazol en bättre effekt när det gällde att läka magsår hos patienter som använde NSAID-preparat, inklusive COX-2-selektiva NSAIDpreparat. I två studier med placebo som komparator visade esomeprazol en bättre effekt vid preventionen av gastriska och tolvfingertarmssår hos patienter som använde NSAID-preparat (ålder > 60 och/eller med tidigare sår), inklusive COX-2-selektiva NSAID-preparat. Pediatrisk population I en studie fick pediatriska patienter med GERD (i åldern <1-17 år) långtidsbehandling med protonpumpshämmare. 61 % av barnen utvecklade lägre grader av ECL-cellshyperplasi utan känd klinisk relevans och utan utveckling av atrofisk gastrit eller karcinoida tumörer. 8

9 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption och distribution Esomeprazol är syralabilt och administreras oralt som enterodragerade granulatkorn. In vivoomvandling till R-isomeren är försumbar. Absorptionen av esomeprazol går snabbt med maximala plasmanivåer cirka 1 2 timmar efter dos. Den absoluta biotillgängligheten är 64 % efter en engångsdos på 40 mg och ökar till 89 % efter upprepad administrering en gång dagligen. För 20 mg esomeprazol är de motsvarande värdena 50 % respektive 68 %. Den uppenbara distributionsvolymen vid steady state hos friska personer är cirka 0,22 l/kg kroppsvikt. Esomeprazol är till 97 % plasmaproteinbundet. Födointag både försenar och minskar absorptionen av esomeprazol även om detta inte har någon signifikant påverkan på effekten av esomeprazol på surheten i magsäcken. Metabolism och eliminering Esomeprazol metaboliseras helt av cytokrom P450-systemet (CYP). Den största delen av metabolismen av esomeprazol är beroende av den polymorfa CYP2C19, som ansvarar för bildandet av hydroxyl- och desmetylmetaboliterna av esomeprazol. Den återstående delen är beroende av en annan specifik isoform, CYP3A4, som ansvarar för bildandet av esomeprazolsulfon, den huvudsakliga metaboliten i plasma. Parametrarna nedan återspeglar främst farmakokinetiken hos personer med ett funktionellt CYP2C19- enzym, extensiva metaboliserare. Total plasmaclearance är cirka 17 l/timme efter en engångsdos och cirka 9 l/timme efter upprepad administrering. Halveringstiden för plasmaeliminering är cirka 1,3 timmar efter upprepad dosering en gång dagligen. Farmakokinetiken för esomeprazol har studerats på doser upp till 40 mg två gånger dagligen. Arean under kurvan för plasmakoncentration och tid ökar med upprepad administrering av esomeprazol. Denna ökning är dosberoende och resulterar i mer än en dosproportionell ökning av AUC efter upprepad administrering. Detta tids- och dosberoende beror på en minskning av förstapassagemetabolism och systemisk clearance, troligen orsakad av en hämning av CYP2C19-enzymet av esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit. Esomeprazol elimineras helt från plasma mellan doser utan någon tendens till ackumulering under administrering en gång dagligen. Den huvudsakliga metaboliten av esomeprazol har ingen effekt på utsöndringen av magsyra. Nästan 80 % av en oral dos av esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen och återstoden i feces. Mindre än 1 % av moderläkemedlet återfinns i urin. Särskilda patientpopulationer Ungefär 2,9 ± 1,5 % av populationen saknar ett funktionellt CYP2C19-enzym och kallas långsamma metaboliserare. Hos dessa individer katalyseras troligen metabolismen av esomeprazol av CYP3A4. Efter upprepad administrering en gång dagligen av 40 mg esomeprazol, var medelarean under kurvan för plasmakoncentration och tid cirka 100 % högre hos långsamma metaboliserare än hos patienter med ett funktionellt CYP2C19-enzym (extensiva metaboliserare). De genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna ökades med ungefär 60 %. Dessa fynd betyder ingenting för doseringen av esomeprazol. Metabolismen av esomeprazol förändras inte signifikant hos äldre patienter (71 80 år). Efter en engångsdos av 40 mg esomeprazol är den genomsnittliga arean under kurvan för plasmakoncentration och tid cirka 30 % högre hos kvinnor än hos män. Inga könsskillnader ses efter upprepad administrering en gång per dag. Dessa fynd betyder ingenting för doseringen av esomeprazol. 9

