BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Enbrel 25 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 25 mg etanercept. Etanercept är ett fusionsprotein baserat på p75-receptorn för TNF ( tumour necrosis factor ) producerat genom rekombinant DNA-teknik i en däggdjurs-cellinje (Chinese Hamster Ovary Cells). Etanercept är en dimer av ett s k chimäriskt protein, en hybrid som erhålls genom genteknisk sammanfogning av den extracellulära, ligandbindande domänen av htnf-receptor 2 (TNFR2/p75) med Fc-domänen i humant IgGI. Denna Fc-del innehåller den brygg- (dimer-) bildande regionen, CH 2 -och CH 3 -regionerna men inte CH 1 -regionen i IgGI. Etanercept innehåller 934 aminosyror och har en molekylvikt uppmätt till omkring 150 kda. Aktiviteten hos etanercept mäts som dess förmåga att neutralisera TNFalfa-medierad tillväxthämning av A375-celler. Den specifika aktiviteten hos etanercept är 1,7 x 10 6 enheter/mg. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna, där svaret vid behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat (såvida inte kontraindicerat), varit otillräckligt. Enbrel är också indicerat för behandling av svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna, som inte tidigare har behandlats med metotrexate. Hos denna patientgrupp har Enbrel visats bromsa utvecklingen av den sjukdomsassocierade leddestruktionen, som mäts med hjälp av röntgen. Behandling av aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn (i åldrarna 4 till 17 år), med otillräckligt svar på eller de som har visat sig vara intoleranta mot metotrexat. Enbrel har inte studerats hos barn yngre än 4 år. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Enbrel bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Vuxna (18-64 år) 25 mg Enbrel upplöst i 1 ml vatten för injektionsvätskor administrerad subkutant två gånger per vecka, är den rekommenderade dosen för ett optimalt terapeutiskt svar. Administrering av 25 mg en gång per vecka, ger långsammare svar och kan vara mindre effektivt. Äldre patienter ( 65 år) Ingen dosjustering behövs. Dosering och administreringssätt är samma som för vuxna år. Barn och tonåringar (4 till 18 år) 0,4 mg/kg (upp till högst 25 mg per dos) efter upplösning av 25 mg i 1 ml vatten för injektionsvätskor, administrerat subkutant två gånger per vecka med ett intervall på 3-4 dagar mellan doserna. 2

3 Nedsatt njur- och leverfunktion Ingen dosjustering behövs. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena. Sepsis eller risk för sepsis. Behandling med Enbrel bör inte initieras hos patienter med aktiva infektioner, inklusive kroniska och lokala infektioner. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Efter lansering har sepsis och allvarliga infektioner (med dödlig utgång, livshotande eller där det krävs sjukhusvistelse eller intravenös antibiotikabehandling), rapporterats vid användning av Enbrel (se avsnitt 4.8). Många av dessa allvarliga fall har drabbat patienter med bakomliggande sjukdomar där kombinationen med reumatoid artrit predispanerat dem för infektioner. Patienter som utvecklar en ny infektion under pågående behandling med Enbrel bör övervakas noggrant. Administreringen av Enbrel ska avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion. Man bör vara återhållsam med behandling med Enbrel till patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga, till exempel långt gången eller dåligt skött diabetes. Allergiska reaktioner I kliniska studier har allergiska reaktioner associerade till administrering av Enbrel rapporterats som vanliga fall. Efter marknadsföring har allergiska reaktioner innefattat angioödem och urtikaria likväl som allvarliga reaktioner. Om någon allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion inträffar ska behandlingen med Enbrel avbrytas omedelbart och lämplig behandling inledas. Immunosuppression Anti-TNF-behandlingar, även Enbrel, kan påverka patientens försvar mot infektioner och maligniteter, eftersom TNF är en mediator för inflammation och påverkar cellens immunsvar. Rapporter om olika sorters maligniteter (inklusive bröst-och lungcarcinom och lymfom) har mottagits efter marknadsföring (se avsnitt 4.8). I en studie med 49 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Enbrel sågs inga tecken på undertryckning av överkänslighet av fördröjd typ, undertryckning av immunoglobulinnivåerna eller ändring av storleken på effektorcellpopulationerna. Om behandlingen med Enbrel kan påverka utvecklingen och förloppet av maligniteter och aktiva och/eller kroniska infektioner är inte känt. Säkerhet och effekt av behandling med Enbrel till patienter med immunosuppression eller kroniska infektioner har inte utvärderats. Två patienter med juvenil kronisk artrit utvecklade varicella infektion och symtom på aseptisk meningit, som blev uppklarat utan följdsjukdomar. Patienter som exponeras kraftigt för varicella virus bör tillfälligt avbryta behandlingen med Enbrel och profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immune Globulin bör övervägas. Vaccinationer Uppgifter om hur vaccinationer påverkar patienter som behandlas med Enbrel saknas. Levande vacciner bör inte ges samtidigt med Enbrel. Det finns inga uppgifter om sekundär överföring av infektioner genom levande vaccin hos patienter som behandlas med Enbrel. Patienter med juvenil kronisk artrit skall, om möjligt, immuniseras i enlighet med gällande riktlinjer innan behandling med Enbrel påbörjas. Bildning av autoantikroppar Behandling med Enbrel kan ge upphov till bildning av autoantikroppar (se avsnitt 4.8). 3

4 Hematologiska reaktioner Sällsynta fall av pancytopeni och mycket sällsynta fall av aplastisk anemi, några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlas med Enbrel. Försiktighet bör iakttagas hos patienter som behandlas med Enbrel och som tidigare haft bloddyskrasier. Alla patienter som behandlas med Enbrel bör informeras om att de omedelbart bör söka medicinsk hjälp ifall de utvecklar tecken och symtom som tyder på bloddyskrasi eller infektioner (t.ex. ihållande feber, halsont, blåmärken, blödningar och/eller blekhet). Dessa patienter bör undersökas omedelbart, inklusive fullständigt blodstatus; om bloddyskrasi bekräftas, bör behandlingen med Enbrel omedelbart avbrytas. CNS-störningar Det har förekommit sällsynta postmarketing rapporter om demyeliniseringsstörningar i CNS hos patienter som behandlas med Enbrel (se avsnitt 4.8); orsakssambandet med Enbrelbehandlingen är oklart. Fastän inga kliniska prövningar med Enbrel har utförts på patienter med multipel skleros, visar kliniska prövningar med andra TNF antagonister på patienter med multipel skleros en ökning av sjukdomens aktivitet. En nogrann risk/benefit värdering rekommenderas när Enbrel förskrivs till patienter med tidigare känd eller nyligen debuterad demyeliniserande CNS-sjukdom. Kombinationsterapi Säkerheten för Enbrel vid långtidsanvändning i kombination med andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel har inte fastställts. Nedsatt njur- och leverfunktion Baserat på farmakokinetiska data (se avsnitt 5.2), föreligger inget behov av dosjustering till patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Klinisk erfarenhet hos dessa patienter är begränsad. Hjärtsvikt Läkare bör iaktta försiktighet vid användning av Enbrel hos patienter som har hjärtsvikt. Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt, både med eller utan identifierbara predisponerande faktorer, hos patienter som tar Enbrel. Två stora kliniska studier vilka utvärderade användning av Enbrel vid behandling av hjärtsvikt avslutades i förtid på grund av utebliven effekt. Ej bindande data från en av dessa studier antyder en möjlig tendens till försämring av hjärtsvikt hos patienter behandlade med Enbrel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner mellan Enbrel och andra läkemedel har inte utvärderats i formella studier. I kliniska prövningar har inga interaktioner observerats när Enbrel administrerats tillsammans med glukokortikoider, salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAIDs), analgetika eller metotrexat. Uppgifter om hur vaccinering påverkar patienter som behandlas med Enbrel saknas. Se avsnitt 4.4 för råd angående vaccinationer. 4.6 Graviditet och amning Inga studier av behandling med Enbrel har gjorts på gravida kvinnor. Reproduktionstoxikologiska studier genomförda på råttor och kaniner, har inte visat några tecken på skador på foster eller nyfödda råttor orsakade av etanercept. Prekliniska data avseende peri- och postnatal toxicitet av etanercept och dess påverkan på fertilitet och generell reproduktiv förmåga saknas. Därför rekommenderas inte användning av Enbrel till gravida. Fertila kvinnor bör rådas att inte bli gravida under behandling med Enbrel. Användning under amning Det är inte känt om etanercept utsöndras i bröstmjölk. Eftersom immunoglobuliner liksom många andra läkemedel kan utsöndras i bröstmjölk bör man överväga om amningen skall avbrytas eller om behandlingen med Enbrel skall avbrytas under amningen. 4

5 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Enbrel har studerats på 1809 patienter med reumatoid artrit i dubbelblinda och öppna studier. Dessa inkluderade 2 placebokontrollerade studier, (349 Enbrelpatienter och 152 placebopatienter), och en jämförande kontrollerad studie med Enbrel och metotrexat (415 Enbrelpatienter och 217 metotrexatpatienter). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var lika stor (4%) i både Enbrel och placebogruppen, i den jämförande kontrollerade studien var dropout frekvensen signifikant större för methotrexate (10 %) än för Enbrel (5 %). I dubbelblinda kliniska studier där Enbrel jämfördes med placebo, var reaktioner på injektionsstället de vanligaste biverkningarna bland patienter behandlade med Enbrel. Bland de patienter med reumatoid artrit som behandlades i placebokontrollerade studier inträffade allvarliga biverkningar med frekvensen 4% hos 349 som fick Enbrel mot 5% hos 152 som fick placebo. I den jämförande kontrollerade studien inträffade allvarliga biverkningar med frekvensen 6 % hos 415 patienter som fick Enbrel mot 8 % hos 217 som fick metotrexat. Följande lista med biverkningar baseras på erfarenhet från kliniska prövningar på vuxna och rapportering efter marknadsföring. Inom organsystemklasserna, listas biverkningar under frekvensrubriker (antal patienter som förväntas att uppleva biverkningen), enligt följande kategorier: mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, < 1/10); mindre vanliga (1/1000, <1/100); sällsynta (1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000). Infektioner och infestationer: Mycket vanliga: Mindre vanliga: Infektioner (inklusive övre luftvägsinfektioner, bronkit, cystit, hudinfektioner)* Allvarliga infektioner (inklusive pneumoni, cellulit, septisk artrit, sepsis)* Sjukdomstilltånd i blod-et och det lymfatiska systemet: Mindre vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta: Trombocytopeni Anemi, leukopeni, pancytopeni* Aplastisk anemi* Rubbningar i immunsystemmet: Vanliga: Sällsynta: Allergiska reaktiner (Se Hud och underhudens sjukdomar), bildning av autoantikroppar* Allvarliga allergiska/anafylaktiska reaktioner (inklusive angioödem, bronkospasm) Sjukdomar i nervsystemet: Sällsynta: Krampanfall Demyeliniserande CNS-påverkan som kan tyda på multipel skleros eller lokala demyeliniserande tillstånd så som optikusneurit och transversell myelit (se avsnitt 4.4). Hud och underhudens sjukdomar: Vanliga: Pruritus Mindre vanliga: Angioödem, urtikaria 5

6 Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället: Mycket vanliga: Vanliga: Reaktioner på injektionsstället (inklusive blödning, blåmärken, erytem, klåda, smärta, svullnad)* Feber Hjärtsjukdomar: Det har förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt (se avsnitt 4.4). *se Ytterligare information nedan. Ytterligare information Allvarliga biverkningar rapporterade i kliniska prövningar Hos patienter med reumatoid artrit som behandlades med Enbrel i i placebokontrollerade, jämförande kontrollerade och öppna studier omfattade de rapporterade allvarliga biverkningarna maligniteter (se nedan), infektioner, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, cerebral ischemi, högt blodtryck, lågt blodtryck, kolecystit, pankreatit, gastrointestinalblödning, bursit, depression, dyspné, abnormal läkning, njurinsufficiens, djup ventrombos, lungemboli, membranös glomerulinefropati,polymyosit och tromboflebit. Maligniteter Trettiotvå nya maligniteter av olika slag observerades hos 1809 patienter med reumatoid artrit och som i kliniska studier behandlats med Enbrel i upp till 48 månader. Den observerade frekvensen och incidensen i dessa kliniska studier motsvarade den förväntade för den undersökta populationen. Rapporter om olika sorters maligniteter (inklusive bröst-och lungcarcinom och lymfom) har mottagits efter marknadsföring (se avsnitt 4.4). Reaktioner på injektionsstället Jämfört med placebo hade patienterna som fick Enbrel en signifikant högre incidens av reaktioner på injektionsstället (37% mot 10%). Reaktioner på injektionsstället uppträdde vanligen under den första månaden. Den genomsnittliga durationen för reaktionerna var 3 till 5 dagar. De flesta av reaktionerna behandlades ej. Där såren behandlades fick patienterna oftast lokalbehandling av typen kortisonkräm, eller perorala antihistaminer. Några patienter utvecklade dessutom recidiverande reaktioner på injektionsstället, som utmärktes av en hudreaktion på det senaste injektionsstället tillsammans med samtidiga reaktioner på tidigare injektionsställen. Dessa reaktioner var vanligtvis övergående och återkom inte efter behandling. Infektioner I kliniska studier var infektioner i övre luftvägarna ("förkylningar") och sinusiter de vanligaste infektioner som rapporterades hos patienter som fick Enbrel eller placebo. I placebokontrollerade studier uppträdde övre luftvägsinfektioner hos 16% i placebogruppen och hos 29% av dem som fick Enbrel; detta motsvarar 0,68 fall per år och patient i placebogruppen och 0,82 fall per år i Enbrelgruppen, om hänsyn tas till den längre observationstiden för Enbrel-patienterna. I placebokontrollerade studier observerades ingen ökning av antalet allvarliga infektioner (med dödlig utgång, livshotande infektioner eller där det krävdes sjukhusvistelse eller intravenös antibiotika) (1,3% för placebo, 0,9% för Enbrel). Bland de 1809 patienter som behandlats med Enbrel i upp till 48 månader observerades 143 allvarliga infektioner, inkluderat, till exempel, abscess (på olika ställen), bakteriemi, bronkit, bursit, cellulit, kolecystit, diarré, divertikulit, endokardit (misstänkt), gastroenterit, herpes zoster, bensår, muninfektion, osteomyelit, peritonit, lunginflammation, pyelonefrit, sepsis, septisk artrit, sinuit, hudinfektion, hudsår, urinvägsinfektion, vaskulit och sårinfektion. Allvarliga och dödliga infektioner har också rapporterats efter marknadsföring; rapporterade patogener innefattar bakterier, mykobakterier (inklusive tuberkulos), virus och svamp. Några har inträffat inom ett par veckor efter påbörjad behandling med Enbrel hos patienter, som utöver reumatoid artrit har andra bakomliggande tillstånd (t ex diabetes, hjärtsvikt, tidigare kända aktiva eller kroniska 6

7 infektioner, se avsnittet 4.4). Data från en klinisk studie avseende sepsis, inte speciellt inriktad på patienter med reumatoid artrit, tyder på att behandling med Enbrel kan öka dödligheten bland patienter med pågående sepsis. Autoantikroppar Patienternas serumprover undersöktes vid flera tidpunkter med avseende på autoantikroppar. Bland de patienter som undersöktes med avseende på antinukleära antikroppar (ANA) var andelen som utvecklade nya positiva ANA (1:40) högre hos de som behandlades med Enbrel (11%) än hos de som fick placebo (5%). Andelen patienter som utvecklade nya positiva antikroppar mot dubbelsträngat DNA var också högre, mätt med radioimmunoundersökning (15% hos patienter som fick Enbrel jämfört med 4% i placebogruppen), och vid mätning med Crithidia luciliae (3% hos patienter som fick Enbrel mot ingen i placebogruppen). Andelen patienter behandlade med Enbrel som utvecklade antikroppar mot antikardiolipin var på motsvarande sätt högre än i placebogruppen. Inga av patienterna utvecklade kliniska tecken på lupus-liknande syndrom eller någon annan ny autoimmunsjukdom. Effekten av långtidsbehandling med Enbrel avseende utveckling av autoimmuna sjukdomar är ej känd. Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om patienter, inklusive patienter med reumatoid faktor positiv RA som har utvecklat andra autoantikroppar i relation med utslag överensstämmande med subaktiv kutan lupus eller lupus discoides genom klinisk diagnos eller biopsi. Pancytopeni och aplastisk anemi Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om pancytopeni och aplastisk anemi, varav vissa med dödlig utgång (se avsnitt 4.4). Biverkningar hos pediatriska patienter med juvenil kronisk artrit Generellt var biverkningarna hos pediatriska patienter med avseende på frekvens och typ liknande de som har setts hos vuxna patienter. Skillnader från vuxna och andra speciella överväganden diskuteras i följande stycken. Allvarliga biverkningar rapporterade i en studie hos 69 patienter med juvenil kronisk artrit i åldrarana 4 till 17 år, inkluderade varciella med tecken och symtom på aseptisk meningit, som tillfrisknade utan följdsjukdomar (se också 4.4), gastroenterit, depression/personlighetsförändring, kutana sår, esofagit/gastrit, septisk chock (streptokocker grupp A), diabetes mellitus typ I och mjukdels- och postoperativ sårinfektion. I en studie av barn med juvenil kronisk artrit utvecklade 43 av 69 barn (62 %) en infektion under den 3 månader långa behandlingen med Enbrel (öppen, okontrollerad del av studien), frekvensen och allvarlighetsgraden av infektioner var likartade för 58 patienter som slutförde 12 månader förlängd öppen terapi. De infektioner, som rapporterades hos dessa patienter var generellt lindriga och överensstämde med de som vanligen ses hos barn i öppen vård. Art och omfattning av andra biverkningar hos patienter med juvenil kronisk artrit liknade de som har setts i försök med Enbrel hos vuxna patienter med reumatoid artrit och majoriteten var lindriga. Ett flertal biverkningar rapporterades oftare hos de 69 patienter med juvenil kronisk artrit, som fick Enbrel under 3 månader jämfört med de 349 vuxna patienter med reumatoid artrit. Dessa inkluderade huvudvärk (19% av patienterna, 1,7 fall per patient och år), illamående (9%, 1,0 fall per patient och år), buksmärtor (19%, 0,74 fall per pateint och år) och kräkningar (13%, 0,74 fall per patient och år). 4.9 Överdosering Inga dosbegränsande toxiciteter observerades vid kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit. Den högsta prövade dosen har varit en inledande intravenös dos om 32 mg/m 2 följt av subkutana doser om 16 mg/m 2 två gånger per vecka. En patient med reumatoid artrit gav sig själv av misstag 62 mg Enbrel subkutant två gånger dagligen i 3 veckor, utan att uppleva biverkningar. Det finns ingen känd antidot mot Enbrel. 7

8 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunosuppressiva medel ATC-kod: L04AA11 Tumour necrosis factor (TNF) är ett dominerande cytokin i den inflammatoriska processen vid reumatoid artrit. Etanercept är en kompetetiv hämmare av TNF som binder cellväggen, och därigenom hämmar den biologiska aktiviteten hos TNF. TNF och lymfotoxin är proinflammatoriska cytokiner som binder till två olika receptorer på cellytan: receptorn för tumörnekrosfaktor (TNF) p55 (55-kilodalton) respektive receptorn för tumörnekrosfaktor (TNF) p75 (75-kilodalton). Båda dessa TNF-receptorer föreligger naturligt både membranbundna och fria. Fria TNF-receptorer tros reglera den biologiska aktiviteten hos TNF. TNF och lymfotoxin föreligger främst som homotrimerer, och deras biologiska aktivitet sammanhänger med tvärbindning mellan TNF-receptorer på cellytan. Dimera lösliga receptorer som etanercept har högre affinitet för TNF än monomera receptorer, och är avsevärt mer effektiva som konkurrerande hämmare för bindning av TNF vid cellväggsreceptorerna. Dessutom får substansen en längre halveringstid i serum genom användning av en Fc-region i immunoglobulin som fusionselement vid uppbyggnaden av den dimera receptorn. Verkningsmekanism En stor del av patologin i lederna vid reumatoid artrit orsakas av proinflammatoriska molekyler som hänger samman i ett nätverk som styrs av TNF. Verkningsmekanismen hos etanercept tros vara att den konkurrerar med TNF-bindningen till cellytans TNF-receptorer, så att cellens TNF-styrda respons stoppas när TNF blir biologiskt inaktivt. Etanercept kan också påverka biologiska svar som styrs av andra molekyler nedströms (t ex cytokiner, adhesionsmolekyler, proteinaser) vilka induceras eller regleras av TNF. Kliniska försök Effekten av Enbrel utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. I denna undersökning ingick 234 patienter med aktiv reumatoid artrit, som var 18 år gamla, inte hade svarat på behandling med minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD-medel, t ex hydroxiklorokin, oralt eller injicerbart guld, metotrexat, azatioprin, D-penicillamin, sulfasalazin), och hade 12 ömma leder, 10 svullna leder, samt SR 28 mm/timme eller CRP > 2,0 mg/dl eller morgonstelhet i 45 minuter. Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo gavs subkutant två gånger per vecka under 6 månader i följd. Resultaten från denna kontrollerade studie uttrycktes i procent förbättring av reumatoid artrit, beräknat utifrån de responskriterier som fastställts av American College of Rheumatology (ACR). Primär endpoint var ett uppnått ACR-svar på 20 vid månad 3. Vid utebliven effekt av behandlingen före månad 3 baserat på förvalda kriterier på utebliven effekt, fick patienten lämna studien i förtid. Definitionsmässigt uppnås ett ACR-svar på 20 om en patient får 20% färre värkande leder eller svullna leder, plus 20% förbättring av minst tre av följande fem faktorer: (1) patientens egen bedömning av smärtnivån; (2) patientens egen bedömning av sin totala situation; (3) läkarens bedömning av patientens totala situation; (4) patientens egen bedömning av sitt rörelsehinder; och (5) akut fasreaktant (SR eller CRP). Ett ACR-svar på 50 respektive 70 definieras på samma sätt med 50% respektive 70% förbättringar. Som framgår av nedanstående tabell var ACR svar på 20 och 50 efter 3 och 6 månader högre hos patienter som behandlats med Enbrel: 8

9 ACR-SVAR Placebo Enbrel a Svar (n=80) (n=78) Andel av patienterna ACR 20 Månad 3 23% 62% b Månad 6 11% 59% b ACR 50 Månad 3 8% 41% b Månad 6 5% 40% b a: 25 mg Enbrel subkutant två gånger i veckan. b: p 0,01, Enbrel / placebo Omkring 15% av de patienter som fick Enbrel uppnådde ett ACR-svar på 70 vid månad 3 och månad 6, jämfört med mindre än 5% av dem som fick placebo. Hos de patienter som fick Enbrel uppträdde det kliniska svaret normalt inom 1 till 2 veckor efter påbörjad behandling, och sågs nästan genomgående efter 3 månader. Man såg ett dos-effekt samband, där effekten av 10 mg låg mellan placebo och 25 mg. Enbrel var signifikant bättre än placebo enligt alla ACR-kriterierna, liksom i fråga om andra symptom på RA-aktivitet som inte ingår i ACR-kriterierna, exempelvis morgonstelhet. Under undersökningens gång fick patienterna fylla i en Health Assessment Questionnaire (HAQ) var tredje månad, med frågor om rörelsehinder, vitalitet, psykisk hälsa, allmänt hälsotillstånd och artritrelaterade symtom. På alla underområden som täcktes av HAQ förbättrades tillståndet hos de patienter som behandlades med Enbrel i förhållande till kontrollpatienterna vid 3 och 6 månader. Ytterligare en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie omfattade 180 patienter med kriterier liknande den första studien. Doser på 0.25 mg/m 2, 2 mg/m 2 och 16 mg/m 2 Enbrel tillfördes subkutant två gånger per vecka under 3 månader i följd. En dosrelaterad ökning av andelen patienter som fick ett ACR-svar på 20 observerades, och 75% av patienterna i den högsta dosgruppen (16 mg/m 2 Enbrel) svarade på behandlingen. Ien tredje randomiserad, jämförande kontrollerad studie med blindad röntgenutvärdering som primär endpoint jämfördes effekten av Enbrel mot metotrexat, taget oralt, för 632 patienter med aktiv reumatoid artrit (< 3 års sjukdom) som aldrig hade behandlats med metotrexat. Patienterna måste ha >12 ömma leder, >10 svullna leder, och antingen ESR >28 mm/timme, CRP >2.0 mg/dl eller morgonstelhet i >45 minuter. Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel administrerades subkutant två gånger i veckan i upp till 24 månader. Metotrexatdoserna trappades upp från 7,5 mg/vecka till maximum på 20 mg/vecka under studiens 8 första veckor och fortsatte upp till 24 månader. Kliniska förbättringar, inklusive insättande av effekt inom 2 veckor, med Enbrel 25 mg liknade de som man hade sett i de två tidigare studierna och de kvarstod i upp till 24 månader. Vid utgångsvärdet, hade patienterna en måttlig rörelseoförmåga, med ett medelvärde på HAQ-skalan på 1,4 till 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterade i tydliga förbättringar vid 12 månader, med ungefär 44 % av patienterna som uppnådde normalt HAQ resultat (mindre än 0,5). Denna fördel kvarstod i år 2 av studien. I denna studie, bedömdes leddestruktionen röntgenologiskt och uttrycktes som förändring i Total Sharp Score (TSS) och dess komponenter, antal erosioner (the erosion score) och minskning av ledspalt (joint space narrowing score, JSN). Röntgen av händer/vrister och fötter avlästes vid utgångsvärdet och 6, 12 och 24 månader. 10 mg Enbrel hade genomgående mindre effekt på leddestruktionen än dosen på 25 mg. Enbrel 25 mg var signifikant bättre än metotrexat i antal erosioner (erosion scores) vid både 12 och 24 månader. Skillnaderna i TSS och JSN mellan methotreaxat och Enbrel 25 mg var inte statistiskt signifikanta. Resultaten visas i nedanstående graf. 9

10 RÖNTGENOLOGISKT FÖRLOPP UNDER 24 MÅNADER months månader months månader * 0.5 * 0 0 TSS Ersosioner Erosions JSN TSS Ersosioner Erosions JSN MTX MTX Enbrel 25 mg Enbrel 25 mg * p < 0.05 * p < 0.05 När behandlingen med Enbrel avbröts återkom artritsymtomen normalt inom en månad. Återupptagen behandling med Enbrel efter en period utan behandling på upp till 24 månader gav samma behandlingssvar som hos patienter som fick Enbrel utan avbrott, enligt resultat från öppna studier. Fortsatt effektduration har iakttagits under upp till 48 månader i förlängda försök med öppna studier där patienterna fick Enbrel utan avbrott. Erfarenhet av längre tids behandling saknas. Polyartikulär juvenil kronisk artrit Säkerheten och effekten av Enbrel bedömdes i en två-fas-studie hos 69 barn med polyartikulär juvenil kronisk artrit med varierande begynnelsestyper av juvenil kronisk artrit. Patienter i åldrarna 4 till 17 år med måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit, resistenta eller intoleranta mot metotrexat var med i studien. Patienter kvarstod på en oförändrad dos av ett nonsteroidalt antiinflammatoriskt läkemedel och/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller max 10 mg). I fas 1, fick alla patienter 0,4 mg/kg (max 25 mg per dos) Enbrel subkutant två gånger per vecka. I fas 2, randominiserades patienter med ett kliniskt svar vid dag 90 till att antingen kvarstå på Enbrel eller få placebo under fyra månader och bedömdes med avseende på om sjukdomen blossade upp. Svaren mättes genom användning av JRA Definition of Improvement (DOI), definerat som 30% förbättring i minst 3 av 6 av de JRA fastställda kriterierna och 30% försämring i maximalt 1 av de 6 JRA fastställda kriterierna. Kriterierna inkluderade antalet leder med aktivitet, inskränkning av rörelseförmågan, läkarens och patientens/förälderns allmänna bedömning av situationen, funktionsbedömning och SR. Ett skov definerades som 30% försämring i 3 av de 6 JRA fastställda kriterierna och 30% förbättring i maximalt 1 av de 6 JRA fastställda kriterierna och minst två leder med aktivitet. I fas 1 av studien visade 51 av 69 (74%) ett kliniskt svar och fortsatte i fas 2. I fas 2, upplevde 6 av de 25 patienter (24%) som kvarstod på Enbrel ett skov av sjukdomen jämfört med 20 av 26 patienter (77%), som fick placebo (p=0,007). Från första början av fas 2, var mediantiden till ett nytt skov av sjukdomen 116 dagar för patienter som fick Enbrel och 28 dagar för patienter som fick placebo. En del av de patienter som fick ett kliniskt svar vid dag 90 och som ingick i fas 2 fortsatte att förbättras även från månad 3 till 7, medan de som fick placebo inte visade några förbättringar. Inga studier har utförts på patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit och som inte svarat på behandling med Enbrel inom 3 månader för att bedöma effekten av fortsatt behandling med Enbrel. Inte heller har några studier gjorts för att bedöma effekten av kombinationen med metotrexat. Antikroppar mot Enbrel Antikroppar mot Enbrel, samtliga icke-neutraliserande, upptäcktes hos 4 av 96 patienter med reumatoid artrit som behandlades med 25 mg Enbrel två gånger per vecka i upp till 3 månader i den placebokontrollerade studien. I den jämförande kontrollerade studien, hade 11 (2,8 %) av 400 patienter behandlade med etanercept åtminstone ett positivt resultat men ingen av dessa patienter hade ett 10

11 positivt neutraliserande antikroppstest. Resultaten från JRA patienter liknade de som sågs för vuxna RA patienter behandlade med Enbrel. Även om erfarenheten inte utesluter möjligheten att en klinisk relevant effekt kan inträffa, kunde ingen uppenbar korrelation iakttas mellan utveckling av antikroppar och kliniskt respons eller biverkningar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Serumnivåer av etanercept bestämdes med en ELISA metod, som både kan detektera ELISA-reaktiva degraderingsprodukter och ursprungssubstansen. Etanercept absorberas långsamt från det subkutana injektionsstället och maximal koncentration uppnås omkring 48 timmar efter en engångsdos. Den absoluta biologiska tillgängligheten är 76%. Vid tillförsel två gånger per vecka förväntas steady state-koncentrationen vara omkring två gånger den som erhålls efter engångsdoser. Efter en subkutant singeldos om 25 mg Enbrel uppmättes medelvärdet för C max hos friska frivilliga försökspersoner till 1,65±0,66 µg/ml, och arean under kurvan var 235±96,6 µgtimme/ml. Dosproportionalitet har inte bestämts formellt, men ingen mättnad av clearance observerades över doseringsintervallet. För att beskriva koncentrationen över tid för etanercept krävs en biexponentiell kurva. Den centrala distributionsvolymen för etanercept är 7,6 l, medan distributionsvolymen vid steady state är 10,4 l. Etanercept utsöndras långsamt ur kroppen. Halveringstiden är lång, ca 70 timmar. Clearance är omkring 0,066 l/timme hos patienter med reumatoid artrit, vilket är något lägre än det värde på 0,11 l/timme som observerades hos friska frivilliga. Trots att radioaktivitet utsöndras med urinen efter administrering av radioaktivt märkt etanercept till patienter och frivilliga kunde ingen förhöjning av etanerceptkoncentrationen registreras hos patienter med akut nedsatt njur- eller leverfunktion. Nedsatt njur- eller leverfunktion antas inte kräva ändrad dosering. Det föreligger ingen märkbar farmakokinetisk skillnad mellan män och kvinnor. Metotrexat påverkar inte etanercepts farmakokinetik. Enbrels effekt på metotrexats farmakokinetik har inte undersökts. Äldre patienter Betydelsen av hög ålder undersöktes i de populationskinetiska studierna av etanerceptkoncentration i serum. Uppskattade värden på clearance och volym hos patienter mellan 65 och 87 år var liknande de hos patienter under 65 år. Patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit Vid en undersökning där patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit behandlades med Enbrel fick 69 patienter (i åldrarna 4 till 17 år) 0,4 mg Enbrel/kg två gånger per vecka under tre månader. Serumkoncentrationen var liknande vad som har setts hos vuxna patienter med reumatoid artrit. De yngsta barnen (ålder 4 år) hade minskad clearance (ökad clearance vid normalisering för vikt), jämfört med äldre barn (ålder 12 år) och vuxna. Simulering av dosering tyder på att äldre barn (i åldrarna år) kommer att ha serumnivåer nära de som har setts hos vuxna, medan yngre barn kommer att ha avsevärt lägre nivåer. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid toxikologiska undersökningar kunde ingen dosbegränsande eller målorganrelaterad toxicitet påvisas. Enbrel har bedömts som icke genotoxisk utgående från ett antal undersökningar in vitro och in vivo. Studier i fråga om carcinogenicitet och standardbedömningar av fruktsamhet och postnatal toxicitet har inte gjorts med Enbrel, eftersom neutraliserande antikroppar utvecklas hos gnagare. Enbrel orsakade inte dödsfall eller påtagliga tecken på toxicitet hos möss eller råttor efter en singeldos subkutant om 2000 mg/kg, eller en singeldos intravenöst om 1000 mg/kg. Enbrel orsakade inte dosbegränsande eller målorganrelaterad toxicitet hos cynomolgus-apor efter subkutan administration två gånger per vecka under 4 eller 26 veckor i följd, vid en dos (15 mg/kg) som gav AUC-baserade 11

12 serumkoncentrationer av läkemedlet som låg mer än 27 gånger högre än den som erhålles för patienter med reumatoid artrit vid den rekommenderade humana dosen om 25 mg. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver:mannitol, sackaros och trometamol. Lösningsmedel: Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Blandbarhet Inga studier gällande blandbarheten har gjorts, varför detta läkemedel inte får blandas med andra. 6.3 Hållbarhet 3 år. Den beredda injektionslösningen bör användas omgående (dvs inom 6 timmar om förvaring vid 2 C - 8 C). 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 ºC - 8 ºC. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Klar glasampull (4 ml, glas typ I) med gummiproppar, aluminiumförseglingar och snäpplock av plast. Enbrel levereras med sprutor som är fyllda i förväg med vatten för injektionsvätskor. Sprutorna är av glas typ I och har sprutspetsar av rostfritt stål. Kartongerna innehåller 4 ampuller Enbrel, 4 förfyllda sprutor och 8 kompresser med alkohol. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Enbrel 25 mg bereds till injektionslösning med 1 ml vatten för injektionsvätskor. Enbrel innehåller inga antibakteriella konserveringsmedel varför lösningar som beretts med vatten för injektionsvätskor bör administreras så snart som möjligt, och senast 6 timmar efter beredning av lösningen. Eventuell överbliven produkt eller avfallsmaterial skall omhändertas enligt lokala bestämmelser. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/99/126/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 februari

13 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN Enbrel 25 mg pulver till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 25 mg etanercept. Etanercept är ett fusionsprotein baserat på p75-receptorn för TNF ( tumour necrosis factor ) producerat genom rekombinant DNA-teknik i en däggdjurs-cellinje (Chinese Hamster Ovary Cells). Etanercept är en dimer av ett s k chimäriskt protein, en hybrid som erhålls genom genteknisk sammanfogning av den extracellulära, ligandbindande domänen av htnf-receptor 2 (TNFR2/p75) med Fc-domänen i humant IgGI. Denna Fc-del innehåller den brygg- (dimer-) bildande regionen, CH 2 -och CH 3 -regionerna men inte CH 1 -regionen i IgGI. Etanercept innehåller 934 aminosyror och har en molekylvikt uppmätt till omkring 150 kda. Aktiviteten hos etanercept mäts som dess förmåga att neutralisera TNFalfa-medierad tillväxthämning av A375-celler. Den specifika aktiviteten hos etanercept är 1,7 x 10 6 enheter/mg. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Pulver till injektionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna, där svaret vid behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat (såvida inte kontraindicerat), varit otillräckligt. Enbrel är också indicerat för behandling av svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna, som inte tidigare har behandlats med metotrexate. Hos denna patientgrupp har Enbrel visats bromsa utvecklingen av den sjukdomsassocierade leddestruktionen, som mäts med hjälp av röntgen. Behandling av aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn (i åldrarna 4 till 17 år), med otillräckligt svar på eller de som har visat sig vara intoleranta mot metotrexat. Enbrel har inte studerats hos barn yngre än 4 år. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Enbrel bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Vuxna (18-64 år) 25 mg Enbrel upplöst i 1 ml vatten för injektionsvätskor administrerad subkutant två gånger per vecka, är den rekommenderade dosen för ett optimalt terapeutiskt svar. Administrering av 25 mg en gång per vecka, ger långsammare svar och kan vara mindre effektivt. Äldre patienter ( 65 år) Ingen dosjustering behövs. Dosering och administreringssätt är samma som för vuxna år. Barn och tonåringar (4 till 18 år) 14

15 0,4 mg/kg (upp till högst 25 mg per dos) efter upplösning av 25 mg i 1 ml vatten för injektionsvätskor, administrerat subkutant två gånger per vecka med ett intervall på 3-4 dagar mellan doserna. Nedsatt njur- och leverfunktion Ingen dosjustering behövs. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena. Sepsis eller risk för sepsis. Behandling med Enbrel bör inte initieras hos patienter med aktiva infektioner, inklusive kroniska och lokala infektioner. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Efter lansering har sepsis och allvarliga infektioner (med dödlig utgång, livshotande eller där det krävs sjukhusvistelse eller intravenös antibiotikabehandling), rapporterats vid användning av Enbrel (se avsnitt 4.8). Många av dessa allvarliga fall har drabbat patienter med bakomliggande sjukdomar där kombinationen med reumatoid artrit predispanerat dem för infektioner. Patienter som utvecklar en ny infektion under pågående behandling med Enbrel bör övervakas noggrant. Administreringen av Enbrel ska avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion. Man bör vara återhållsam med behandling med Enbrel till patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga, till exempel långt gången eller dåligt skött diabetes. Allergiska reaktioner I kliniska studier har allergiska reaktioner associerade till administrering av Enbrel rapporterats som vanliga fall. Efter marknadsföring har allergiska reaktioner innefattat angioödem och urtikaria likväl som allvarliga reaktioner. Om någon allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion inträffar ska behandlingen med Enbrel avbrytas omedelbart och lämplig behandling inledas. Immunosuppression Anti-TNF-behandlingar, även Enbrel, kan påverka patientens försvar mot infektioner och maligniteter, eftersom TNF är en mediator för inflammation och påverkar cellens immunsvar. Rapporter om olika sorters maligniteter (inklusive bröst-och lungcarcinom och lymfom) har mottagits efter marknadsföring (se avsnitt 4.8). I en studie med 49 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Enbrel sågs inga tecken på undertryckning av överkänslighet av fördröjd typ, undertryckning av immunoglobulinnivåerna eller ändring av storleken på effektorcellpopulationerna. Om behandlingen med Enbrel kan påverka utvecklingen och förloppet av maligniteter och aktiva och/eller kroniska infektioner är inte känt. Säkerhet och effekt av behandling med Enbrel till patienter med immunosuppression eller kroniska infektioner har inte utvärderats. Två patienter med juvenil kronisk artrit utvecklade varicella infektion och symtom på aseptisk meningit, som blev uppklarat utan följdsjukdomar. Patienter som exponeras kraftigt för varicella virus bör tillfälligt avbryta behandlingen med Enbrel och profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immune Globulin bör övervägas. Vaccinationer Uppgifter om hur vaccinationer påverkar patienter som behandlas med Enbrel saknas. Levande vacciner bör inte ges samtidigt med Enbrel. Det finns inga uppgifter om sekundär överföring av infektioner genom levande vaccin hos patienter som behandlas med Enbrel. Patienter med juvenil kronisk artrit skall, om möjligt, immuniseras i enlighet med gällande riktlinjer innan behandling med Enbrel påbörjas. Bildning av autoantikroppar Behandling med Enbrel kan ge upphov till bildning av autoantikroppar (se avsnitt 4.8). 15

16 Hematologiska reaktioner Sällsynta fall av pancytopeni och mycket sällsynta fall av aplastisk anemi, några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlas med Enbrel. Försiktighet bör iakttagas hos patienter som behandlas med Enbrel och som tidigare haft bloddyskrasier. Alla patienter som behandlas med Enbrel bör informeras om att de omedelbart bör söka medicinsk hjälp ifall de utvecklar tecken och symptom som tyder på bloddyskrasi eller infektioner (t.ex. ihållande feber, halsont, blåmärken, blödningar och/eller blekhet). Dessa patienter bör undersökas omedelbart, inklusive fullständigt blodstatus; om bloddyskrasi bekräftas, bör behandlingen med Enbrel omedelbart avbrytas. CNS-störningar Det har förekommit sällsynta postmarketing rapporter om demyeliniseringsstörningar i CNS hos patienter som behandlas med Enbrel (se avsnitt 4.8); orsakssambandet med Enbrelbehandlingen är oklart. Fastän inga kliniska prövningar med Enbrel har utförts på patienter med multipel skleros, visar kliniska prövningar med andra TNF antagonister på patienter med multipel skleros en ökning av sjukdomens aktivitet. En nogrann risk/benefit värdering rekommenderas när Enbrel förskrivs till patienter med tidigare känd eller nyligen debuterad demyeliniserande CNS-sjukdom. Kombinationsterapi Säkerheten för Enbrel vid långtidsanvändning i kombination med andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel har inte fastställts. Nedsatt njur- och leverfunktion Baserat på farmakokinetiska data (se avsnitt 5.2), föreligger inget behov av dosjustering till patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Klinisk erfarenhet hos dessa patienter är begränsad. Hjärtsvikt Läkare bör iaktta försiktighet vid användning av Enbrel hos patienter som har hjärtsvikt. Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt, både med eller utan identifierbara predisponerande faktorer, hos patienter som tar Enbrel. Två stora kliniska studier vilka utvärderade användning av Enbrel vid behandling av hjärtsvikt avslutades i förtid på grund av utebliven effekt. Ej bindande data från en av dessa studier antyder en möjlig tendens till försämring av hjärtsvikt hos patienter behandlade med Enbrel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner mellan Enbrel och andra läkemedel har inte utvärderats i formella studier. I kliniska prövningar har inga interaktioner observerats när Enbrel administrerats tillsammans med glukokortikoider, salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAIDs), analgetika eller metotrexat. Uppgifter om hur vaccinering påverkar patienter som behandlas med Enbrel saknas. Se avsnitt 4.4 för råd angående vaccinationer. 4.6 Graviditet och amning Inga studier av behandling med Enbrel har gjorts på gravida kvinnor. Reproduktionstoxikologiska studier genomförda på råttor och kaniner, har inte visat några tecken på skador på foster eller nyfödda råttor orsakade av etanercept. Prekliniska data avseende peri- och postnatal toxicitet av etanercept och dess påverkan på fertilitet och generell reproduktiv förmåga saknas. Därför rekommenderas inte användning av Enbrel till gravida. Fertila kvinnor bör rådas att inte bli gravida under behandling med Enbrel. Användning under amning Det är inte känt om etanercept utsöndras i bröstmjölk. Eftersom immunoglobuliner liksom många andra läkemedel kan utsöndras i bröstmjölk bör man överväga om amningen skall avbrytas eller om behandlingen med Enbrel skall avbrytas under amningen. 16

17 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Enbrel har studerats på 1809 patienter med reumatoid artrit i dubbelblinda och öppna studier. Dessa inkluderade 2 placebokontrollerade studier, (349 Enbrelpatienter och 152 placebopatienter), och en jämförande kontrollerad studie med Enbrel och metotrexat (415 Enbrelpatienter och 217 metotrexatpatienter). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var lika stor (4%) i både Enbrel och placebogruppen, i den jämförande kontrollerade studien var dropout frekvensen signifikant större för methotrexate (10 %) än för Enbrel (5 %). I dubbelblinda kliniska studier där Enbrel jämfördes med placebo, var reaktioner på injektionsstället de vanligaste biverkningarna bland patienter behandlade med Enbrel. Bland de patienter med reumatoid artrit som behandlades i placebokontrollerade studier inträffade allvarliga biverkningar med frekvensen 4% hos 349 som fick Enbrel mot 5% hos 152 som fick placebo. I den jämförande kontrollerade studien inträffade allvarliga biverkningar med frekvensen 6 % hos 415 patienter som fick Enbrel mot 8 % hos 217 som fick metotrexat. Följande lista med biverkningar baseras på erfarenhet från kliniska prövningar på vuxna och rapportering efter marknadsföring. Inom organsystemklasserna, listas biverkningar under frekvensrubriker (antal patienter som förväntas att uppleva biverkningen), enligt följande kategorier: mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, < 1/10); mindre vanliga (1/1000, <1/100); sällsynta (1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000). Infektioner och infestationer: Mycket vanliga: Mindre vanliga: Infektioner (inklusive övre luftvägsinfektioner, bronkit, cystit, hudinfektioner)* Allvarliga infektioner (inklusive pneumoni, cellulit, septisk artrit, sepsis)* Sjukdomstilltånd i blod-et och det lymfatiska systemet: Mindre vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta: Trombocytopeni Anemi, leukopeni, pancytopeni* Aplastisk anemi* Rubbningar i immunsystemmet: Vanliga: Sällsynta: Allergiska reaktiner (Se Hud och underhudens sjukdomar), bildning av autoantikroppar* Allvarliga allergiska/anafylaktiska reaktioner (inklusive angioödem, bronkospasm) Sjukdomar i nervsystemet: Sällsynta: Krampanfall Demyeliniserande CNS-påverkan som kan tyda på multipel skleros eller lokala demyeliniserande tillstånd så som optikusneurit och transversell myelit (se avsnitt 4.4). Hud och underhudens sjukdomar: Vanliga: Mindre vanliga: Pruritus Angioödem, urtikaria 17

18 Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället: Mycket vanliga: Vanliga: Reaktioner på injektionsstället (inklusive blödning, blåmärken, erytem, klåda, smärta, svullnad)* Feber Hjärtsjukdomar: Det har förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt (se avsnitt 4.4). *se Ytterligare information nedan. Ytterligare information Allvarliga biverkningar rapporterade i kliniska prövningar Hos patienter med reumatoid artrit som behandlades med Enbrel i placebokontrollerade, jämförande kontrollerad och öppna studier omfattade de rapporterade allvarliga biverkningarna maligniteter (se nedan), infektioner, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, cerebral ischemi, högt blodtryck, lågt blodtryck, kolecystit, pankreatit, gastrointestinalblödning, bursit, depression, dyspné, abnormal läkning, njurinsufficiens, djup ventrombos, lungemboli, membranös glomerulinefropati,polymyosit och tromboflebit. Maligniteter Trettiotvå nya maligniteter av olika slag observerades hos 1809 patienter med reumatoid artrit och som i kliniska studier behandlats med Enbrel i upp till 48 månader. Den observerade frekvensen och incidensen i dessa kliniska studier motsvarade den förväntade för den undersökta populationen. Rapporter om olika sorters maligniteter (inklusive bröst-och lungcarcinom och lymfom) har mottagits efter marknadsföring (se avsnitt 4.4). Reaktioner på injektionsstället Jämfört med placebo hade patienterna som fick Enbrel en signifikant högre incidens av reaktioner på injektionsstället (37% mot 10%). Reaktioner på injektionsstället uppträdde vanligen under den första månaden. Den genomsnittliga durationen för reaktionerna var 3 till 5 dagar. De flesta av reaktionerna behandlades ej. Där såren behandlades fick patienterna oftast lokalbehandling av typen kortisonkräm, eller perorala antihistaminer. Några patienter utvecklade dessutom recidiverande reaktioner på injektionsstället, som utmärktes av en hudreaktion på det senaste injektionsstället tillsammans med samtidiga reaktioner på tidigare injektionsställen. Dessa reaktioner var vanligtvis övergående och återkom inte efter behandling. Infektioner I kliniska studier var infektioner i övre luftvägarna ("förkylningar") och sinusiter de vanligaste infektioner som rapporterades hos patienter som fick Enbrel eller placebo. I placebokontrollerade studier uppträdde övre luftvägsinfektioner hos 16% i placebogruppen och hos 29% av dem som fick Enbrel; detta motsvarar 0,68 fall per år och patient i placebogruppen och 0,82 fall per år i Enbrelgruppen, om hänsyn tas till den längre observationstiden för Enbrel-patienterna. I placebokontrollerade studier observerades ingen ökning av antalet allvarliga infektioner (med dödlig utgång, livshotande infektioner eller där det krävdes sjukhusvistelse eller intravenös antibiotika) (1,3% för placebo, 0,9% för Enbrel). Bland de 1809 patienter som behandlats med Enbrel i upp till 48 månader observerades 143 allvarliga infektioner, inkluderat, till exempel, abscess (på olika ställen), bakteriemi, bronkit, bursit, cellulit, kolecystit, diarré, divertikulit, endokardit (misstänkt), gastroenterit, herpes zoster, bensår, muninfektion, osteomyelit, peritonit, lunginflammation, pyelonefrit, sepsis, septisk artrit, hudinfektion, hudsår, urinvägsinfektion, vaskulit och sårinfektion. Allvarliga och dödliga infektioner har också rapporterats efter marknadsföring; rapporterade patogener innefattar bakterier, mykobakterier (inklusive tuberkulos), virus och svamp. Några har inträffat inom ett par veckor efter påbörjad behandling med Enbrel hos patienter, som utöver reumatoid artrit har 18

19 andra bakomliggande tillstånd (t ex diabetes, hjärtsvikt, tidigare kända aktiva eller kroniska infektioner, se avsnitt 4.4). Data från en klinisk studie avseende sepsis, inte speciellt inriktad på patienter med reumatoid artrit, tyder på att behandling med Enbrel kan öka dödligheten bland patienter med pågående sepsis. Autoantikroppar Patienternas serumprover undersöktes vid flera tidpunkter med avseende på autoantikroppar. Bland de patienter som undersöktes med avseende på antinukleära antikroppar (ANA) var andelen som utvecklade nya positiva ANA (1:40) högre hos de som behandlades med Enbrel (11%) än hos de som fick placebo (5%). Andelen patienter som utvecklade nya positiva antikroppar mot dubbelsträngat DNA var också högre, mätt med radioimmunoundersökning (15% hos patienter som fick Enbrel jämfört med 4% i placebogruppen), och vid mätning med Crithidia luciliae (3% hos patienter som fick Enbrel mot ingen i placebogruppen). Andelen patienter behandlade med Enbrel som utvecklade antikroppar mot antikardiolipin var på motsvarande sätt högre än i placebogruppen. Inga av patienterna utvecklade kliniska tecken på lupus-liknande syndrom eller någon annan ny autoimmunsjukdom. Effekten av långtidsbehandling med Enbrel avseende utveckling av autoimmuna sjukdomar är ej känd. Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om patienter, inklusive patienter med reumatoid faktor positiv RA som har utvecklat andra autoantikroppar i relation med utslag överensstämmande med subaktiv kutan lupus eller lupus discoides genom klinisk diagnos eller biopsi. Pancytopeni och aplastisk anemi Efter marknadsföring har det förekommit rapporter om pancytopeni och aplastisk anemi, varav vissa med dödlig utgång (se avsnitt 4.4). Biverkningar hos pediatriska patienter med juvenil kronisk artrit Generellt var biverkningarna hos pediatriska patienter med avseende på frekvens och typ liknande de som har setts hos vuxna patienter. Skillnader från vuxna och andra speciella överväganden diskuteras i följande stycken. Allvarliga biverkningar rapporterade hos 69 patienter med juvenil kronisk artrit i åldrarana 4 till 17 år, inkluderade varciella med tecken och symtom på aseptisk meningit, som tillfrisknade utan följdsjukdomar (se också 4.4), gastroenterit, depression/personlighetsförändring, kutana sår och esofagit/gastrit, septisk chock (streptokocker grupp A), diabetes mellitus typ I och mjukdels- och postoperativ sårinfektion. I en studie av barn med juvenil kronisk artrit utvecklade 43 av 69 barn (62 %) en infektion under den 3 månader långa behandlingen med Enbrel (öppen, okontrollerad del av studien), frekvensen och allvarlighetsgraden av infektioner var likartade för 58 patienter som slutförde 12 månader förlängd öppen terapi. De infektioner, som rapporterades hos dessa patienter var generellt lindriga och överensstämde med de som vanligen ses hos barn i öppen vård. Art och omfattning av andra biverkningar hos patienter med juvenil kronisk artrit liknade de som har setts i försök med Enbrel hos vuxna patienter med reumatoid artrit och majoriteten var lindriga. Ett flertal biverkningar rapporterades oftare hos de 69 patienter med juvenil kronisk artrit, som fick Enbrel under 3 månader jämfört med de 349 vuxna patienter med reumatoid artrit. Dessa inkluderade huvudvärk (19% av patienterna, 1,7 fall per patient och år), illamående (9%, 1,0 fall per patient och år), buksmärtor (19%, 0,74 fall per pateint och år) och kräkningar (13%, 0,74 fall per patient och år). 4.9 Överdosering Inga dosbegränsande toxiciteter observerades vid kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit. Den högsta prövade dosen har varit en inledande intravenös dos om 32 mg/m 2 följt av subkutana doser om 16 mg/m 2 två gånger per vecka. En patient med reumatoid artrit gav sig själv av misstag 62 mg Enbrel subkutant två gånger dagligen i 3 veckor, utan att uppleva biverkningar. Det finns ingen känd antidot mot Enbrel. 19

20 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunosuppressiva medel ATC-kod: L04AA11 Tumour necrosis factor (TNF) är ett dominerande cytokin i den inflammatoriska processen vid reumatoid artrit. Etanercept är en kompetetiv hämmare av TNF som binder cellväggen, och därigenom hämmar den biologiska aktiviteten hos TNF. TNF och lymfotoxin är proinflammatoriska cytokiner som binder till två olika receptorer på cellytan: receptorn för tumörnekrosfaktor (TNF) p55 (55-kilodalton) respektive receptorn för tumörnekrosfaktor (TNF) p75 (75-kilodalton). Båda dessa TNF-receptorer föreligger naturligt både membranbundna och fria. Fria TNF-receptorer tros reglera den biologiska aktiviteten hos TNF. TNF och lymfotoxin föreligger främst som homotrimerer, och deras biologiska aktivitet sammanhänger med tvärbindning mellan TNF-receptorer på cellytan. Dimera lösliga receptorer som etanercept har högre affinitet för TNF än monomera receptorer, och är avsevärt mer effektiva som konkurrerande hämmare för bindning av TNF vid cellväggsreceptorerna. Dessutom får substansen en längre halveringstid i serum genom användning av en Fc-region i immunoglobulin som fusionselement vid uppbyggnaden av den dimera receptorn. Verkningsmekanism En stor del av patologin i lederna vid reumatoid artrit orsakas av proinflammatoriska molekyler som hänger samman i ett nätverk som styrs av TNF. Verkningsmekanismen hos etanercept tros vara att den konkurrerar med TNF-bindningen till cellytans TNF-receptorer, så att cellens TNF-styrda respons stoppas när TNF blir biologiskt inaktivt. Etanercept kan också påverka biologiska svar som styrs av andra molekyler nedströms (t ex cytokiner, adhesionsmolekyler, proteinaser) vilka induceras eller regleras av TNF. Kliniska försök Effekten av Enbrel utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. I denna undersökning ingick 234 patienter med aktiv reumatoid artrit, som var 18 år gamla, inte hade svarat på behandling med minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD-medel, t ex hydroxiklorokin, oralt eller injicerbart guld, metotrexat, azatioprin, D-penicillamin, sulfasalazin), och hade 12 ömma leder, 10 svullna leder, samt SR 28 mm/timme eller CRP > 2,0 mg/dl eller morgonstelhet i 45 minuter. Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo gavs subkutant två gånger per vecka under 6 månader i följd. Resultaten från denna kontrollerade studie uttrycktes i procent förbättring av reumatoid artrit, beräknat utifrån de responskriterier som fastställts av American College of Rheumatology (ACR). Primär endpoint var ett uppnått ACR-svar på 20 vid månad 3. Vid utebliven effekt av behandlingen före månad 3 baserat på förvalda kriterier på utebliven effekt, fick patienten lämna studien i förtid. Definitionsmässigt uppnås ett ACR-svar på 20 om en patient får 20% färre värkande leder eller svullna leder, plus 20% förbättring av minst tre av följande fem faktorer: (1) patientens egen bedömning av smärtnivån; (2) patientens egen bedömning av sin totala situation; (3) läkarens bedömning av patientens totala situation; (4) patientens egen bedömning av sitt rörelsehinder; och (5) akut fasreaktant (SR eller CRP). Ett ACR-svar på 50 respektive 70 definieras på samma sätt med 50% respektive 70% förbättringar. Som framgår av nedanstående tabell var ACR svar på 20 och 50 efter 3 och 6 månader högre hos patienter som behandlats med Enbrel: 20

21 ACR-SVAR Placebo Enbrel a Svar (n=80) (n=78) Andel av patienterna ACR 20 Månad 3 23% 62% b Månad 6 11% 59% b ACR 50 Månad 3 8% 41% b Månad 6 5% 40% b a: 25 mg Enbrel subkutant två gånger i veckan. b: p 0,01, Enbrel / placebo Omkring 15% av de patienter som fick Enbrel uppnådde ett ACR-svar på 70 vid månad 3 och månad 6, jämfört med mindre än 5% av dem som fick placebo. Hos de patienter som fick Enbrel uppträdde det kliniska svaret normalt inom 1 till 2 veckor efter påbörjad behandling, och sågs nästan genomgående efter 3 månader. Man såg ett dos-effekt samband, där effekten av 10 mg låg mellan placebo och 25 mg. Enbrel var signifikant bättre än placebo enligt alla ACR-kriterierna, liksom i fråga om andra symptom på RA-aktivitet som inte ingår i ACR-kriterierna, exempelvis morgonstelhet. Under undersökningens gång fick patienterna fylla i en Health Assessment Questionnaire (HAQ) var tredje månad, med frågor om rörelsehinder, vitalitet, psykisk hälsa, allmänt hälsotillstånd och artritrelaterade symtom. På alla underområden som täcktes av HAQ förbättrades tillståndet hos de patienter som behandlades med Enbrel i förhållande till kontrollpatienterna vid 3 och 6 månader. Ytterligare en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie omfattade 180 patienter med kriterier liknande den första studien. Doser på 0.25 mg/m 2, 2 mg/m 2 och 16 mg/m 2 Enbrel tillfördes subkutant två gånger per vecka under 3 månader i följd. En dosrelaterad ökning av andelen patienter som fick ett ACR-svar på 20 observerades, och 75% av patienterna i den högsta dosgruppen (16 mg/m 2 Enbrel) svarade på behandlingen. I en tredje randomiserad, jämförande kontrollerad studie med blindad röntgenutvärdering som primär endpoint jämfördes effekten av Enbrel mot metotrexat, taget oralt, för 632 patienter med aktiv reumatoid artrit (< 3 års sjukdom) som aldrig hade behandlats med metotrexat. Patienterna måste ha >12 ömma leder, >10 svullna leder, och antingen ESR >28 mm/timme, CRP >2.0 mg/dl eller morgonstelhet i >45 minuter. Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel administrerades subkutant två gånger i veckan i upp till 24 månader. Metotrexatdoserna trappades upp från 7,5 mg/vecka till maximum på 20 mg/vecka under studiens 8 första veckor och fortsatte upp till 24 månader. Kliniska förbättringar, inklusive insättande av effekt inom 2 veckor, med Enbrel 25 mg liknade de som man hade sett i de två tidigare studierna och de kvarstod i upp till 24 månader. Vid utgångsvärdet, hade patienterna en måttlig rörelseoförmåga, med ett medelvärde på HAQ-skalan på 1,4 till 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterade i tydliga förbättringar vid 12 månader, med ungefär 44 % av patienterna som uppnådde normalt HAQ resultat (mindre än 0,5). Denna fördel kvarstod i år 2 av studien. I denna studie, bedömdes leddestruktionen röntgenologiskt och uttrycktes som förändring i Total Sharp Score (TSS) och dess komponenter, antal erosioner (the erosion score) och minskning av ledspalt (joint space narrowing score, JSN). Röntgen av händer/vrister och fötter avlästes vid utgångsvärdet och 6, 12 och 24 månader. 10 mg Enbrel hade genomgående mindre effekt på leddestruktionen än dosen på 25 mg. Enbrel 25 mg var signifikant bättre än metotrexat i antal erosioner (erosion scores) vid både 12 och 24 månader. Skillnaderna i TSS och JSN mellan methotreaxat och Enbrel 25 mg var inte statistiskt signifikanta. Resultaten visas i nedanstående graf. 21

22 RÖNTGENOLOGISKT FÖRLOPP UNDER 24 MÅNADER months månader months månader * 0.5 * 0 0 TSS Ersosioner Erosions JSN TSS Ersosioner Erosions JSN MTX MTX Enbrel 25 mg Enbrel 25 mg * p < 0.05 * p < 0.05 När behandlingen med Enbrel avbröts återkom artritsymtomen normalt inom en månad. Återupptagen behandling med Enbrel efter en period utan behandling på upp till 24 månader gav samma behandlingssvar som hos patienter som fick Enbrel utan avbrott, enligt resultat från öppna studier. Fortsatt effektduration har iakttagits under upp till 48 månader i förlängda försök med öppna studier där patienterna fick Enbrel utan avbrott. Erfarenhet av längre tids behandling saknas. Polyartikulär juvenil kronisk artrit Säkerheten och effekten av Enbrel bedömdes i en två-fas-studie hos 69 barn med polyartikulär juvenil kronisk artrit med varierande begynnelsestyper av juvenil kronisk artrit. Patienter i åldrarna 4 till 17 år med måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit, resistenta eller intoleranta mot metotrexat var med i studien. Patienter kvarstod på en oförändrad dos av ett nonsteroidalt antiinflammatoriskt läkemedel och/eller prednison (<0,2 mg/kg/dag eller max 10 mg). I fas 1, fick alla patienter 0,4 mg/kg (max 25 mg per dos) Enbrel subkutant två gånger per vecka. I fas 2, randominiserades patienter med ett kliniskt svar vid dag 90 till att antingen kvarstå på Enbrel eller få placebo under fyra månader och bedömdes med avseende på om sjukdomen blossade upp. Svaren mättes genom användning av JRA Definition of Improvement (DOI), definerat som 30% förbättring i minst 3 av 6 av de JRA fastställda kriterierna och 30% försämring i maximalt 1 av de 6 JRA fastställda kriterierna. Kriterierna inkluderade antalet leder med aktivitet, inskränkning av rörelseförmågan, läkarens och patientens/förälderns allmänna bedömning av situationen, funktionsbedömning och SR. Ett skov definerades som 30% försämring i 3 av de 6 JRA fastställda kriterierna och 30% förbättring i maximalt 1 av de 6 JRA fastställda kriterierna och minst två leder med aktivitet. I fas 1 av studien visade 51 av 69 (74%) ett kliniskt svar och fortsatte i fas 2. I fas 2, upplevde 6 av de 25 patienter (24%) som kvarstod på Enbrel ett skov av sjukdomen jämfört med 20 av 26 patienter (77%), som fick placebo (p=0,007). Från första början av fas 2, var mediantiden till ett nytt skov av sjukdomen 116 dagar för patienter som fick Enbrel och 28 dagar för patienter som fick placebo. En del av de patienter som fick ett kliniskt svar vid dag 90 och som ingick i fas 2 fortsatte att förbättras även från månad 3 till 7, medan de som fick placebo inte visade några förbättringar. Inga studier har utförts på patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit och som inte svarat på behandling med Enbrel inom 3 månader för att bedöma effekten av fortsatt behandling med Enbrel. Inte heller har några studier gjorts för att bedöma effekten av kombinationen med metotrexat. Antikroppar mot Enbrel Antikroppar mot Enbrel, samtliga icke-neutraliserande, upptäcktes hos 4 av 96 patienter med reumatoid artrit som behandlades med 25 mg Enbrel två gånger per vecka i upptill 3 månader i den placebokontrollerade studien. I den jämförande kontrollerade studien, hade 11 (2,8 %) av 400 patienter behandlade med etanercept åtminstone ett positivt resultat men ingen av dessa patienter hade ett 22

23 positivt neutraliserande antikroppstest. Resultaten från JRA patienter liknade de som sågs för vuxna RA patienter behandlade med Enbrel. Även om erfarenheten inte utesluter möjligheten att en klinisk relevant effekt kan inträffa, kunde ingen uppenbar korrelation iakttas mellan utveckling av antikroppar och kliniskt respons eller biverkningar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Serumnivåer av etanercept bestämdes med en ELISA metod, som både kan detektera ELISA-reaktiva degraderingsprodukter och ursprungssubstansen. Etanercept absorberas långsamt från det subkutana injektionsstället och maximal koncentration uppnås omkring 48 timmar efter en engångsdos. Den absoluta biologiska tillgängligheten är 76%. Vid tillförsel två gånger per vecka förväntas steady state-koncentrationen vara omkring två gånger den som erhålls efter engångsdoser. Efter en subkutant singeldos om 25 mg Enbrel uppmättes medelvärdet för C max hos friska frivilliga försökspersoner till 1,65±0,66 µg/ml, och arean under kurvan var 235±96,6 µgtimme/ml. Dosproportionalitet har inte bestämts formellt, men ingen mättnad av clearance observerades över doseringsintervallet. För att beskriva koncentrationen över tid för etanercept krävs en biexponentiell kurva. Den centrala distributionsvolymen för etanercept är 7,6 l, medan distributionsvolymen vid steady state är 10,4 l. Etanercept utsöndras långsamt ur kroppen. Halveringstiden är lång, ca 70 timmar. Clearance är omkring 0,066 l/timme hos patienter med reumatoid artrit, vilket är något lägre än det värde på 0,11 l/timme som observerades hos friska frivilliga. Trots att radioaktivitet utsöndras med urinen efter administrering av radioaktivt märkt etanercept till patienter och frivilliga kunde ingen förhöjning av etanerceptkoncentrationen registreras hos patienter med akut nedsatt njur- eller leverfunktion. Nedsatt njur- eller leverfunktion antas inte kräva ändrad dosering. Det föreligger ingen märkbar farmakokinetisk skillnad mellan män och kvinnor. Metotrexat påverkar inte etanercepts farmakokinetik. Enbrels effekt på metotrexats farmakokinetik har inte undersökts. Äldre patienter Betydelsen av hög ålder undersöktes i de populationskinetiska studierna av etanerceptkoncentration i serum. Uppskattade värden på clearance och volym hos patienter mellan 65 och 87 år var liknande de hos patienter under 65 år. Patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit Vid en undersökning där patienter med polyartikulär juvenil kronisk artrit behandlades med Enbrel fick 69 patienter (i åldrarna 4 till 17 år) 0,4 mg Enbrel/kg två gånger per vecka under tre månader. Serumkoncentrationen var liknande vad som har setts hos vuxna patienter med reumatoid artrit. De yngsta barnen (ålder 4 år) hade minskad clearance (ökad clearance vid normalisering för vikt), jämfört med äldre barn (ålder 12 år) och vuxna. Simulering av dosering tyder på att äldre barn (i åldrarna år) kommer att ha serumnivåer nära de som har setts hos vuxna, medan yngre barn kommer att ha avsevärt lägre nivåer. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid toxikologiska undersökningar kunde ingen dosbegränsande eller målorganrelaterad toxicitet påvisas. Enbrel har bedömts som icke genotoxisk utgående från ett antal undersökningar in vitro och in vivo. Studier i fråga om carcinogenicitet och standardbedömningar av fruktsamhet och postnatal toxicitet har inte gjorts med Enbrel, eftersom neutraliserande antikroppar utvecklas hos gnagare. Enbrel orsakade inte dödsfall eller påtagliga tecken på toxicitet hos möss eller råttor efter en singeldos subkutant om 2000 mg/kg, eller en singeldos intravenöst om 1000 mg/kg. Enbrel orsakade inte dosbegränsande eller målorganrelaterad toxicitet hos cynomolgus-apor efter subkutan administration två gånger per vecka under 4 eller 26 veckor i följd, vid en dos (15 mg/kg) som gav AUC-baserade 23

24 serumkoncentrationer av läkemedlet som låg mer än 27 gånger högre än den som erhålles för patienter med reumatoid artrit vid den rekommenderade humana dosen om 25 mg. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen mannitol, sackaros och trometamol. 6.2 Blandbarhet Inga studier gällande blandbarheten har gjorts, varför detta läkemedel inte får blandas med andra. 6.3 Hållbarhet 3 år. Den beredda injektionslösningen bör användas omgående (dvs inom 6 timmar om förvaring vid 2 C - 8 C). 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 ºC - 8 ºC. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Klar glasampull (4 ml, glas typ I) med gummiproppar, aluminiumförseglingar och snäpplock av plast. Kartongerna innehåller 4 ampuller Enbrel och 8 kompresser med alkohol. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Enbrel 25 mg bereds till injektionslösning med 1 ml vatten för injektionsvätskor. Enbrel innehåller inga antibakteriella konserveringsmedel varför lösningar som beretts med vatten för injektionsvätskor bör administreras så snart som möjligt, och senast 6 timmar efter beredning av lösningen. Eventuell överbliven produkt eller avfallsmaterial skall omhändertas enligt lokala bestämmelser. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/99/126/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 februari DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 24

25 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 25

26 B. BIPACKSEDEL 26

27 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Enbrel och vad används det för? 2. Innan du använder Enbrel 3. Hur du tar Enbrel 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Enbrel Din medicin heter Enbrel 25 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Varje injektionsflaska med Enbrel innehåller 25 mg av den aktiva substansen etanercept. Övriga ingående ämnena är mannitol, sackaros och trometamol. Varje förfylld spruta innehåller 1 ml vatten för injektionsvätska. Innehavare av godkännande för försäljning av Enbrel är: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien Enbrel tillverkas av: Wyeth Laboratories eller New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Storbritannien Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co. Kildare Irland 1. VAD ÄR ENBREL OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Enbrel levereras som ett pulver plus lösningsmedel för beredning av en injektionslösning. Varje förpackning innehåller fyra injektionsflaskor med engångsdoser, fyra förfyllda sprutor med vatten för injektionsvätska och åtta kompresser för användning före injektionen. Enbrel är ett bioteknologiskt läkemedel (framställt med rekombinant DNA-teknik) utgående från den genetiska koden för två humanprotein. Många av symtomen vid reumatoid artrit kan orsakas av ett annat protein som ger upphov till inflammation. Enbrel utövar sin effekt genom att binda till detta protein och blockera dess aktivitet. Denna blockering minskar smärtan och inflammationen vid reumatoid artrit. Enbrel är ett anti-reumatiskt läkemedel som verkar genom att minska smärtan och svullnaden i lederna. Enbrel används för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna, när svaret hos sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (inklusive metotrexat, om du kunnat använda metotrexat) har varit otillräckligt. Enbrel kan också användas för behandling av svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna, som inte tidigare har behandlats med methotrexate. Hos dessa patienter har Enbrel visats bromsa leddestruktionen som orsakas av sjukdomen. Enbrel används också för behandlingen av polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn i åldrarna 4 till 17 år, som inte svarat på (eller inte kan ta) metotrexatbehandling. Enbrel har inte givits till barn som är yngre än 4 år. 2. INNAN DU ANVÄNDER ENBREL 27

28 Använd inte Enbrel: Om du eller ditt barn är överkänslig (allergisk) mot etanercept eller någon av de andra innehållsämnena i Enbrel. Om du eller ditt barn får allergiska reaktioner, exempelvis andnöd, pip i bröstet, yrsel eller utslag, sluta injicera Enbrel och kontakta omedelbart din läkare. Om du eller ditt barn har, eller löper risk att utveckla blodförgiftning. Om du inte är säker, kontakta din läkare. Om du eller ditt barn har en infektion, inklusive en långvarig eller lokal infektion (t.ex.bensår), skall du inte påbörja behandling med Enbrel. Om du är osäker, kontakta då din läkare. Var särskilt försiktig med Enbrel: Om du eller ditt barn står inför en större operation eller löper risk att utveckla en ny infektion. Din läkare kan då vilja övervaka din behandling. Berätta för din läkare om du eller ditt barn har haft återkommande infektioner eller har diabetes eller något annat tillstånd som ger ökad risk för infektioner. Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om markant minskning av antalet röda och vita blodkroppar och av blodplättar (möjligtvis beroende på benmärgssvikt) hos patienter som behandlas med Enbrel. Sök omedelbart medicinsk hjälp om du har symptom som ihållande feber, halsont, blåmärken, blödningar och/eller blekhet. Sådana symptom kan tyda på en potentiellt livshotande störning i blodbilden, som kräver att behandlingen med Enbrel avbryts. Berätta för din läkare om du har multipel skleros eller optisk neurit (inflammation i ögats nerver) eller transversell myelit (en sorts inflammation i ryggmärgen). Din doktor kommer att bestämma om Enbrel är rätt behandling för Dig. Berätta för din doktor om du har en sjukdomshistoria med hjärtsvikt, eftersom Enbrel måste användas med försiktighet under sådana omständigheter. Vissa vacciner, t ex oralt poliovaccin, bör inte tas samtidigt som behandlingen med Enbrel pågår. Kontrollera med din läkare innan du eller ditt barn får någon vaccination. Om det är möjligt skall barn ha fått alla vaccinationer enligt vaccinationsprogrammet innan behandling med Enbrel påbörjas. Graviditet Effekten av Enbrel hos gravida kvinnor är inte kända. Därför rekommenderas inte användningen av Enbrel hos gravida. Du råds att inte bli gravid under användningen av Enbrel. Om du blir gravid, skall du kontakta din läkare. Amning Det är inte känt om Enbrel går över i bröstmjölk. Du bör inte amma under användningen av Enbrel. Användning av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du eller ditt barn tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Säkerheten hos Enbrel under långtidsanvändning och i kombination med andra läkemedel för behandling av reumatoid artrit har inte fastställts. 3. HUR DU TAR ENBREL Dosering för vuxna patienter: Din läkare kommer att förklara hur du eller ditt barn skall injicera Enbrel. Den rekommenderade dosen för vuxna med reumatoid artrit är 25 mg två gånger i veckan i form av en injektion under huden. Emellertid kan din läkare bestämma en annan frekvens för att injicera Enbrel. Dosering för barn och tonåringar: Den lämpliga dosen för ditt barn varierar beroende på ditt barns kroppsvikt. Läkaren till ditt barn kommer att ge noggranna instruktioner för beredning och uppmätning av den rätta dosen till ditt barn. 28

29 Om du upplever att effekten av Enbrel är för stark eller för svag vänd dig till din läkare eller farmaceut. Metod och väg för tillförsel Enbrel injiceras under huden. Injektionen kan ges av patienten själv eller av någon annan person t.ex en familjemedlem eller vän, av läkaren eller dennes medhjälpare. Följ de detaljerade anvisningar om injektionsproceduren som finns i bifogade skrift. Fortsätt att injicera Enbrel så länge som din läkare föreskriver detta. För att du lättare skall komma ihåg bör du skriva in i en almanacka vilka veckodagar du eller ditt barn skall ta en injektion. Enbrel måste lösas upp före användning. Injektionslösningen bör inte blandas i samma spruta eller ampull som någon annan medicin. Om du tar mer Enbrel än du borde: Om du eller ditt barn av misstag injicerar mer Enbrel än din läkare har föreskrivit bör du antingen kontakta läkare eller uppsöka närmaste akutmottagning. Tag alltid med den märkta ytterförpackningen eller injektionsflaskan av läkemedlet, även om den är tom. Om du har glömt att ta Enbrel: Om du eller ditt barn glömmer att ta en injektion nästa dos av Enbrel så fort du kommer ihåg det. Fortsätt sedan att injicera medicinen i enlighet med din läkares tidigare anvisningar. Ta inte dubbla doser för att kompensera de doser du glömt. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Enbrel ha biverkningar. Om du oroar dig för eventuella biverkningar, eller om du eller ditt barn upplever några ovanliga symptom, kontakta din läkare eller farmaceut. Om du eller ditt barn får kraftiga utslag eller svullnar upp i ansiktet eller får svårt att andas när du tar Enbrel, kontakta din läkare eller sök omedelbart akut vård. Biverkningar hos vuxna patienter De vanligaste biverkningarna hos vuxna är milda reaktioner på eller runt injektionsstället, exempelvis i form av klåda, ömhet, rodnad, blödning, blåmärken, svullnad eller smärta. Normalt är dessa reaktioner mindre vanliga efter en månads behandling. Om du oroar dig över reaktionerna på injektionsstället bör du kontakta din läkare eller farmaceut. Vid injiceringen av Enbrel har reaktioner hos en del patienter uppkommit på ett injektionsställe som använts tidigare. Bland andra biverkningar hos vuxna som kan orsakas av Enbrel kan nämnas: infektioner (inklusive tuberkulos), huvudvärk, snuva, hudutslag, nässelfeber, klåda, orolig mage eller magont, diarré, tilltagande hosta, svaghetskänsla, smärta, yrsel, ont i halsen, feber, högt blodtryck, inflammation eller irritation i bihålorna, illamående, ytliga blåmärken, munsår och håravfall. Mindre ofta förekommer allvarliga infektioner som uppkommit hos vuxna vid användning av Enbrel, exempelvis njur- eller urinvägsinfektion, bronkit, inflammation eller infektion i leder, lokala infektioner i buken eller benen, infektioner i vävnader och sår, infektion i benmärg, lunginflammation, herpes zoster, muninfektion, hudinfektion, tarminflammation, bursit, infektion i hjärtats innerhinna (endokardit; misstänkt), gastroenterit, infektion i bukhålan (peritonit), hudsår, inflammation i de små blodkärlen (vaskulit), bihåleinflammation och blodförgiftning. Patienter med andra medicinska problem som kan öka risken för infektion kan i sällsynta fall utveckla allvarliga infektioner, även livshotande blodförgiftning, när de tar Enbrel. Möjliga biverkningar hos vuxna listas enligt följande kategorier: 29

30 Mycket vanliga: 1/10 patienter Vanliga: 1/100 och < 1/10 patienter Mindre vanliga: 1/1000 och <1/100 Sällsynta: 1/10000 och <1/1000 Mycket sällsynta: <1/10000 Infektioner: Mycket vanliga: Mindre vanlig: Infektioner, inklusive övre luftvägsinfektioner, bronkit, urinvägsinfektion, hudinfektioner Allvarliga infektioner, inklusive lunginflammation, djupa hudinfektioner, ledinfektioner, blodförgiftning Reaktioner i blod- och lymfsystem: Mindre vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta: Lågt antal blodplättar Lågt antal röda blodkroppar, lågt antal vita blodkroppar, en kombination av lågt antal blodplättar, röda och vita blodkroppar (pancytopeni) Oförmåga hos benmärgen att producera blodkroppar (aplastisk anemi) Reaktioner i immunsystemet: Vanliga: Mindre vanliga: Allergiska reaktioner (se Hudreaktioner), antikroppar riktade mot normal vävnad (autoantikroppsbildning) Allvarliga allergiska reaktioner, omfattande svår lokal svullnad av huden (angioödem), andfåddhet Reaktioner i nervsystemet: Sällsynta: Krampanfall Påverkan på nervsystemet (demyeliniserande effekter), med tecken på och symtom liknande multipel skleros eller inflammation i ögats nerver (optikusneurit) eller transversell myelit (en sorts inflammation i ryggmärgen); Enbrels roll som orsak till dessa effekter är okänd. Hudreaktioner: Vanliga: Mindre vanliga: Sällsynta: Klåda Lokal svullnad av huden (angioödem), nässelfeber Hudutslag och skador associerade med antikroppar riktade mot normal vävnad (autoantikroppar) överensstämmande med subaktiv kutan lupus eller lupus discoides Allmänna symtom/fynd och reaktioner vid administrationsstället: Mycket vanliga: Vanliga: Reaktioner på injektionsstället omfattande blödning, blåmärken, rodnad, klåda, smärta, svullnad Feber Reaktioner på hjärtat: Det har förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt Ytterligare information Allvarliga händelser rapporterade i kliniska studier 30

31 Följande är en lista över allvarliga händelser rapporterade i kliniska studier hos patienter som behandlats med Enbrel (händelser har inkluderats oavsett om de anses bero på Enbrel eller inte): flera olika cancertyper (t ex i bröst, lungor eller lymfsystem), hjärtsvikt, hjärtinfarkt, minskat blodflöde till hjärtat (myokardisk ischemi), stroke, högt blodtryck, lågt blodtryck, inflammation i gallblåsan, inflammation i bukspottkörteln, blödningar i mag-tarmkanalen, andnöd, depression, onormal läkning, inflammation och venösa blodproppar, blodpropp i lungornas blodkärl, njurpåverkan (membranös glomerulonefropati), nedsatt njurfunktion, muskelinflammation (polymyosit), bursit (se också Var särskilt försiktig med Enbrel). Biverkningar hos barn och tonåringar Allmänt sett är biverkningarna hos barn och tonåringar liknande de som har setts hos vuxna. I kliniska prövningar rapporterades följande händelser oftare hos patienter med juvenil kronisk artrit än hos vuxna med reumatoid artrit: huvudvärk, illamående, magsmärtor och kräkningar. I kliniska försök hade patienter med juvenil kronisk artrit som behandlades med Enbrel infektioner som generellt var lindriga och liknande de som sågs hos patienter med juvenil kronisk artrit som inte behandlades med Enbrel. Två patienter som behandlades med Enbrel fick vattkoppor och utvecklade tecken på vattkoppsmeningit. Båda tillfrisknade fullständigt. Om du eller ditt barn exponeras för vattkoppor, meddela omedelbart din läkare så att lämpliga råd och om nödvändigt en förebyggande behandling kan ges. Dessutom har allvarliga fall av vävnads- och sårinfektion och blodförgiftning resulterande i chock rapporerats. Andra allvarliga biverkningar (vilka eventuellt inte förorsakats av Enbrel) som har setts hos barn som har fått Enbrel har varit depression/beteendeförändring, diarré, hudsår, inflammation i halsen och magen, och diabetes. Om du tror att du eller ditt barn får en eller flera biverkningar av behandlingen med Enbrel vare sig de nämns i denna bipacksedel eller inte, tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV ENBREL Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Får ej frysas. När injektionslösningen med Enbrel har gjorts i ordning bör den injiceras omedelbart (inom 6 timmar vid förvaring i kylskåp, 2 C 8 C). Enbrel-lösning som inte har använts inom 6 timmar bör kastas på ett ansvarsfullt sätt. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet (Utg.dat.) på kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast 31

32 Övriga upplysningar Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Danmark Wyeth Lederle Denmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstraβe 207 D Münster Tel: Ελλάδα Wyeth Hellas Α.Ε.Β.Ε. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR Αθήνα Τηλ: España Wyeth Farma SA Ctra. de Burgos, km.23 E San Sebastian de Los Reyes Madrid Tel: France Wyeth-Lederlé Le Wilson 2 80, Avenue du General de Gaulle Puteaux F Paris la Défense, Cedex Tél: Ireland Wyeth Laboratories Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH UK Tel: Italia Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 I Aprilia (LT) Tel: Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél: Nederland AHP Pharma B.V. Postbus 255 NL-2130 AG Hoofddorp Tel: Österreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P Algés Tel: Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN Vantaa Puh/Tln: Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Box 1822 S Solna Tln: United Kingdom Wyeth Laboratories Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH UK Tel:

33 INSTRUKTIONER FÖR BEREDNING OCH INJICERING AV ENBREL INJEKTIONSLÖSNING Inledning Följande anvisningar beskriver hur man bereder och injicerar Enbrel injektionslösning. Läs dessa anvisningar noggrant och följ dem steg för steg. Din läkare eller dennes medhjälpare kommer att lära dig hur man ger sig själv injektioner eller hur du ger ditt barn injektioner. I förpackningen medföljer en "dosberedningsguide" (speciell utformning av brickans undersida), för att du skall kunna rikta upp flaskan och sprutan med lösningsmedel mot varandra. Försök inte ge dig själv eller ditt barn injektioner innan du är säker på att du kan bereda och injicera injektionslösningen. Injektionslösningen bör inte blandas i samma spruta eller ampull med någon annan medicin. Förberedelser inför en injektion Tvätta händerna ordentligt. Doseringsbrickan bör innehålla följande föremål: (Om något saknas, använd inte brickan och kontakta din farmaceut.) Använd endast de föremål som finns på listan. Använd INTE någon annan spruta. Enbrel-flaskan förfylld spruta med klar, färglös vätska (vatten för injektionsvätskor) sprutkolv 2 kompresser med alkohol dosberedningsguide (undersidan av brickan) Se efter vilka utgångsdatum som finns angivna på flaskans och sprutans etiketter. De skall inte användas efter den angivna månaden och året. Att välja och göra i ordning ett injektionsställe Välj ett injektionsställe på låret, buken eller baksidan på överarmen. Använd ett nytt injektionsställe för varje ny injektion. Varje ny injektion bör ges minst 3 cm från något föregående injektionsställe. Injicera INTE på sådana ställen där huden är öm, blå, röd eller hård. (Det kan vara praktiskt att föra bok över vilka injektionsställen som har använts.) Torka av injektionsstället där Enbrel skall injiceras med en kompress med alkohol. För kompressen i en cirkelrörelse. Berör INTE detta område igen förrän vid injektionen. Gör i ordning den dos av Enbrel som skall injiceras med hjälp av "dosberedningsguiden" (på undersidan av doseringsbrickan) Töm brickan och vänd den upp och ned. Undersidan på brickan är en "dosberedningsguide". Den har utformats särskilt för att hålla flaskan och sprutan när Enbrel-lösningen bereds. Tag loss plastlocket från Enbrel-flaskan. Tag INTE bort den grå proppen eller aluminiumringen kring toppen på flaskan. Använd en ny kompress med alkohol för att göra ren den grå proppen på Enbrel-flaskan. När proppen har gjorts ren får den inte beröras med fingrarna. Tryck fast Enbrel-flaskan i utrymmet till höger om tecknen v i dosberedningsguiden. Den grå proppen skall peka mot mitten av brickan. 33

34 Tag bort nålskyddet från sprutan. Var noggrann med att inte beröra nålen eller låta nålen komma i kontakt med någon yta. Vänd flaskan så att den öppna delen av gummiproppen i flaskans hals ligger uppåt och är synlig. Låt nålen peka mot flaskan och rikta upp strecket för "0,5 ml" på sprutan mot kanten på dosberedningsguiden. Håll sprutan och nålen, så att nålen inte vidrör brickan. Tryck in sprutan i dosberedningsguiden så att nålen tränger igenom mittringen i den grå proppen på flaskan. Om nålen ligger korrekt, så känner man lite motstånd och sedan ett klick när nålen går igenom mittringen på gummiproppen. Se efter att nålspetsen finns i den öppna delen av gummiproppen i flaskans hals. Om nålen inte ligger korrekt, så känner man konstant motstånd när den går igenom gummiproppen och inget klick. Stick inte in nålen i vinkel, detta kan orsaka att nålen böjer sig och/eller förhindra att spädningsvätska tillsätts till flaskan på ett riktigt sätt. Skjut in sprutkolven. Vrid sprutkolven medurs tills ett svagt motstånd känns. TILLSATS AV SPÄDNINGSVÄTSKA Tryck VÄLDIGT LÅNGSAMT in kolven tills all vätska överförts till flaskan. Långsam rörelse minskar tendensen till skumbildning. 34

35 Lämna sprutan kvar i brickan. Rör försiktigt dosberedningsguiden i cirklar, så att pulvret löser sig. Dosberedningsguiden skall INTE skakas. Vänta tills allt pulver har löst sig (normalt mindre än 10 minuter). Lösningen skall vara klar och färglös, utan klumpar, flingor eller partiklar. En viss förekomst av vitt skum i flaskan är normalt. Använd INTE Enbrel om pulvret i flaskan inte har löst sig inom 10 minuter. Börja på nytt med en ny dosbricka. ATT TA UT ENBREL-LÖSNINGEN UR FLASKAN Med nålen kvar i flaskan, håll dosberedningsguiden i ögonhöjd, med injektionsflaskan upp och ned. Dra försiktigt ut kolven, så att vätskan sugs in i sprutan. När vätskenivån sjunker i flaskan kan det vara nödvändigt att dra ut nålen en bit så att nålspetsen ligger under vätskeytan. Till vuxna patienter, sugs hela volymen ut. Till barn, sugs endast den mängd vätska ut, som ditt barns läkare har anvisat. Utan att dra ut nålen ur flaskan, kontrollera om några luftbubblor finns i sprutan. Knacka försiktigt på sprutan så att eventuella luftbubblor stiger upp till sprutans överdel, nära nålen. Tryck sakta in kolven så att bubblorna går från sprutan upp i flaskan. Om vätska samtidigt trycks tillbaka i flaskan, dra försiktigt ut kolven igen så att vätskan sugs tillbaka in i sprutan. Lossa sprutan ur dosberedningsguiden. Rör inte nålspetsen och låt den inte komma i kontakt med någon yta. 35

36 (Obs: När dessa steg är klara kan en liten mängd vätska finnas kvar i flaskan. Detta är helt normalt.) Att injicera Enbrel-lösningen Nyp försiktigt med ena handen om den yta på huden som gjorts ren. Håll fast stadigt. Håll sprutan med den andra handen med vinkeln omkring 45 mot huden. Tryck med en snabb kort rörelse in nålen genom huden. Släpp den andra handens grepp om huden. Tryck med den lediga handen in kolven så att vätskan injiceras. När sprutan är tom dras nålen ut ur huden. Se till att den dras ut med samma vinkel som den stacks in. Håll en bomullstuss emot injektionsstället under 10 sekunder. En liten blödning kan ske. Gnid INTE injektionsstället. Inget förband behöver läggas. Destruering av materialet Sprutan och nålen får ALDRIG användas fler gånger. Sätt aldrig på nålskyddet igen. Följ anvisningarna från läkare, sjuksköterska eller farmaceut för avyttring av nålen och sprutan. Alla frågor bör besvaras av läkare, sjuksköterska eller farmaceut som har kunskap om Enbrel. 36

37 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Enbrel och vad används det för? 2. Innan du använder Enbrel 3. Hur du tar Enbrel 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Enbrel Din medicin heter Enbrel 25 mg pulver till injektionsvätska, lösning. Varje injektionsflaska med Enbrel innehåller 25 mg av den aktiva substansen etanercept. Övriga ingående ämnena är mannitol, sackaros och trometamol. Pulvret måste lösas i 1 ml vatten för injektionsvätska före användning (Läs INSTRUKTIONER FÖR BEREDNING OCH INJICERING AV ENBREL INJEKTIONSLÖSNING). Innehavare av godkännande för försäljning av Enbrel är: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien Enbrel tillverkas av: Wyeth Laboratories eller New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Storbritannien Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co. Kildare Irland 2. VAD ÄR ENBREL OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Enbrel levereras som ett pulver för beredning av en injektionslösning. Varje förpackning innehåller fyra injektionsflaskor med engångsdoser och åtta kompresser för användning före injektionen. Enbrel är ett bioteknologiskt läkemedel (framställt med rekombinant DNA-teknik) utgående från den genetiska koden för två humanprotein. Många av symtomen vid reumatoid artrit kan orsakas av ett annat protein som ger upphov till inflammation. Enbrel utövar sin effekt genom att binda till detta protein och blockera dess aktivitet. Denna blockering minskar smärtan och inflammationen vid reumatoid artrit. Enbrel är ett medel mot reumatism som minskar smärtan och svullnaden i lederna. Enbrel används för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna, när svaret hos sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (inklusive metotrexat, om du kunnat använda metotrexat) har varit otillräckligt. Enbrel kan också användas för behandling av svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna, som inte tidigare har behandlats med methotrexate. Hos dessa patienter har Enbrel visats bromsa leddestruktionen som orsakas av sjukdomen. Enbrel används också för behandlingen av polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn i åldrarna 4 till 17 år, som inte svarat på (eller inte kan ta) metotrexatbehandling. Enbrel har inte givits till barn som är yngre än 4 år. 3. INNAN DU ANVÄNDER ENBREL Använd inte Enbrel: 37

38 Om du eller ditt barn är överkänslig (allergisk) mot etanercept eller någon av de andra innehållsämnena i Enbrel. Om du eller ditt barn får allergiska reaktioner, exempelvis andnöd, pip i bröstet, yrsel eller utslag, sluta injicera Enbrel och kontakta omedelbart din läkare. Om du eller ditt barn har, eller löper risk att utveckla blodförgiftning. Om du inte är säker, kontakta din läkare. Om du eller ditt barn har en infektion, inklusive en långvarig eller lokal infektion (t.ex.bensår), skall du inte påbörja behandling med Enbrel. Om du är osäker, kontakta då din läkare. Var särskilt försiktig med Enbrel: Om du eller ditt barn står inför en större operation eller löper risk att utveckla en ny infektion. Din läkare kan då vilja övervaka din behandling. Berätta för din läkare om du eller ditt barn har haft återkommande infektioner eller har diabetes eller något annat tillstånd som ger ökad risk för infektioner. Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om markant minskning av antalet röda och vita blodkroppar och av blodplättar (möjligtvis beroende på benmärgssvikt) hos patienter som behandlas med Enbrel. Sök omedelbart medicinsk hjälp om du har symptom som ihållande feber, halsont, blåmärken, blödningar och/eller blekhet. Sådana symptom kan tyda på en potentiellt livshotande störning i blodbilden, som kräver att behandlingen med Enbrel avbryts. Berätta för din läkare om du har multipel skleros eller optisk neurit (inflammation i ögats nerver) eller transversell myelit (en sorts inflammation i ryggmärgen). Din doktor kommer att bestämma om Enbrel är rätt behandling för Dig. Berätta för din doktor om du har en sjukdomshistoria med hjärtsvikt, eftersom Enbrel måste användas med försiktighet under sådana omständigheter. Vissa vacciner, t ex oralt poliovaccin, bör inte tas samtidigt som behandlingen med Enbrel pågår. Kontrollera med din läkare innan du eller ditt barn får någon vaccination. Om det är möjligt skall barn ha fått alla vaccinationer enligt vaccinationsprogrammet innan behandling med Enbrel påbörjas. Graviditet Effekten av Enbrel hos gravida kvinnor är inte kända. Därför rekommenderas inte användningen av Enbrel hos gravida. Du råds att inte bli gravid under användningen av Enbrel. Om du blir gravid, skall du kontakta din läkare. Amning Det är inte känt om Enbrel går över i bröstmjölk. Du bör inte amma under användningen av Enbrel. Användning av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du eller ditt barn tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Säkerheten hos Enbrel under långtidsanvändning och i kombination med andra läkemedel för behandling av reumatoid artrit har inte fastställts. 4. HUR DU TAR ENBREL Dosering för vuxna patienter: Din läkare kommer att förklara hur du eller ditt barn skall injicera Enbrel. Den rekommenderade dosen för vuxna med reumatoid artrit är 25 mg två gånger i veckan i form av en injektion under huden. Emellertid kan din läkare bestämma en annan frekvens för att injicera Enbrel. Dosering för barn och tonåringar: Den lämpliga dosen för ditt barn varierar beroende på ditt barns kroppsvikt. Läkaren till ditt barn kommer att ge noggranna instruktioner för beredning och uppmätning av den rätta dosen till ditt barn. Om du upplever att effekten av Enbrel är för stark eller för svag vänd dig till din läkare eller farmaceut. 38

39 Metod och väg för tillförsel Enbrel injiceras under huden. Injektionen kan ges av patienten själv eller av någon annan person t.ex en familjemedlem eller vän, av läkaren eller dennes medhjälpare. Följ de detaljerade anvisningar om injektionsproceduren som finns i bifogade skrift. Fortsätt att injicera Enbrel så länge som din läkare föreskriver detta. För att du lättare skall komma ihåg bör du skriva in i en almanacka vilka veckodagar du eller ditt barn skall ta en injektion. Enbrel måste lösas upp före användning. Injektionslösningen bör inte blandas i samma spruta eller ampull som någon annan medicin. Om du tar mer Enbrel än du borde: Om du eller ditt barn av misstag injicerar mer Enbrel än din läkare har föreskrivit bör du antingen kontakta läkare eller uppsöka närmaste akutmottagning. Tag alltid med den märkta ytterförpackningen eller injektionsflaskan av läkemedlet, även om den är tom. Om du har glömt att ta Enbrel: Om du eller ditt barn glömmer att ta en injektion nästa dos av Enbrel tas så fort du kommer ihåg det. Fortsätt sedan att injicera medicinen i enlighet med din läkares tidigare anvisningar. Ta inte dubbla doser för att kompensera de doser du glömt. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Enbrel ha biverkningar. Om du oroar dig för eventuella biverkningar, eller om du eller ditt barn upplever några ovanliga symptom, kontakta din läkare eller farmaceut. Om du eller ditt barn får kraftiga utslag eller svullnar upp i ansiktet eller får svårt att andas när du tar Enbrel, kontakta din läkare eller sök omedelbart akut vård. Biverkningar hos vuxna patienter De vanligaste biverkningarna hos vuxna är milda reaktioner på eller runt injektionsstället, exempelvis i form av klåda, ömhet, rodnad, blödning, blåmärken, svullnad eller smärta. Normalt är dessa reaktioner mindre vanliga efter en månads behandling. Om du oroar dig över reaktionerna på injektionsstället bör du kontakta din läkare eller farmaceut. Vid injiceringen av Enbrel har reaktioner hos en del patienter uppkommit på ett injektionsställe som använts tidigare. Bland andra biverkningar hos vuxna som kan orsakas av Enbrel kan nämnas: infektioner (inklusive tuberkulos), huvudvärk, snuva, hudutslag, nässelfeber, klåda, orolig mage eller magont, diarré, tilltagande hosta, svaghetskänsla, smärta, yrsel, ont i halsen, feber, högt blodtryck, inflammation eller irritation i bihålorna, illamående, ytliga blåmärken, munsår och håravfall. Mindre ofta förekommer allvarliga infektioner som uppkommit hos vuxna vid användning av Enbrel, exempelvis njur- eller urinvägsinfektion, bronkit, inflammation eller infektion i leder, lokala infektioner i buken eller benen, infektioner i vävnader och sår, infektion i benmärg, lunginflammation, herpes zoster, muninfektion, hudinfektion, tarminflammation, bursit, infektion i hjärtats innerhinna (endokardit; misstänkt), gastroenerit, infektion i bukhålan (peritonit), hudsår, inflammation i de små blodkärlen (vaskulit) och blodförgiftning. Patienter med andra medicinska problem som kan öka risken för infektion kan i sällsynta fall utveckla allvarliga infektioner, även livshotande blodförgiftning, när de tar Enbrel. Möjliga biverkningar hos vuxna listas enligt följande kategorier: Mycket vanliga: 1/10 patienter Vanliga: 1/100 och < 1/10 patienter Mindre vanliga: 1/1000 och <1/100 Sällsynta: 1/10000 och <1/

40 Mycket sällsynta: <1/10000 Infektioner: Mycket vanliga: Mindre vanlig: Infektioner, inklusive övre luftvägsinfektioner, bronkit, urinvägsinfektion, hudinfektioner Allvarliga infektioner, inklusive lunginflammation, djupa hudinfektioner, ledinfektioner, blodförgiftning Reaktioner i blod- och lymfsystem: Mindre vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta: Lågt antal blodplättar Lågt antal röda blodkroppar, lågt antal vita blodkroppar, en kombination av lågt antal blodplättar, röda och vita blodkroppar (pancytopeni) Oförmåga hos benmärgen att producera blodkroppar (aplastisk anemi) Reaktioner i immunsystemet: Vanliga: Mindre vanliga: Allergiska reaktioner (se Hudreaktioner), antikroppar riktade mot normal vävnad (autoantikroppsbildning) Allvarliga allergiska reaktioner, omfattande svår lokal svullnad av huden (angioödem), andfåddhet Reaktioner i nervsystemet: Sällsynta: Krampanfall Påverkan på nervsystemet (demyeliniserande effekter), med tecken på och symtom liknande multipel skleros eller inflammation i ögats nerver (optikusneurit) eller transversell myelit (en sorts inflammation i ryggmärgen); Enbrels roll som orsak till dessa effekter är okänd. Hudreaktioner: Vanliga: Mindre vanliga: Sällsynta: Klåda Lokal svullnad av huden (angioödem), nässelfeber Hudutslag och skador associerade med antikroppar riktade mot normal vävnad (autoantikroppar) överensstämmande med subaktiv kutan lupus eller lupus discoides Allmänna symtom/fynd och reaktioner vid administrationsstället: Mycket vanliga: Vanliga: Reaktioner på injektionsstället omfattande blödning, blåmärken, rodnad, klåda, smärta, svullnad Feber Reaktioner på hjärtat: Det har förekommit rapporter om försämring av hjärtsvikt Ytterligare information Allvarliga händelser rapporterade i kliniska studier Följande är en lista över allvarliga händelser rapporterade i kliniska studier hos patienter som behandlats med Enbrel (händelser har inkluderats oavsett om de anses bero på Enbrel eller inte): flera olika cancertyper (t ex i bröst, lungor eller lymfsystem), hjärtsvikt, hjärtinfarkt, minskat blodflöde till hjärtat (myokardisk ischemi), stroke, högt blodtryck, lågt blodtryck, inflammation i 40

41 gallblåsan, inflammation i bukspottkörteln, blödningar i mag-tarmkanalen, andnöd, depression, onormal läkning, inflammation och venösa blodproppar, blodpropp i lungornas blodkärl, njurpåverkan (membranös glomerulonefropati), nedsatt njurfunktion, muskelinflammation (polymyosit), bursit (se också Var särskilt försiktig med Enbrel). Biverkningar hos barn och tonåringar Allmänt sett är biverkningarna hos barn och tonåringar liknande de som har setts hos vuxna. I kliniska prövningarrapporterades följande händelser oftare hos patienter med juvenil kronisk artrit än hos vuxna med reumatoid artrit: huvudvärk, illamående, magsmärtor och kräkningar. I kliniska försök hade patienter med juvenil kronisk artrit som behandlades med Enbrel infektioner som generellt var lindriga och liknande de som sågs hos patienter med juvenil kronisk artrit som inte behandlades med Enbrel. Två patienter som behandlades med Enbrel fick vattkoppor och utvecklade tecken på vattkoppsmeningit. Båda tillfrisknade fullständigt. Om du eller ditt barn exponeras för vattkoppor, meddela omedelbart din läkare så att lämpliga råd och om nödvändigt en förebyggande behandling kan ges. Dessutom har allvarliga fall av vävnads- och sårinfektion och blodförgiftning resulterande i chock rapporerats. Andra allvarliga biverkningar (vilka eventuellt inte förorsakats av Enbrel) som har setts hos barn som har fått Enbrel har varit depression/beteendeförändring, diarré, hudsår och inflammation i halsen och magen, och diabetes. Om du tror att du eller ditt barn får en eller flera biverkningar av behandlingen med Enbrel vare sig de nämns i denna bipacksedel eller inte, tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV ENBREL Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Får ej frysas. När injektionslösningen med Enbrel har gjorts i ordning bör den injiceras omedelbart (inom 6 timmar vid förvaring i kylskåp, 2 C 8 C). Enbrel-lösning som inte har använts inom 6 timmar bör kastas på ett ansvarsfullt sätt. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet (Utg.dat.) på kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast den 41

42 Övriga upplysningar Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Danmark Wyeth Lederle Danmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstraβe 207 D Münster Tel: Ελλάδα Wyeth Hellas Α.Ε.Β.Ε. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR Αθήνα Τηλ: España Wyeth Farma SA Ctra. de Burgos, km.23 E San Sebastin de Los Reyes Madrid Tel: France Wyeth-Lederlé Le Wilson 2 80, Avenue du General de Gaulle Puteaux F Paris la Défense Cedex Tél: Ireland Wyeth Laboratories Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH UK Tel: Italia Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 I Aprilia (LT) Tel: Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél: Nederland AHP Pharma B.V. Postbus 255 NL-2130 AG Hoofddorp Tel: Österreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P Algés Tel: Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN Vantaa Puh/Tlf: Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Box 1822 S Solna Tlf: United Kingdom Wyeth Laboratories Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH UK Tel:

43 INSTRUKTIONER FÖR BEREDNING OCH INJICERING AV ENBREL INJEKTIONSLÖSNING Inledning Följande anvisningar beskriver hur man bereder och injicerar Enbrel injektionslösning. Läs dessa anvisningar noggrant och följ dem steg för steg. Din läkare eller dennes medhjälpare kommer att lära dig hur man ger sig själv injektioner eller hur du ger ditt barn injektioner. Försök inte ge dig själv eller ditt barn injektioner innan du är säker på att du kan bereda och injicera injektionslösningen. Injektionslösningen bör inte blandas i samma spruta eller ampull med någon annan medicin. Förberedelser inför en injektion Tvätta händerna ordentligt. Se till så att så att du har en ren, väl upplyst, plan arbetsyta. Ta ut Enbrel-ampullen ur kylskåpet och placera den på en plan yta. Du kommer också att behöva följande föremål: En steril spruta och nål(ar) i storleken 25 gauge x 16 mm eller liknande En flaska eller ampull med vatten för injektion 2 kompresser med alkohol Se efter vilka utgångsdatum som finns angivna på flaskans och sprutans etiketter. De skall inte användas efter den angivna månaden och året. Att välja och göra i ordning ett injektionsställe Välj ett injektionsställe på låret, buken eller baksidan på överarmen. Använd ett nytt injektionsställe för varje ny injektion. Varje ny injektion bör ges minst 3 cm från något föregående injektionsställe. Injicera INTE på sådana ställen där huden är öm, blå, röd eller hård. (Det kan vara praktiskt att föra bok över vilka injektionsställen som har använts.) Torka av injektionsstället där Enbrel skall injiceras med en kompress med alkohol. För kompressen i en cirkelrörelse. Berör INTE detta område igen förrän vid injektionen. Gör i ordning den dos av Enbrel som skall injiceras Tag loss plastlocket från Enbrel-flaskan. Tag INTE bort den grå proppen eller aluminiumringen kring toppen på flaskan. Använd en ny kompress med alkohol för att göra ren den grå proppen på Enbrel-flaskan. När proppen har gjorts ren får den inte beröras med fingrarna. Kontrollera att det finns en nål på din spruta, om du inte är säker på hur du ska sätta fast nålen bör du fråga din doktor eller sköterska. Tag bort eventuellt nålskydd från sprutan. Var noggrann med att inte beröra nålen eller låta nålen komma i kontakt med någon yta. 43

44 Kontrollera att din spruta innhåller 1 ml vatten för injektion. Om du inte är säker på hur du ska fylla sprutan bör du fråga din doktor eller sköterska. Försäkra dig om att din spruta inte innehåller några luftbubblor. Ha Enbrel-flaskan stående upprätt på en plan yta, såsom ett bord, stick nålen rakt ner i mittringen i den grå proppen på flaskan. Om nålen ligger korrekt, så känner man lite motstånd och sedan ett klick när nålen går igenom mittringen på gummiproppen. Se efter att nålspetsen finns i den öppna delen av gummiproppen i flaskans hals. Om nålen inte ligger korrekt, så känner man konstant motstånd när den går igenom gummiproppen och inget klick. Stick inte in nålen i vinkel, detta kan orsaka att nålen böjer sig och/eller förhindra att spädningsvätska tillsätts till flaskan på ett riktigt sätt. RTT FEL TILLSATS AV VATTEN FÖR INJEKTION Tryck VÄLDIGT LÅNGSAMT in kolven tills allt vatten för injektion överförts till flaskan. Långsam rörelse minskar tendensen till skumbildning. Låt sprutan sitta kvar. Rör försiktigt flaskan i cirklar, så att pulvret löser sig. Flaskan skall INTE skakas. Vänta tills allt pulver har löst sig (normalt mindre än 10 minuter). Lösningen skall vara klar och färglös, utan klumpar, flingor eller partiklar. En viss förekomst av vitt skum i flaskan är normalt. Använd INTE Enbrel om pulvret i flaskan inte har löst sig inom 10 minuter. Börja på nytt med en ny Enbrel flaska, vatten för injektion, spruta, nål och kompressor. 44