10 Nedsatt organfunktion Metabolismen av esomeprazol hos patienter med lindrig till måttlig leverdysfunktion kan vara nedsatt. Den metabola hastigheten sjunker hos patienter med allvarlig leverdysfunktion vilket resulterar i en fördubbling av arean under kurvan för plasmakoncentration och tid för esomeprazol. Därför bör en maximal dos på 20 mg inte överskridas till patienter med allvarlig dysfunktion. Esomeprazol eller dess huvudsakliga metaboliter visar ingen tendens att ackumuleras vid dosering en gång dagligen. Inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njuren står för utsöndringen av metaboliterna av esomeprazol men inte för elimineringen av modersubstansen, väntas inte metabolismen av esomeprazol förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Pediatrisk population Ungdomar år: Efter upprepad dosadministrering av 20 mg och 40 mg esomeprazol var den totala exponeringen (AUC) och tiden fram till maximal läkemedelskoncentration i plasma (tmax) hos 12- till 18-åringar likartad med den för vuxna för båda esomeprazoldoserna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier på råtta med den racemiska blandningen har visat gastrisk ECL-cellshyperplasi och karcinoider. Dessa gastriska effekter på råtta är resultatet av ihållande, uttalad hypergastrinemi sekundärt till reducerad produktion av magsyra och observerades efter långtidsbehandling av råttor med hämmare av magsyresekretion. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Sfärer av mikrokristallin cellulosa Hypromellos Talk Titandioxid Glycerolmonostearat Polysorbat 80 Metakrylsyra-etylakrylat sampolymer (1:1) dispersion 30 % (natriumlaurilsulfat, polysorbat 80, metakrylsyra-etylakrylat sampolymer) Trietylcitrat Makrogol Cellulosa, mikrokristallin Krospovidon (typ A) Natriumstearylfumarat Tablettdragering Opadry II mörkblå 85F30662 (polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad, titandioxid (E-171), makrogol, talk (E-553b), FD&C blå nr 2/indigokarmin aluminiumlack (E-132), svart järnoxid (E-172), FC&C gul nr 6/para-orange FCF (E-110)) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 10

11 6.3 Hållbarhet Aluminium/aluminiumblisterfolie: 2 år HDPE-burk: 2 år Hållbarhet efter att burken har öppnats: 100 dagar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar För aluminium/aluminiumblisterfolie: Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. För HDPE-burk: Förvaras vid högst 30 C. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt. Hållbarhetsanvisning för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Förpackningstyp och innehåll Aluminium/aluminiumblisterfolie: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 enterotabletter. HDPE-burk: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 enterotabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Administrering via ventrikelsond 1. Lägg tabletten i en lämplig spruta och fyll sprutan med cirka 25 ml vatten och cirka 5 ml luft. För vissa sonder behövs en upplösning i 50 ml vatten för att hindra partiklar från att täppa till sonden. 2. Skaka omedelbart sprutan för att lösa upp tabletten i ungefär 2 minuter. 3. Håll sprutan med spetsen uppåt och kontrollera att spetsen inte är igentäppt. 4. Anslut sprutan till sonden medan du behåller ovanstående position. 5. Skaka sprutan och placera den med spetsen nedåt. Injicera omedelbart 5 10 ml i sonden. Vänd sprutan efter injektionen och skaka den (sprutan måste hållas med spetsen uppåt så att inte spetsen täpps till). 6. Vänd sprutan med spetsen nedåt och injicera omedelbart ytterligare 5 10 ml i sonden. Upprepa denna procedur tills sprutan är tom. 7. Fyll sprutan med 25 ml vatten och 5 ml luft och upprepa steg 5 vid behov för att skölja ned eventuellt sediment som är kvar i sprutan. För vissa sonder behövs 50 ml vatten. Inga särskilda anvisningar för destruktion. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pensa Pharma AB Birger Jarlsgatan Stockholm 11

12 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN