Information. från Läkemedelsverket. Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer

Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 15 NUMMER 2 APRIL 2004 Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Som ett led i samarbetet mellan SBU, Socialstyrelsen och Läkemedelsverket anordnade Läkemedelsverket i november 2003 ett expertmöte för att utarbeta rekommendationer för behandling av osteoporos. Denna behandlingsrekommendation bygger på den SBU-rapport som publicerades oktober 2003 samt på nytillkommen dokumentation. Läs behandlingsrekommendationen på sidan 11. Omfattande förändringar av regelverket för kliniska prövningar Den 1 maj 2004 träder en ny författning för kliniska prövningar av humanläkemedel i kraft. De viktigaste förändringarna är harmonisering av de krav som ställs på kliniska prövningar inom EU, men också ökat skydd för utsatta grupper, ökad myndighetsinsyn, harmonisering av biverkningsrapporteringen samt implementering av GCP och GMP. Läs mer på sidan 7. Biverkningsnytt Biverkningar i Sverige år 2002 År 2002 inkom 2 941 biverkningsrapporter till Läkemedelsverket från den svenska hälso- och sjukvården. Läs sammanställningen av rapporterna på sidan 61. Hur stor andel av alla läkemedelsinducerade leverbiverkningar rapporteras? Läkemedelsverket har granskat de fall av misstänkt läkemedelsinducerad leverskada som inrapporterades under 2001. Resultaten tyder på en trolig underrapportering av läkemedelsinducerad leverskada. Läs mer på sidan 68. Läkemedelsverkets önskemål om ökad rapportering av vaccinbiverkningar har givit resultat I början av oktober 2003 skickade Läkemedelsverkets biverkningsenhet en uppmaning till vaccinatörer i barn- och skolhälsovården att rapportera misstänkta vaccinbiverkningar. Uppmaningen hörsammades, och under perioden oktober december inkom en betydande mängd biverkningsrapporter till Läkemedelsverket. Läs mer på sidan 67. Nya läkemedel Värdet av EPO-behandling vid cancersjukdomar ifrågasatt Mot bakgrund av utfallet i två publicerade studier har värdet av behandling med erytropoietin (EPO) av patienter med cancer ifrågasatts. Läkemedelsverket anser att det finns svagheter i de redovisade studierna, men att det sammantaget finns skäl till försiktighet. Läs mer om Läkemedelsverkets slutsatser på sidan 5. Docosanol (docosanol) är ett nytt medel för utvärtes behandling av återkommande labial herpesinfektion. Läkemedelsmonografin finns att läsa på sidan 71. Rescula (unoprostonisopropyl) är ett nytt läkemedel som har godkänts för sänkning av förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med okulär hypertension eller kroniskt glaukom med öppen kammarvinkel. Läs läkemedelsmonografin på sidan 73. Hylartil vet. har fått utökad indikation och är nu det första läkemedlet som godkänts för lokalbehandling av ickeinfektiösa ledinflammationer hos hund. Läs läkemedelsmonografin på sidan 72. Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se

Innehåll Observanda Lär dig hitta på Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se, del 1... 3 Farmakovigilanssymposium 2004... 4 Värdet av EPO-behandling vid cancersjukdomar ifrågasatt... 5 Skador av receptbelagda läkemedel inköpta via Internet? Inga svenska försäkringar gäller.. 5 Skriv djurslag på receptet!... 6 Ändring av receptföreskrifter... 6 SIL och NPL Läkemedelsverkets roll... 6 Nystart för kliniska prövningar i Sverige nytt gemensamt system för alla kliniska prövningar inom EU... 7 Rättelse... 10 Behandlingsrekommendation Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer... 11 Bakgrundsdokumentation Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Nya behandlingsprinciper för postmenopausal osteoporos: veckoberedningar av bisfosfonater, intermittenta injektioner med paratyreoideahormon, ortopedisk intervention vid kotkompression... 22 Reviderad syn på östrogener vid osteoporosbehandling... 26 Användningen av selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) vid osteoporos... 30 Val av bentäthetsmätare i kliniken... 32 Osteoporosis in men: Epidemiology and patophysiology... 37 Manlig osteoporos diagnostik och behandling... 41 Icke farmakologisk behandling i frakturförebyggande syfte, fallprevention... 48 Kortisoninducerad osteoporos... 51 Absolut tioårsrisk... 55 Hälsoekonomiska aspekter... 59 Biverkningsnytt Biverkningar i Sverige år 2002... 61 Läkemedelsverkets önskemål om ökad rapportering av vaccinbiverkningar har givit resultat.. 67 Hur stor andel av alla läkemedelsinducerade leverbiverkningar rapporteras?... 68 Läkemedelsmonografier Docosanol (docosanol)... 71 Rescula (unoprostonisopropyl)... 73 Veterinärmedicinska läkemedel Hylartil vet. - Nytt djurslag hund... 74 Vasotop vet... 75 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett... 77 Vad ska rapporteras... 78 Biverkningsblankett för djur... 79 Rapporterade biverkningar... 80 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Maria Karlsson, Jowan Resul, Christina Brandt och Björn Beermann. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 101-7104 Elanders Gotab, Stockholm 2004 Information från Läkemedelsverket 2:2004 2

Lär dig hitta på Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se, del 1 Under tre nummer framöver, kommer olika delar av Läkemedelsverkets webbplats att presenteras. Presentationen är i första hand tänkt som en introduktion för dig som ännu inte har bekantat dig med webbplatsen. Webbplatsen är under ständig utveckling, så även om du har besökt www.mpa.se tidigare kan du säkert hitta nya funktioner och ny information här. 1 Humanläkemedel Här hittar du bl.a. aktuellt/observanda, produktinformation för humanläkemedel (monografier, produktresumeér och bipacksedlar), behandlingsrekommendationer, godkännanden och avregistreringar, narkotikaklassning, trafikfarliga läkemedel, utbytbara läkemedel, kliniska prövningar (bl.a. information och regelverk), licenser (information och regelverk). 12 Veterinära läkemedel Här hittar du bl.a. produktinformation för veterinära läkemedel (monografier, produktresumeér och bipacksedlar), behandlingsrekommendationer, godkännanden och avregistreringar. 13 Naturläkemedel 16 Här hittar du bl.a. produktinformation för naturläkemedel (monografier, produktresumeér, bipacksedlar), lista över godkända naturläkemedel, lista över frilistade naturmedel, företagsinformation (t.ex. klassificering, godkännanden och ansökan). 14 För allmänheten Här finns omarbetad läkemedelsinformation anpassad för patienter/allmänheten. Bland annat behandlingsrekommendationer, läkemedelsvärderingar och allmän information om läkemedel och naturläkemedel. 15 Sök Här kan du söka bland alla dokument som publicerats på www.mpa.se sedan 1996. Du kan även söka i Sweweb, som är vår produktdatabas. Nyhetsbrev Här anmäler du dig för en prenumeration på Läkemedelsverkets nyhetsbrev som utkommer varje vecka. 15 14 1 13 12 16 Information från Läkemedelsverket 2:2004 3

Observanda Biverkningsenheten vid Läkemedelsverket inbjuder i samarrangemang med Svensk Läkemedelsepidemiologisk Förening (SLEF) till Farmakovigilanssymposium 2004 Dag Torsdag 6 maj 2004 Tid 09.30-17.00 Plats Pris Anmälan Program Hotell Gillet (Radisson SAS), Dragarbrunnsgatan 23, Uppsala 2 300 SEK (därav moms 460 SEK). I priset ingår för- och eftermiddagskaffe samt lunch. Sista anmälningsdag är 25 april 2004. Skicka in din anmälan (med namn, arbetsplats, adress, telefon & e-post) till Läkemedelsverket, attn. Bengt Lindeskog, Box 26, 751 03 Uppsala eller per fax 018-50 11 68 eller via e-post till bengt.lindeskog@mpa.se. Sätt in avgiften på pg 78 80 56-0 eller bg 5825-6785. Ange kontonummer 3410 och namn på deltagare på talongen. Tid Programpunkt Föreläsare 09.30-09.35 Välkomst Ingemar Persson 09.35-10.15 Viktiga biverkningsfrågor under det gångna året i SE och inom EU 10.15-11.30 10.15-10.35 10.35-11.00 11.00-11.30 Regulatoriskt frågor Nya lagstiftningen EU Kliniska prövningar: direktivet, implementeringen Eudravigilance, elektronisk rapportering av biverkningar Birgitta Grundmark Ingemar Persson Anita Finne-Grahnén Kerstin Westermark Kerstin Jansson Åsa Kling 11.30-12.00 Utredningen om biverkningsarbetet (Folke Sjöqvist) Gunilla Sjölin-Forsberg 12.00-13.15 LUNCH 13.15-13.45 Signalspaning: Industrin Christina Ström Möller, AstraZeneca 13.45-14.30 WHO/UMC Signalspaning Vigibase online 14.30-15.00 LIF - Den nya interaktionsdatabasen, mm 15.00-15.30 KAFFE Seminarium i arrangemang av Svensk LäkemedelsEpidemiologisk Förening 15.30-16.45 Vilken nytta har läkemedelsepidemiologi för: Säkrare läkemedel? Klokare läkemedelsanvändning? Bättre information om läkemedel? Effektivare läkemedel för pengarna? Monica Pettersson Magnus Wallberg Representant från LIF Ulf Bergman Ingemar Persson Björn Wettermark Paul Blomqvist Douglas Lundin, LFN 16.45-17.00 Övrigt Ingemar Persson 17.00-17.45 SLEFs årsmöte Ulf Bergman 4 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Observanda Värdet av EPO-behandling vid cancersjukdomar ifrågasatt Mot bakgrund av utfallet i två publicerade studier har värdet av behandling med erytropoietin (EPO) av patienter med cancer ifrågasatts. Under rubriken Reflection and reaction redovisade Brian Leyland-Jones tämligen kortfattat bakgrunden till att en EPO-studie avbrutits i förtid (1). Syftet med den randomiserade, placebokontrollerade studien var att undersöka om 12 månaders EPO-behandling, som tillägg till konventionell cytostatika, förbättrade överlevnaden hos kvinnor med metastaserad bröstcancer (n=939). Studiens säkerhetskommitté rekommenderade dock att studien skulle avbrytas då överlevnaden efter ett år befanns vara signifikant sämre (p=0,02) för de EPO-behandlade, 70 % mot 76 %. Den observerade skillnaden betingades framför allt av en överdödlighet på grund av tumörprogression under de första studiemånaderna. Efter 19 månader hade överlevnadskurvorna konvergerat. Också i den andra studien var syftet att påvisa positiva effekter av EPO-behandling på tumörkontroll och överlevnad, men här vid cancer utgående från huvud/halsområdet som strålbehandlades. Studien var randomiserad, placebokontrollerad och 351 patienter inkluderades. Studiedata redovisas i en konventionell artikel med åtföljande korrespondens (2, 3). Risken för locoregional progress verkar vara ökad hos EPO-behandlade patienter (p=0,04, ITT, ej justerad för prognosfaktorer). En subgruppsanalys antyder att risken är störst hos patienter som inte opererats radikalt före strålbehandling. I analyser justerade för prespecificerade prognosfaktorer förefaller utfallet vara statistiskt säkrare (relativ risk 1,6, p=0,0008), medan statistisk signifikans ej visades efter multivariatanalys där fler prognosfaktorer inkluderats (relativ risk 1,26, p=0,13). Receptorn för EPO finns uttryckt inte bara på förstadier till röda blodkroppar, utan också ofta i tumörvävnad, framför allt vid syrebrist. Experimentella data tyder på att EPO i dessa fall ökar tumörcellernas resistens mot cytostatika. EPO tycks också kunna påskynda nybildningen av tumörrelaterade blodkärl. Dock är data motstridiga och i korrespondensen (3) hänvisas till djurmodeller där sådana effekter inte påvisats. Värdering Det finns svagheter i de redovisade studierna, men sammantaget finns skäl till försiktighet. Data är förenliga med att syrefattiga tumörer, exempelvis stora tumörer eller sådana där syretillförseln försämrats efter kirurgi påverkas av EPO-behandlingen i riktning mot ökad resistens för cytostatika och strålbehandling, men underlaget medger inte säkra slutsatser. Läkemedelsverket har tagit upp frågan i det europeiska samarbetet och en redovisning av samtliga studier, inkluderande avbrutna studier av relevans, samt prekliniska data har avkrävts berörda företag. Akademiska studier, dvs. studier som ej drivs av läkemedelsindustrin, eftersöks även. I Sverige informeras läkemedelskommittéer, etiknämnder och ansvariga prövare för relevanta kliniska prövningar, liksom patienterna i de aktuella studierna. Slutsatser EPO-behandling har visats gynnsamt påverka livskvalitén hos cancerpatienter. Detta bör ställas mot ovanstående fynd. Läkemedelsverket menar att EPO fortfarande kan ha en plats vid behandling av symtomgivande anemi hos patienter med cancer, men att försiktighet är motiverad tills vi vet mer. Andra indikationsområden, t.ex. behandling av patienter med anemi på grund av njursjukdom, berörs inte. Referenser 1. Brian Leyland-Jones, The Lancet Oncology, August 2003. 2. Michael Henke et al., The Lancet, October 18, 2003. 3. Correspondance in The Lancet, January 2004 p. 78-82. Skador av receptbelagda läkemedel inköpta via Internet? Inga svenska försäkringar gäller Personer som anlitar sjukvård är skyddade av två olika försäkringar: Patientförsäkringen och Läkemedelsförsäkringen. Dessa försäkringar ger under vissa förutsättningar ersättning till en person som skadats eller till efterlevande vid dödsfall. Försäkringarna gäller endast personer som anlitar vårdgivare i Sverige respektive använder ett i Sverige utlämnat läkemedel. Detta innebär att Läkemedelsförsäkringen inte gäller för läkemedel inköpta via Internet och levererade från utlandet, vare sig det rör sig om ett EU-land eller exempelvis USA. Information från Läkemedelsverket 2:2004 5

Observanda Skriv djurslag på receptet! Under våren 2004 kommer apoteken att börja registrera djurslaget i samband med receptexpediering. Syftet med denna nyordning är att på sikt få fram en djurslagsindelad statistik över de läkemedel som förskrivs på recept. Bakrunden är ett regeringsbeslut (våren 2003) som ger Jordbruksverket i uppdrag att redovisa användningen av läkemedel till djur. För detta ändmål får Jordbruksverket begära in statistik från Apoteket AB. Kravet att djurslaget skall anges i samband med förskrivningen finns sedan tidigare fastställt i Receptföreskrifterna (receptblankett för djur). För att underlätta arbetet och förebygga missförstånd ombeds veterinärkåren (den förskrivande veterinären) vara behjälplig genom att tydligt ange Ändring av receptföreskrifter Läkemedelsverket har beslutat om ändring av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10) om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (receptföreskrifter). Följande förskrivarkategorier berörs av ändringar i LVFS 2003:9 som träder i kraft den 1 januari 2004: tandläkare tandhygienister barnmorskor Ändringen innebär att 7-9 samt bilaga 1-4 ändras och omarbetas och en övergångsbestämmelse införs. Övergångsbestämmelsen gör det möjligt för patienten att hämta ut på recept som utfärdades före den 1 januari 2004 i enlighet med vad som anges i tidigare gällande bilagor 1-4 i receptföreskrifterna under receptets giltighetstid. korrekt djurslag på receptet som exempelvis katt, häst, svin. I vissa fall krävs ett förtydligande från veterinärens sida t.ex. burfågel (papegoja, undulat etc.) till skillnad från fågel (slaktkyckling, höns, kalkon etc.), liksom akvariefiskar till skillnad från odlad fisk avsett för livsmedelsproduktion. Jordbruksverket ansvarar för redovisningen av den djurslagindelade statistiken liksom övrig statistik över läkemedel godkända till djur. Den första redovisningen görs våren 2006. Detta innebär att apotekens registreringssystem och rutiner testas under 2004 för att kunna tas i drift fullt ut från 2005, vilket blir det första år som redovisas. Eventuella frågor kan ställas till Nils-Åke Fag och Kinfe Girma, Jordbruksverket samt Kristina Odensvik, Apoteket AB. Ändringen innebär att bilaga 2 upphör att gälla och alla tandläkare (inklusive de med specialistkompetens) får förskriva läkemedel i den omfattning som framgår av bilaga 1. Alla läkemedel som tidigare fanns upptagna i bilaga 2 finns inte med i den ändrade bilaga 1. Tandhygienister har fått viss utökning av sin förskrivningsrätt. Utökningen gör det möjligt att bl.a. förskriva Xerodent fr.o.m. den 1 januari 2004. Barnmorskors förskrivningsrätt ändras till att även innefatta förskrivning av implantat. Den ändrade författningen inklusive bilagorna kommer att publiceras på Läkemedelsverkets webbplats inom kort. SIL och NPL Läkemedelsverkets roll Nyligen presenterades ett projekt som syftar till att utveckla en nationell databas för obunden läkemedelsinformation, SIL, Svensk Informationsdatabas för Läkemedel. Utvecklingen av SIL är ett samarbetsprojekt mellan ett antal landsting. I olika sammanhang talas också ofta om NPL, Nationellt Produktregister för Läkemedel, som är under utveckling. Det har länge funnits ett behov av en databas för produktinformation som ersättning för det produktregister som tillhandahålls av Apoteket AB och som utgör underlag till flera av dagens journal- och receptförskrivningssystem. NPL utvecklas nu i samarbete mellan Läkemedelsverket, Läkemedelsindustriföreningen (LIF), Apoteket AB och Läkemedelsförmånsnämnden (LFN). Den nya databasen skall tillhandahålla uppdaterad och kvalitetssäkrad produktinformation om godkända läkemedel och förskrivningsbara förbrukningsartiklar vilka omfattas av förmånssystemet. Alla deltagande organisationer ansvarar för att deras specifika information är uppdaterad och kvalitetssäkrad. Läkemedelsverkets roll är att ansvara för utveckling, drift och underhåll av NPL och Läkemedelsverket är därmed ägare till systemet. Systemet beräknas kunna vara i drift i december 2004. Då det gäller SIL kommer NPL att utgöra basen för produktinformationen. Läkemedelsverket är representerat i en av projektets referensgrupper. 6 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Observanda Nystart för kliniska prövningar i Sverige nytt gemensamt system för alla kliniska prövningar inom EU Den 1 maj 2004 införs i Sverige, enligt kraven i Direktiv 2001/20/EC, ett system för kliniska prövningar som är gemensamt för hela EU. Läkemedelsverket har som en av de första myndigheterna i EU implementerat detta direktiv i sina föreskrifter, LVFS 2003:6. Dessa har dessutom översatts till engelska, och båda versionerna finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.mpa.se. Syftet med Direktivet är framförallt att harmonisera ansökningsprocedur och biverkningsrapportering för kliniska prövningar inom EU och att införa kravet på GCP (Good Clincal Practice), god klinisk sed respektive GMP (Good Manufacturing Practice), god tillverkningssed. I direktivet betonas vidare skyddet för utsatta grupper, t.ex. barn och beslutsinkompetenta individer. Som stöd för tolkningen av direktivet utarbetar EU-kommissionen detaljerade riktlinjer gällande bl.a. ansökningsblankettens utformning, vad en ansökan ska innehålla och när rapportering av studien och biverkningar skall ske (www.eudra.org). Genom inrättande av två nya databaser på den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMEA, EudraCt för kliniska prövningar och SUSAR för registrering av biverkningar, så förbättras kommunikationen dramatiskt eftersom databaserna blir tillgängliga för samtliga läkemdelsmyndigheter i EU, kommissionen och EMEA. Varje klinisk prövning, inklusive singelcenterstudier i en enskild medlemsstat kommer att tilldelas ett unikt identifieringsnummer som sedan används vid all kommunikation rörande prövningen inom EU. Ytterligare information finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.mpa.se. Avsikten med denna artikel är framförallt att beskriva vilka förändringar som behöver genomföras i Sverige med anledning av Direktivet, hur läget är i övriga EU-länder och vilka problem och utmaningar övergången till det nya systemet kan förväntas ge upphov till. I många EU-länder görs idag ingen myndighetsgranskning alls av kliniska prövningar (t.ex. i Tyskland och Nederländerna), eller av fas I-prövningar på friska försökspersoner, (t.ex. i Storbritannien), utan det räcker med ett godkännande från etikkommitté för att en klinisk läkemedelsprövning skall få starta. Det system som nu införs på EU-nivå fr.o.m. den 1 maj överensstämmer i stort sett med det system som redan gäller sedan länge i Sverige. Redan fr.o.m. 1986 krävdes granskning av alla läkemedelsprövningar såväl av dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning som av etikkommitté. I LVFS 1996:17 framgår kravet på principen om GCP (Good Clinical Practice) för samtliga prövningar. GMP-kravet för prövningsläkemedlen har gällt ända sedan 1986. (Rapporter rörande säkerhet och kvalitet har krävts liksom års- och slutrapporter. GCP-inspektioner har genomförts sedan 1993, inspektioner av GMP sedan 50 år. Väsentliga ändringar i prövningsprotokollet har även behövt godkännas av Läkemedelsverket och etikkommmitté). Nyheter För Sveriges del innebär det EU-gemensamma en nyhet, medan myndighetshandläggningen och bedömningen på nationell nivå bara genomgår smärre förändringar. De förändringar som genomförs i Sverige den 1 maj är framförallt att det till skillnad från tidigare blir sponsor och inte prövaren som ansöker till Läkemedelsverket och att sponsor får ansvar för att Läkemedelsverket och etiknämnderna får samma dokumentation, så att respektive beslut fattas på identisk information. Med sponsor avses en person eller en institution eller organisation som tar ansvar för att initiera, organisera och/eller finansiera en klinisk läkemedelsprövning. Nytt är också att ansökningsblanketten ska skickas in elektroniskt till Läkemedelsverket. Komplettering med papperskopia av den elektroniska blanketten kommer att krävas enbart så länge som systemet med elektronisk signatur från sponsor inte finns på plats. För multicenterprövningar kommer det att vara tillräckligt med en enda ansökan till Läkemedelsverket tidigare har samtliga deltagande centra behövt ansöka. En förteckning över samtliga ansvariga prövare och prövningsplatser i studien skall bifogas ansökan så att Läkemedelsverket ska kunna nå samtliga prövare om en prövning måste stoppas akut, t.ex. vid ett biverkningslarm. Årsrapporterna avskaffas och ersätts med en årlig sammanställning av biverkningar som inträffat i studien. Om studien avslutas enligt plan i Sverige ska detta rapporteras inom 90 dagar. Slutrapport skall insändas 12 månader efter studiens avslutande som helhet, dvs. på samtliga deltagande centra, inom och utanför EU. Information från Läkemedelsverket 2:2004 7

Observanda Handläggningstider Då ansökan om klinisk prövning kommer in till Läkemedelsverket meddelas inom tre till fem dagar om ansökan är valid, dvs. om samtliga dokument som erfordras enligt riktlinjerna finns med alt. att man motiverat varför vissa inte sänts in. Nytt blir, att om sponsor inte skickat in de begärda dokumenten inom 30 dagar så kommer prövningen att avvisas. Från och med den 1 maj 2004 får den totala handläggningstiden av ansökan om klinisk prövning ta högst 60 dagar och därefter medger det nya EU-systemet att prövningen får starta om Läkemedelsverket inte meddelat grundade skäl för att prövningen inte är acceptabel. Läkemedelsverket kommer dock alltid att skicka skriftligt meddelande, antingen att det finns alternativt inte finns skäl för att studien inte är acceptabel. Eftersom Läkemedelsverket redan nu har kravet att primärgranskningen av en ansökan ska genomföras på 30 dagar och granskning av en komplettering på cirka fyra veckor så blir det inga markanta förändringar i den totala handläggningstiden jämfört med nu. Däremot, om det krävs en kompletteringsomgång efter primärgranskningen så blir det efter den 1 maj inget klockstopp under den tid som sponsor förebereder sitt svar. Läkemedelsverket har tvingats införa en tidsfrist på tio dagar för att hinna fatta slutgiltigt beslut inom den totala tidsramen på 60 dagar och om kompletteringen inte inkommit inom tio dagar (alt. enl. överenskommelse) så avslås ansökan. Tidigare har det inte funnits någon bestämd tidsgräns för granskningen av väsentliga ändringar. Tidsgränsen som Direktivet sätter för etiknämnderna är 35 dagar och detsamma kommer att gälla för Läkemedelsverket. Etiknämnderna har också en total granskningstid på 60 dagar till sitt förfogande men här gäller klockstopp i de fall det krävs kompletterande information inför det slutgiltiga yttrandet. Läkemedelsverkets granskning kan liksom tidigare ske parallellt eller i följd med etiknämndernas. För vissa produkter som innehåller s.k. genmodifierade organismer (GMO), som vid genterapi samt vid cellterapi och xenogen cellterapi, kommer andra handläggningstider att tillämpas och skriftligt beslut alltid att krävas. För GMO:s krävs också tillstånd att sätta ut produkterna i miljön innan prövningen kan få starta. Rollfördelning Direktivet innebär att de inbördes rollerna i prövningen förtydligas ytterligare. Ansvarig prövare måste vara legitimerad läkare i Sverige och antingen ha specialistutbildning eller den utbildning som krävs för att kunna ge god vård åt de patienter som ska ingå i prövningen. Dessutom krävs god kunskap i forskningsmetodik och i GCP. I avsaknad av tidigare prövningserfarenhet och GCP-utbildning kan det vara acceptabelt att prövaren genomför studien under handledning och övervakning. Prövaren måste också ha god kunskap om prövningsläkemedlet(n) och studieprotokollet förutom om de regulatoriska kraven. Verksamhetsområdeschefen eller motsvarande ska underteckna ansökan och försäkra att information har givits och att det finns tillräckliga resurser för prövningens genomförande under hela studietiden. Sponsor ska svara för kontakterna med Läkemedelsverket och kan redan före prövningsstart vid behov få råd och synpunkter på ansökan. Ett preliminärt protokoll måste dock finnas som grund för en sådan dialog. Sponsor är dessutom skyldig att kontakta Läkemedelsverket under prövningens genomförande när det rör väsentliga förändringar i prövningsprotokollet alternativt säkerhetsaspekter och biverkningsrapporter. Dessutom måste sponsor i samband med prövningens avslutande meddela att prövningen avslutats och sedan inkomma med en sammanfattning av resultatet allt inom fastställda tidsramar. Forskningsetiknämnderna Etiknämnderna är sedan den 1 januari 2004 organiserade som oberoende myndigheter, i sex regionala etiknämnder och en central etiknämnd. Medlemmarna har utnämnts av regeringen efter nominering av universitetens fakulteter och landstingen. De består av 16 medlemmar varav tio ska ha vetenskaplig kompetens och fem vara lekmän som representerar allmänheten medan ordföranden ska vara domare. De regionala etiknämnderna ska finansieras genom avgifter. Kravet på den information som ska skickas in till etiknämnd (EN) kan variera mellan olika medlemsstater. I Kommissionens riktlinjer till ansökan finns en modul som är densamma för myndighet och etiknämnd. Nytt för Sverige är regleringen av etikgranskning av forskning som rör människor, dvs. inte enbart kliniska läkemedelsprövningar, i lagen om etikgranskning av forskning som rör människor och som trädde i kraft den 1 januari 2004 (och skall tillämpas på kliniska läkemedelsprövningar fr.o.m. den 1 maj 2004). En förordning för de regionala etiknämndernas granskning och för etiknämndernas arbete har utarbetats (oktober 2003), och föreskrifter för etiknämnderna är för närvarande under utarbetande. För mera information hänvisas till Vetenskapsrådets webbplats, www.vr.se. 8 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Observanda Etiknämndernas uppgift Den regionala etiknämnd inom vars upptagningsområde den ansvariga prövaren arbetar ska svara för granskningen av ansökan. Från och med den 1 maj 2004 ska EN också avge yttrande om kvalifikationerna hos ansvarig prövare och prövningsfaciliteterna, kontrakt och ekonomiska överenskommelser mellan sponsor och prövare och särskilt granska eventuell jävsproblematik vad gäller prövare/koordinator. Den centrala EN ska handlägga överlämnanden (ifall den regionala EN inte kan nå konsensus) och vidare ta hand om överklaganden och policyfrågor förutom att utöva övervakning. En nyhet är att den som ansöker till EN inte är sponsor eller prövare utan forskningshuvudmannen dvs. den inom vars verksamhet forskningen sker. Det ska likaså bara vara en ansökan för en multicenterprövning. Ansökan ska skickas in före prövningsstart och ett beslut är giltigt i två år, dvs. prövningen måste starta inom denna tidsram. Granskningen av ansökan kan ske i följd med eller parallellt med ansökan till Läkemedelsverket. Informationsutbyte mellan Läkemedelsverket och etiknämnd Det kommer att krävas mycket informationsutbyte mellan EN och Läkemedelsverket. Detta gäller speciellt vid villkorade beslut, avslag för enskilda prövningscentra, tillkomst av nya prövningscentra, ändring av ansvarig prövare, skäl till att inte acceptera väsentliga ändringar, säkerhets- och kvalitetsproblem som rapporteras i prövningen och eventuellt genomförda GCP-inspektioner. Problem och utmaningar Det har diskuterats om andra krav kan ställas på prövningar som inte genomförs av läkemedelsindustrin i syfte att registrera läkemedel. Inga av de regler som gäller/kommer att gälla efter den 1 maj 2004 för klinisk prövning gör det dock möjligt att göra någon skillnad på kraven eller granskningen beroende på vem som är sponsor. Av detta följer att icke-kommersiella prövningar ( akademiska prövningar) även framöver måste genomföras med samma kvalitet och ge samma skydd och rättigheter för prövningsdeltagarna som i prövningar med en kommersiell sponsor. Läkemedelsverket är medvetet om att det har funnits och fortfarande kan vara problem med att arrangera kvalitetskontroll och kvalitetssäkring i icke-kommersiella prövningar beroende på avsaknad av resurser, inklusive finansiering och tillgång på kvalificerade monitorer. I Sverige, har redan åtskilliga akademiska sjukhus med anknytning till medicinska fakulteter, etablerat kliniska prövningsenheter med möjlighet att träna prövare, forskningssköterskor och monitorer. Problemet med auditering av icke-kommersiella studier diskuteras för närvarande inom ett nätverk för dessa enheter. Läkemedelsverket är aktivt engagerat i detta genom att erbjuda undervisning för prövningsteam och deltar också i diskussionen om hur monitorering och auditering ska kunna genomföras på bästa sätt för att fullgöra GCP-kraven. Läkemedel skall tillhandahållas utan kostnad Direktivet slår fast att prövningsläkemedel ska tillhandahållas av sponsor utan kostnad för patienten om det inte föreligger särskilda skäl. Detta skulle kunna bli ett oöverstigligt hinder för den akademiska prövaren om man inte kan fortsätta att tillämpa samma system som idag, dvs. att godkända läkemedel kan få förskrivas på recept då sponsor inte är ett läkemedelsföretag. I den proposition som nu ska läggas till Riksdagen om ändring av läkemedelslagen för att implementera Direktivet har det föreslagits att detta krav inte ska tillämpas på prövningar där läkemedelsindustrin inte medverkar. Som medverkan räknas å andra sidan inte att industrin bidrar med gratis läkemedel, dvs. detta är inte liktydigt med att ta på sig sponsors roll. Läkemedelsverket är alltså synnerligen medvetet om det stora bekymret med kostnaderna för prövningsläkemedel i icke-kommersiella prövningar och att detta är speciellt oroande för de läkare som genomför kliniska prövningar inom området onkologi. I sådana prövningar kan prövningsläkemedlet användas i tillägg till s.k. standardbehandling som förutom läkemedel också kan inkludera strålbehandling och kirurgi. Läkemedelsverket agerar för att standardterapi undantas från att betraktas som prövningsläkemedel. Beslutsinkompetenta patienter Kliniska prövningar på akut beslutinkompetenta patienter, t.ex. medvetslösa, har tidigare kunnat genomföras om etikkommittén godkänt detta. Direktivets krav på skydd för beslutsinkomptenta patienter har medfört att man tillsatt en utredning för att se över förhållandena i Sverige. I nuläget är det således oklart om man kan inkludera t.ex. akut medvetslösa patienter i en läkemedelsstudie. Information från Läkemedelsverket 2:2004 9

Observanda Vad kan göras i Sverige för att stärka den kliniska läkemedelsforskningen? Prövare och sponsor kan utnyttja möjligheterna till diskussion av det preliminära prövningsprotokollet inför ansökan till Läkemedelsverket. Med den effektivisering av ansökningsproceduren som kommer, med en enda möjlighet till kompletterande information inför slutgiltigt beslut så riskerar antalet avslag på administrativa grunder, dvs. bristfällig dokumentation, annars att öka men med bättre kvalitet på ansökningarna kan denna risk minimeras. Det är viktigt att sjukvården respekterar ingångna avtal så att prövningen kan starta och genomföras på utsatt tid. Idag händer det ibland att rekryteringen hunnit avslutas utomlands innan Sverige hinner starta, och då blir det ingen prövning alls i Sverige. Det är också av största betydelse att huvudmännen räknar kliniska prövningar till den ordinarie sjukvårdsverksamheten. Dessa gagnar patienterna, som får tillgång till nya läkemedel snabbt, och läkare/sköterskor som genom prövningen skaffar sig ökad kompetens i att kvalitetssäkra sina åtgärder och sina data, något som betalar sig i bättre kvalitet även på rutinarbetet i sjukvården. Hur kan Läkemedelsverket agera? Läkemedelsverket kan agera genom att även fortsättningsvis delta aktivt i information och utbildning. Läkemedelsverkets dialog med etiknämnderna behöver fortsättas inom ramen för den nya etiknämndsorganisationen och Läkemedelsverket vill bidra till att det skapas fora för vetenskapliga diskussioner med etiknämnderna. Sverige har goda möjligheter och erfarenhet av att genomföra kliniska prövningar i tidiga faser. Läkemedelverkets föreskrifter ger möjlighet till s.k. paraplygodkännanden om det noggrant redovisas i protokollet på vilka grunder nästa steg i prövningen skall tas och detta rapporteras till Läkemedelsverket som inom någon dag då kan bedöma rapporten och ge tillstånd till fortsättning av studien enligt uppgjord plan. Sverige har fortfarande en välfungerande sjukvård där behandling med avancerade terapier, t.ex. genterapi, kan genomföras och Läkemedelsverket kan här bidra med långvarig erfarenhet av granskning av sådana studier. Sverige har vidare unika möjligheter till patientuppföljning tack vare register där det går att följa upp behandlingar och relatera dessa till bakgrundsrisker etc. varför det är speciellt fördelaktigt att förlägga uppföljningsstudier till vårt land. Litet statistik Antalet studier i Sverige är högt i förhållande till folkmängden och har varierat mellan 450 och 500/ år. Tidigare var åtskilliga kliniska prövningar singelcenterstudier, dvs. utfördes på en och samma prövningsplats. Cirka 2 000 prövningscentra deltar i Sverige i läkemedelsprövningar varje år. Numera är tre fjärdedelar multicenterstudier och merparten internationella något som väl illustrerar behovet av EU-övergripande system. Trots svårigheterna inom sjukvården idag så genomfördes så många som en tredjedel av alla prövningar i Sverige under 2003 utan medverkan av ett läkemedelsföretag och närmare hälften av alla prövningar som gjordes var prövningar i tidiga faser. Sammanfattningsvis så har Sverige med sitt mångåriga system för granskning och genomförande av kliniska läkemedelsprövningar en mycket stabil grund att stå på och torde kunna vara väl framme i konkurrensen när startskottet för det nya systemet går den 1 maj 2004. Rättelse I behandlingsrekommendationen avseende prostatacancer, publicerad i Information från Läkemedelsverket nr 6/7:2003, har på sidan 13 i den tryckta versionen ett beklagligt tryckfel insmugit sig. Under rubriken Antiandrogener anges felaktigt det sker en höjning av testosteron i prostatatumörcellerna. Den ursprungliga och rätta lydelsen, som också hela tiden funnits i nätversionen på Läkemedelsverkets hemsida är det sker en hämning av testosteronets effekt i prostatatumörcellerna. 10 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Behandlingsrekommendation Som ett led i samarbetet mellan SBU, Socialstyrelsen och Läkemedelsverket anordnade LV i november 2003 ett expertmöte för att utarbeta rekommendationer för behandling av osteoporos. Denna behandlingsrekommendation bygger på den SBU-rapport som publicerades oktober 2003 samt på nytillkommen dokumentation. Definitioner Osteoporos, låg benmassa, är en riskfaktor för frakturer och definieras som en systemisk skelettsjukdom, karakteriserad av reducerad hållfasthet på grund av minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet. Den kliniska manifestationen av osteoporos är lågenergifrakturer (till exempel fraktur vid fall från stående ställning). De vanligaste formerna är kotfraktur, höftfraktur och underarmsfraktur. En arbetsgrupp som tillsattes av Världshälsoorganisationen (WHO) 1994 har givit följade operationella definitioner baserade på benmassemätningar hos vita kvinnor: Normal benmassa: Benmassa (BMD/BMC) inom 1 standardavvikelse från medelvärdet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score -1). Låg benmassa (osteopeni): Benmassa (BMD/BMC) mellan 1 och 2,5 standardavvikelser under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score <-1, >-2,5). Osteoporos: Benmassa (BMD/BMC) 2,5 standard- avvikelser eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score <-2,5). Etablerad osteoporos: (ofta benämnd, uttalad eller kliniskt manifest osteoporos) Benmassa (BMD/ BMC) 2,5 standardavvikelser eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor och en eller flera lågenergifrakturer (osteoporosfraktur + T-score <-2,5). Faktaruta Ordförklaringar BMC: Bone mineral content (i gram) BMD: Bone mineral density (i gram/cm 2 ), BMC-korrigerat för benstorleken DXA: Dual X-ray absorptiometry SXA: Single X-ray absorptiometry BMI: Body mass index = vikt/längd 2 Definitionen gäller mätning med DXA i höft eller rygg eller mätning med SXA i handled. Det finns ingen motsvarande operationell definition för osteoporos hos män (se f.ö. nedan). Osteoporos betraktas enligt denna definition som en riskfaktor för fraktur och inte som en sjukdom i sig. Förekomst av osteoporos visas i Tabell I. Diagnostiken i gruppen 80-89 år avseende ländryggen påverkas sannolikt av degenerativa förändringar med reaktiva benpålagringar vilket ger minskad prevalens av osteoporos. Information från Läkemedelsverket 2:2004 11

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Tabell I Andelen av kvinnor i Sverige med diagnosen osteoporos (efter WHO:s definition) Källa: SBU-rapport 127 Mätning i lårbenshals Mätning i Åldersgrupp 50-59 år 60-69 år 70-79 år 80-89 år 7 % 22 % 31 % 36 % 13 % 36 % 43 % 33 % ländrygg Frakturepidemiologi Förekomsten av frakturer har ökat dramatiskt under de senaste 50 åren i västvärlden och detta gäller de flesta frakturtyper. Ökningen beror delvis på fler äldre i befolkningen, men det har också varit en ökning oberoende av ålder (flera benbrott hos dagens 80- åringar än bland 80-åringar under 1950-talet) och särskilt hos de äldsta. Förekomsten av de flesta typer av frakturer ökar brant med åldern hos både män och kvinnor. Inom varje åldersgrupp är förekomsten av höftfrakturer cirka dubbelt så hög bland kvinnor som bland män. Skandinavien är det område i världen med högst frakturförekomst. Orsakerna till detta har inte tillfredsställande klarlagts. I Tabell II anges det uppskattade årliga antalet höftfrakturer och underarmsbrott i Norge och Sverige. Tabell II Uppskattade antalet höft- och underarmsfraktur i Norge och Sverige per år Höftfrakturer Underarmsfraktur Norge 9 000 13 500 Sverige 18 000 25 000 Etiologi Etiologin till fraktur kan grovt delas in i fyra huvudgrupper, alla relaterade till ålder. 1. Faktorer som ökar sannolikheten för ett trauma/ fall, till exempel yrsel, användning av sedativa, dålig balans men också faktorer i miljön som hala gångytor, lösa mattor och ställen att snubbla på, såsom trösklar. 2. Själva traumat: Energiberoende mekanism, ett trauma mot höften från sidan medför till exempel högre risk för höftfraktur än ett fall framåt. 3. Skelettets förmåga att motstå ett trauma. Denna beror av skelettets massa, kvalitet, geometri och storlek, samtliga till stor del bestämda av genetiska faktorer. 4. Skydd: Energiabsorption genom till exempel mjukdelar eller polstring som skyddar skelettet eller förmågan att genom muskelförsvar bromsa fallet. Patofysiologi Efter att skelettet är färdigmodellerat genomgår benvävnaden en kontinuerlig remodellering som medverkar till att bibehålla den biomekaniska styrkan. Den maximala benmassan uppnås vid 20-30-årsåldern hos både kvinnor och män. Därefter minskar benmassan kontinuerligt på grund av en obalans i remodelleringsprocessen genom att benresorptionen är större än bennybildningen. Vid primär osteoporos hos kvinnor är den negativa remodelleringsbalansen förstärkt genom en ökad omsättning av skelettet som omedelbart postmenopausalt är relaterad till östrogenbortfall. Det föreligger då ett ökat resorptionsdjup och en ökad utbredning av resorptiva ytor samtidigt som det föreligger en relativ formativ obalans. De osteoporotiska förändringarna är mest uttalade i det trabekulära benet, dvs. den metabolt mest aktiva vävnaden. Irreversibel benförlust uppstår vid perforation av trabeklerna. Trabekulärt ben förekommer i kotor och ändarna av de långa rörbenen, och dessa är därmed vanliga lokaler för osteoporosrelaterade frakturer. Ett antal riskfaktorer för att utveckla osteoporos är identifierade. 12 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Förlusten i både trabekulärt och kortikalt ben efter 65-årsåldern sker i samma utsträckning hos båda könen. I denna åldersgrupp kan bristande D-vitaminsyntes och -aktivering samt förändringar i andra hormonsystem vara av betydelse. Sekundär osteoporos är osteoporos förorsakad av underliggande sjukdomar (till exempel celiaki eller hypertyreos) eller av läkemedelsbehandling med till exempel glukokortikoider. Se nedan. Diagnostik Målsättning Syftet med utredningen är: 1. Att kvantifiera risken för frakturer i framtiden 2. Att påvisa orsakerna till eventuell osteoporos 3. Att identifiera personer med osteoporos enligt WHO:s definition. Metoder Klinisk bedömning Denna inkluderar: Information om kliniskt relevanta riskfaktorer och tidigare frakturer Klinisk undersökning (inklusive längd och vikt) samt relevant laboratoriediagnostik för att utesluta andra sjukdomar Värdering av ryggens anatomi och funktion (kyfos/skolios) samt andra resttillstånd efter tidigare frakturer Bedömning av patientens smärta och funktion. Röntgenundersökning av bröst- och ländrygg Görs hos patienter med misstanke om kotfraktur vid till exempel längdminskning över tre cm före 70-års ålder eller över fem cm efter 70-årsåldern och/eller påtagliga smärtor i ryggen. Röntgenundersökning är också av värde när man skall bedöma resultaten av benmassemätning i ländryggen, eftersom bentätheten där ofta kan vara svårvärderad på grund av kotfraktur, spondylartros och deformiteter hos äldre. Mätning av benmassa Mätning av benmassa kan göras med flera olika metoder. Kliniska mätningar sker oftast i höft och ländrygg, eftersom det är av värde för riskvärdering av kotfraktur respektive perifera frakturer. Resultat av bentäthetsmätningar bör alltid sättas in i sitt kliniska sammanhang. Det finns många olika metoder att mäta benmassa, se bakgrundsdokumentationen Val av bentäthetsmätare i praktiken för utförligare redogörelse. Av de metoder som predikterar frakturrisk är det endast DXA höft och rygg som använts för att selektera patienter och för att värdera effekt av läkemedel i kontrollerade prövningar. Vissa av instrumenten för ultraljudsmätning av hälben uppfyller flertalet kvalitetskrav, men ännu fattas läkemedelsstudier med fraktur som effektmått och information kring möjlighet till monitorering av terapi. Uppföljning med bentäthetsmätning Uppföljande mätning kan vara motiverad för att verifiera behandlingseffekt. Fortsatt minskning av benmassa kan tala för bakomliggande sjukdom. Det är sällan motiverat att göra ny mätning inom mindre än två år. En mätskillnad på 4-5 % mellan två mätningar krävs för att skillnaden skall vara signifikant. Den uppföljande mätningen kan endast jämföras med tidigare mätning med samma instrument. Laboratoriediagnostik för att påvisa frakturrisk Det finns inga laboratorietester avseende blod eller urin (benmarkörer) som kan användas för diagnostik av osteoporos eller som entydigt kan hänföra en enskild patient till en högriskgrupp. Benmarkörer har använts för att skilja grupper med olika frakturrisk och för uppföljning av behandling, men på grund av stor biologisk och analytisk variation kan de för närvarande inte användas för att ange risken hos enskilda individer. Genetisk diagnostik på individnivå avseende variation i enskilda gener är inte möjlig för närvarande. Förslag till vidare diagnostik vid påvisad osteoporos Laboratoriediagnostik avseende sekundär osteoporos. Det är viktigt att bedöma möjligheten av sekundär osteoporos/annan bakomliggande sjukdom. Om en samlad klinisk bedömning ger misstanke om sekundär osteoporos bör en biokemisk utredning göras så att differentialdiagnosen kan bekräftas eller förkastas. Benbiopsi med histomorfometri kan vara av värde vid utredning av speciella patienter, till exempel vid misstanke om osteomalaci. Vem bör genomgå bentäthetsmätning? Det saknas vetenskaplig grund för att rekommendera generell screening genom mätning av benmassa hos alla kvinnor efter menopaus. Det är däremot motiverat att utföra undersökning för att identifiera personer med ökad frakturrisk och för att kunna vidta frakturförebyggande åtgärder. Diagnostik av osteoporos bör därför företrädelsevis ske i de fall patienter uppvisar andra riskfaktorer för fraktur. Mätning av benmassan bör bara utföras om personen kan förväntas medverka till behandling och om resultatet påverkar val av behandling. Information från Läkemedelsverket 2:2004 13

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Riskfaktorer (förutom ålder och kön) Starka riskfaktorer, giltiga för både män och kvinnor: Lågenergifraktur (främst höft-, kot-, distal radius-, proximal humerus-, revbens-, respektive bäckenfraktur) efter 50 års ålder Glukokortikoidbehandling peroralt med planerad behandlingstid i minst tre månader. Hos de äldsta med klara indikationer för behandling, exempelvis multipla kotkompressioner, kan man dock avstå från bentäthetsmätning. Svagare riskfaktorer: Om ingen stark riskfaktor förekommer, kan undersökning motiveras utifrån svagare riskfaktorer. Dessa riskfaktorer gäller för kvinnor, för män se separat avsnitt. Förekomst av minst en av följande faktorer hos en kvinna över 65 år eller minst två faktorer hos en kvinna mellan 55 och 65 år kan motivera undersökning (individuell bedömning för kvinnor under 55 år). Särskilda hänsyn till utredningens omfattning kan också vara motiverade vid utredning av de allra äldsta eller biologiskt mest åldrade. Låg BMI (BMI <22/vikt <55kg) och/eller viktförlust. Mor med höftfraktur. Tidig menopaus, före 45 år. Andra tillstånd som kan påverka risken (sjukdom eller läkemedel). Ökad fallbenägenhet. Fall är också en oberoende riskfaktor för fraktur och kräver andra typer av åtgärder. Frakturrisken och därmed indikationen för utredning och behandling ökar med ökande antal riskfaktorer och med åldern. Man kan idag inte ange ett entydigt riskscore på grundval av de nämnda riskfaktorerna, men de kan ge en antydan om patientens frakturrisk. Vid sjukdom eller läkemedelsbehandling som ytterligare ökar risken stärks indikationerna avseende behov av vidare utredning och eventuell behandling (se sekundär osteoporos och kortisonbehandling). Icke farmakologisk behandling Viktiga påverkbara riskfaktorer för osteoporosrelaterade frakturer är fysisk inaktivitet, låg vikt, tobaksrökning, hög alkoholkonsumtion, fallbenägenhet, nedsatt syn och brist på vitamin D. Vid behandling av patienter med osteoporos är det viktigt att identifiera och påverka förekomst av dessa riskfaktorer. Bland riskfaktorer för fraktur framstår fall som en av de allra viktigaste. För att minska antalet fall hos äldre har följande åtgärder visat sig ha betydelse: träning av muskelstyrka och balans samt åtgärder riktade mot fallrisker inklusive nedtrappning av framför allt sederande mediciner. Bruk av höftskydd förefaller minska risken för höftfraktur hos äldre (evidensgrad 1a), men följsamheten är ett problem. Indikationer för läkemedelsbehandling Det finns data på att benmassan kan behållas eller ökas med olika behandlingsalternativ till kvinnor med normal eller något nedsatt benmassa. Även om det omedelbart kan verka troligt att sådan profylaktisk läkmedelsbehandling skulle kunna reducera risken för framtida frakturer finns det ännu ingen dokumentation som visar att en långvarig behandling, över tio till 30 år, faktiskt reducerar frakturrisken. Biverkningsprofilen vid långvarig behandling, se nedan, är inte heller känd. Därför kan inte medikamentell profylax mot utveckling av enbart låg benmassa hos individer med normal benmassa rekommenderas. Behovet av medikamentell behandling bör baseras på en total absolut riskvärdering och inte uteslutande på bentäthetsmätningar. Ju fler riskfaktorer som föreligger, desto starkare är indikationen för behandling. Riskfaktorer som leder till mätning av benmassan (se ovan) samt resultatet av bentäthetsmätningen utgör oftast basen för indikationsbedömning. Att behandla enbart låg bentäthet hos en patient som i övrigt inte uppvisar riskfaktorer för fraktur är inte hälsoekonomiskt försvarbart. Omvänt gäller att farmakologisk behandling av osteoporos i det fallet patienten löper stor risk för fraktur är kostnadseffektivt. Tydligast konsekvenser får detta resonemang när man betraktar kvinnor tidigt efter menopaus. Hos dessa patienter är det oftast inte nödvändigt att intervenera farmakologiskt enbart på basen av ett lågt bentäthetsvärde. När kvinnan blir äldre kommer risken för fraktur på grund av den låga bentätheten ständigt att öka och vid en viss absolut risk för fraktur blir det kostnadseffektivt att behandla med farmaka. Den absoluta tioårsrisken för lågenergibrott eller för höftfrakturer borde vara indikationen att starta behandling. En sådan beräkning kommer att finnas inom två år. Kvinnor under 60 år och utan fraktur har vanligen en låg grad av absolut tio års frakturrisk. Idag föreligger inte data som gör en absolut riskvärdering möjlig och därför får man tillsvidare basera sig på följande generella gruppering av högriskindivider (rekommendationsgrad B): Diagnosen osteoporos (WHO:s definition): Benmassa 2,5 standardavvikelser eller mer under medelvärdet för normala unga vuxna Tidigare lågenergibrott samt benmassa 2,0 standardavvikelser eller mer under medelvärdet för normala unga vuxna Planerad kortikosteriodbehandling i mer än tre månader samt benmassa 1,0 standardavvikelser eller mer under genomsnittet för normala unga vuxna. Hos äldre kvinnor med multipla kotkompressioner kan behandling med specifik anti-resorptiv terapi eventuellt inledas utan föregående bentäthetsmätning. 14 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer En behandlingsplan bör upprättas och behandlingstiden specificeras när behandlingen inleds. En telefonkontakt med patienten ett par månader efter insatt behandling kan vara effektivt för att säkra att preparatet tas på rätt sätt och inte ger störande biverkan. Läkemedelsval För att läkemedel skall kunna användas vid behandling av osteoporos skall de ha visat en frakturförebyggande effekt. Preparat som uppfyller detta kriterium är kalcium och vitamin D, som skall ses som substitutionsbehandling, läkemedel som hämmar benresorptionen, såsom bisfosfonater, östrogen och SERM samt anabol behandling med intermittenta injektioner av parathormon. Kalcium och vitamin D Om dagsbehovet av kalcium och vitamin D inte anses vara täckt rekommenderas ett bastillskott för att förhindra bristtillstånd. Dessutom ges kalcium och vitamin D i tillägg till specifik osteoporosbehandling (rekommendationsgrad A): Kalcium 500-1000 mg/dag och Vitamin D 400-800 IE/dag (motsvarar 10-20 mikrogram). Om det basala kalciumbehovet inte är täckt leder det till sekundär hyperparatyreoidism som är en vanlig bidragande orsak till osteoporos. Låga D-vitaminnivåer ger minskad kalciumabsorption från tarm och osteomalaci. Kalciumabsorptionen och känslighet för D-vitamin avtar med ökande ålder. Det föreligger också nedsatt absorption av kalcium i samband med behandling med glukokortikoider. En meta analys har visat att tillskott av kalcium och vitamin D reducerade förekomsten av icke vertebrala frakturer hos både äldre hemmaboende och kvinnor i särskilt boende (evidensgrad 1a). I en av studierna fann man även en signifikant minskning av höftfrakturincidensen (evidensgrad 1b). Hos äldre har det påvisats starkt varierande D-vitaminnivåer, och bristtillstånd förekommer ofta. Kalcium eller vitamin D givet var för sig har emellertid inte visat sig minska frakturrisken hos äldre kvinnor eller män. Vidare finns inga data som tydligt visat frakturreducerande effekt av extra tillförsel av kalcium och vitamin D strax efter menopaus. I rekommenderade doser har kalcium och vitamin D inga allvarliga biverkningar, men serumkalcium bör kontrolleras före behandling. Man bör också vara försiktig vid behandling av äldre med nedsatt njurfunktion. Bisfosfonater Bisfosfonater är syntetiska pyrofosfatanaloger som inte metaboliseras. De retineras i benvävnaden under mycket lång tid. Bisfosfonater hämmar osteoklasternas förmåga att resorbera ben. Patienter som får bisfosfonater bör också få tillskott av kalcium och vitamin D. Absorptionen efter peroralt intag är mycket låg och reduceras starkt av samtidigt intag av mat dryck (förutom vatten), och andra mediciner. Det är viktigt att bisfosfonater tas enligt instruktioner. Etidronate var det första bisfosfonatet som blev godkänt för osteoporosbehandling i Sverige. Etidronatbehandling minskar risken för kotfraktur hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. Det finns metodologiska problem med vissa studier varför resultat bör tolkas med försiktighet (evidens 2b). Det finns inga data vad gäller reduktion av perifera frakturer. Alendronate är ett aminobisfosfonat och tillhör andra generationens bisfosfonater. Den frakturförebyggande effekten är tydligt visad vad gäller kotfrakturer och den sammanlagda förekomsten av perifera frakturer hos kvinnor med postmenopausal osteoporos (evidensgrad 1a). Studieresultaten tyder också på att behandlingen förebygger höftfraktur men data är inte lika lättolkade då antalet höftfrakturer i studierna är lågt (evidensgrad 1b). Den frakturförebyggande effekten tycks vara störst hos patienter med tidigare frakturer eller mycket låg benmassa (T-score <-2,5) (evidensgrad 1a). Frakturreduktion är dokumenterad för daglig dosering med 10 mg alendronat. Nu är även en veckoberedning med 70 mg godkänd på basen av ekvipotens med daglig behandling vad gäller ökning av bentäthet. Risedronat tillhör tredje generationens bisfosfonater. Även för risedronat är den frakturförebyggande effekten tydligt visad vad gäller kotfrakturer och den sammanlagda förekomsten av perifera frakturer hos kvinnor med postmenopausal osteoporos (evidensgrad 1a). Vad gäller höftfraktur finns för risedronat en randomiserad kontrollerad prövning som visar fakturreduktion vid behandling av äldre med uttalat låg bentäthet (evidensgrad 1b). Frakturreduktion är dokumenterad för daglig dosering med 5 mg. Även för risedronat finns nu en veckoberedning på 35 mg godkänd. Som i fallet med alendronat är veckoberedningen godkänd på basen av ekvipotens med daglig behandling vad gäller ökning av bentäthet. Hur länge kan behandlingen fortgå För bisfosfonater finns säkerhet och effekt dokumenterad i sju till tio år i kliniska studier. Den spontana biverkningsrapporteringen till läkemedelsmyndigheterna indikerar inga nya långtidsbiverkningar. Effekten avtar efter avslutad behandling. Före ytterligare förlängd behandling skall fördelar och olägenheter åter diskuteras med patienten. Biverkningar och långtidseffekter av bisfosfonater Gastrointestinala biverkningar förekommer vid behandling med alla bisfosfonater. Även allvarliga esofagusbiverkningar är rapporterade för alendronat i daglig dosering och man måste därför lägga stor vikt vid instruktionen för tablettintag och uppföljning. Långtidseffekterna av bisfosfonater på benvävnad är ofullständigt kända och detta bör medföra en res- Information från Läkemedelsverket 2:2004 15

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer triktivitet i användningen hos yngre individer. Eftersom bisfosfonater retineras i benvävnad under lång tid finns det en teoretisk risk att man efter ett antal år kan erhålla ett skelett som har blivit sprödare på grund av anrikning av mikrofrakturer. Det måste betonas att denna biverkan inte har observerats i kliniska studier och att säkerhetsdata för olika bisfosfonater nu närmar sig tio år. Den kontinuerliga uppgången i bentäthet som noteras vid bisfosfonatbehandling som pågår under många år är svår att tolka. Det kan antingen röra sig om en ökad mängd benvävnad eller en sekundär mineraliserng av befintlig benvävnad. Innebörden av detta är okänd. Nya säkerhetsdata rörande frakturer måste vara den parameter som kommer att avgöra huruvida långtidsbehanding utöver den tid som dokumenterats i studierna kan rekommenderas. Östrogen Östrogenets verkningsmekanism på benmassa är huvudsakligen antiresorptiv. Vid östrogensubstitution efter menopausen normaliseras den ökade benomsättningen, vilket medför reducerad benförlust och en ökning av benmineraltätheten utan att benvävens histologiska karaktäristika förändras. De flesta östrogenpreparat (konjugerade ekvina östrogener och östradiol) har tidigare haft indikationen: Förebyggande av osteoporos hos kvinnor med ökad risk för framtida benskörhetsfrakturer. Eftersom östrogenbehandling visats medföra effekter även på ett flertal andra organsystem, har nytta-riskbalansen för östrogen vid frakturprevention nyligen omprövats och befunnits negativ, vilket lett till att frakturprevention numera betraktas som en andrahandsindikation. Frakturreducerande effekt Behandling med medelpotenta östrogenpreparat, med eller utan gestagentillägg, kan minska risken för höft-, kot- och andra osteoporotiska frakturer. Från randomiserade studier kan den relativa risken (RR) för fraktur vid pågående östrogenanvändning skattas till cirka 0,6-0,7 vid jämförelse med kontroller (evidensgrad 1a). Såväl observationsstudier som experimentella studier visar resultat i samma riktning, och resultaten stöds av data från studier avseende endast bentäthetsmätning. Resultat föreligger främst för primärprevention, medan studier med fraktur som primärt effektmått hos kvinnor med hög risk för fraktur saknas. Det är emellertid rimligt att anta att den frakturreducerande effekten finns även hos kvinnor med ökad risk för osteoporosrelaterad fraktur. Data från observationsstudier tyder på att östrogenets skyddseffekt mot frakturrisk försvinner inom några år efter utsatt behandling (evidensgrad 2b). Risker vid östrogenbehandling Cancerrisk Behandling med medelpotenta östrogenpreparat medför en måttligt ökad risk för bröstcancer (evidensgrad 1b). Risken ökar med behandlingstidens längd, och förefaller återgå till utgångsrisken inom några (högst 5) år efter utsättning. Riskökningen har visats vara större vid kombinerad östrogen-gestagenbehandling än med östrogen enbart, oavsett om gestagenet tillförts sekventiellt eller kontinuerligt och oavsett typ av gestagen (evidensgrad 2b). Data föreligger även, som kan tala för ökad mortalitet i bröstcancer vid östrogenbehandling (evidensgrad 2b). Östrogenbehandling av kvinnor med kvarvarande uterus innebär en påtaglig och durationsberoende riskökning för endometriehyperplasi och endometriecancer (evidensgrad 3a). Riskökningen minskar eller försvinner helt om östrogenbehandlingen kompletteras med gestagentillägg. Skyddseffekten tycks bli större ju fler dagar per 28-dagarscykel som gestagenet ges. Resultat från epidemiologiska studier och från en randomiserad kontrollerad studie talar för att långvarig östrogensubstitution kan ge en något ökad risk för ovarialcancer. Effekter av gestagentillägg, typ av östrogen eller östrogen-gestagenkombination och administrationssätt är oklara liksom effekt på mortaliteten. Det finns stöd för att östrogensubstitution minskar risken för kolorektalcancer. Hjärtinfarkt, stroke och venös tromboembolism (VTE) Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen har inte visat sig ge någon riskreduktion avseende hjärt-kärlsjukdom (evidensgrad 1b). En viss riskökning för hjärtinfarkt och stroke under första behandlingsåret kan inte uteslutas. Preliminär information från WHI-studien talar för att behandling med enbart östrogen kan innebära en oförändrad risk för hjärthändelser men en ökad risk för stroke, av samma storleksordning som för kombinerad östrogen-gestagenbehandling Oralt östrogen och östrogen-gestagen i kombination innebär en nära trefaldig ökning av risken för venös tromboembolism, VTE (evidensgrad 1b). Risken för VTE vid transdermal tillförsel av östrogen är ofullständigt känd. Vid en nyligen gjord sammanvägning av nyttan och risken med östrogenbehandling, har den europeiska läkemedelsnämden beslutat att indikationen för östrogenpreparat skall lyda: Förebyggande av osteoporos hos postmenopausal kvinna med hög risk för framtida fraktur, om hon inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. 16 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Raloxifen Raloxifen verkar via östrogenreceptorer och har agonist/antagonistegenskaper beroende på målorganet. Information angående frakturreducerande effekt och andra kliniskt relevanta utfallsmått kommer ännu så länge från en enda stor multicenterstudie. Pågående behandling med raloxifen minskar risken för kotfraktur hos kvinnor med osteoporos. Den relativa risken för kotfraktur jämfört med placebo varierar mellan 0,5 och 0,7, beroende på dos och på förekomst av tidigare fraktur. Däremot finns inte visat någon skyddseffekt på övriga frakturer (evidensgrad 1b). Raloxifen har östrogeneffekt på benvävnad men inte på bröstvävnad eller endometrium. Hos kvinnor med osteoporos finns data som tyder på att behandling med raloxifen ger minskad risk för östrogenreceptor-positiv bröstcancer. För endometriecancer har förändrad risk ej påvisats. Risken för VTE har visats öka i motsvarande grad som vid östrogenbehandling, medan risken för hjärt-kärlsjukdom ännu är oklar. Möjligen tycks en riskminskning föreligga i en population med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Raloxifen kan förstärka vasomotoriska postmenopausala symtom. Tibolon Tibolon har östrogenliknande effekter på benvävnad och lindrar typiska klimakteriesymtom. Pågående behandling med tibolon ökar bentäthet, sannolikt i motsvarande grad som vid östrogenbehandling (evidensgrad 1a). Det finns inga data på tibolon vad gäller effekt på frakturrisk. Information rörande övriga effekter av tibolon är begränsad, men en observationsstudie har visat ökad risk för bröstcancer, som dock var lägre än vid behandling med östrogengestagen i kombination. Rekommendationer Mot bakgrund av de nya resultaten, som framför allt visat riskökning för flera allvarliga tillstånd, måste en noggrann risk-nyttavärdering göras inför en eventuell förebyggande behandling. Här måste den låga förekomsten av fraktur hos kvinnor i de åldrar, som framför allt är aktuella för östrogensubstitution, vägas in, liksom det faktum att den frakturskyddande effekten endast kvarstår under pågående behandling. Det finns inget stöd för frakturförebyggande behandling med östrogen till friska postmenopausala kvinnor utan ökad risk för fraktur och utan klimakteriesymtom (rekommendationsgrad A). Till yngre kvinnor med långvarig amenorré kan vanliga kombinerade lågdos p-piller eller preparat som används vid östrogensubstitution i klimakteriet användas. Dessa medel kommer sannolikt att skydda mot benförlust men dokumentationen är sparsam (rekommendationsgrad D). Kvinnor med för tidig menopaus bör erbjudas substitution med östrogen eller östrogen-gestagenkombination till normal menopausålder (rekommendationsgrad D). Till postmenopausala kvinnor med klimakteriesymtom, och till vilka det också finns skäl att ge läkemedel för att förebygga fraktur (se ovan) kan behandling med östrogen eller östrogen-gestagenkombination ges under cirka tre till fem år. I dessa fall behöver ingen annan samtidig läkemedelsbehandling för att förebygga fraktur (rekommendationsgrad A). Till postmenopausala kvinnor utan klimakteriesymtom, men med hög frakturrisk är risk-nyttabalansen för östrogen sannolikt negativ och rekommenderas ej som förstahandsbehandling (rekommendationsgrad A). För terapival till denna grupp, se Tabell III. Paratyreoideahormon Teriparatid är ett bioteknologiskt framställt fragment av naturligt förekommande paratyreoideahormon (PTH). Läkemedlet administreras som dagliga subkutana injektioner. Till skillnad från bisfosfonater och östrogener är läkemedlet inte antiresorptivt utan verkar genom att stimulera osteoblaster till ökad benbildning, dvs. anabol behandling. En randomiserad, kontrollerad studie hos kvinnor med manifest postmenopausal osteoporos har visat goda effekter vad gäller ökad bentäthet i rygg och höft, samt fraktur- Tabell III Terapival vid behandling av patienter med hög risk för fraktur Patientkategori Förstahandsval Andrahandsval Kommentar Kvinnor med hög frakturrisk Män med hög frakturrisk Bisfosfonat Ca + vit D Bisfosfonat Ca + vit D SERM Östrogen Ca + vit D Vid uttalad risk kan PTH övervägas. Till de biologiskt äldsta kan kalcium och vit D vara tillfyllest Till de biologiskt äldsta kan kalcium + vit D vara tillfyllest. Hos män <65 år bör sekundär osteoporos misstänkas Information från Läkemedelsverket 2:2004 17

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer reduktion vad gäller kotfrakturer och sammanlagda perifera frakturer (evidensgrad 1b). PTH är godkänt i EU för behandling av manifest osteoporos hos postmenopausala kvinnor sedan juni 2003. Kalcium och vitamin D skall ges som basbehandling liksom vid övrig benspecifik behandling. Rekommenderad behandlingstid för teriparatid bör ej överstiga 18 månader. Efter behandlingen får individuella bedömningar avgöra ifall patienten bör fortsätta behandling med antiresorptiva läkemedel. Det måste framhållas att det i dagsläget föreligger mycket ringa erfarenhet av läkemedlet. Vidare har det i djurstudier visat sig kunna orsaka osteosarcom hos råtta, ett fynd som troligen inte är relevant för människa. Fyndet innebär emellertid att introduktionen av detta läkemedel måste ske under kontrollerade former. Inledningsvis bör användningen vara mycket individualiserad och läkemedlet endast ges vid uttalad manifest osteoporos. Preparatet bör vara förbehållet specialkunniga läkare med stor erfarenhet av osteoporosbehandling. Det är önskvärt med en systematisk uppföljning av användningen, t.ex. i form av ett kvalitetsregister. Enligt beslut i Läkemedelsförmånsnämnden är medlet för närvarande endast rabatterat vid följande tillstånd: Kvinnor som drabbats av minst en tidigare benskörhetsrelaterad fraktur och som har ett bentäthetsvärde <-3 SD i ländrygg eller höft Kvinnor som drabbats av minst en tidigare benskörhetsrelaterad fraktur och för vilka det dokumenterats att de på grund av biverkningar eller kontraindikationer inte tolererar bisfosfonatbehandling Kvinnor som trots pågående bisfosfonatbehandling drabbas av upprepade (minst två) benskörhetsfrakturer sedan behandlingen inleddes. Övriga medel Utöver de ovan nämnda läkemedlen förekommer dokumentation av varierande kvalitet för ett flertal andra läkemedel som t.ex. kalcitonin och fluorider. För närmare värdering av dessa hänvisas till SBU-rapporten. Smärtbehandling Det finns inga hållpunkter för att låg bentäthet, osteoporos i sig, orsakar kroniska smärtor. Symtomen uppkommer efter akuta frakturer eller som sviter efter tidigare frakturer. Flera studier har visat att ju fler radiologiskt påvisade kotkompressioner som föreligger desto större sannolikhet att patienten har eller har haft ryggsmärtor. Kotkompressioner är en ovanlig orsak till ryggvärk hos yngre friska patienter. Bland äldre kvinnor och kortisonbehandlade patienter är ryggvärk däremot ofta orsakad av kotkompressioner (evidensgrad 2b). Kalcitonin har en smärtlindrande effekt som är bättre än den som uppvisas av placebo och lättare analgetiska medel t.ex. paracetamol (evidensgrad 2b). Det finns dock inget vetenskapligt underlag för att kalcitonin ger effektivare smärtlindring vid akuta kotkompressioner än andra smärtlindrande medel. Vidare finns inte vetenskapligt underlag för att använda bisfosfonater i smärtlindarande syfte vid osteoporosfrakturer (evidensgrad 3b). Mot denna bakgrund finns det inga skäl att frångå vanliga principer för smärtlindrande behandling vid osteoporosfrakturer. Vad gäller icke farmakologisk behandling av smärta finns studier som talar för gynnsamma effekter av träning vid ryggont hos kvinnor med osteoporosrelaterade kotfrakturer (eidensgrad 2b). Vad gäller ortoser finns det otillräckliga data för att avgöra huruvida korsetter el. dyl. kan användas för att lindra smärta. Män med osteoporos Även män drabbas av osteoporos och frakturer. Livstidsrisken för fraktur hos medelålders män är cirka 25 %. Riskfaktorer för osteoporos och frakturer är huvudsakligen desamma för män och kvinnor, men studier talar för att sekundära former av osteoporos är vanligare hos män. Särskilt vanliga och viktiga orsaker till sekundär osteoporos hos män är hypogonadism, alkoholism och glukokortikoidbehandling, men också allmän skröplighet och malnutrition som följd av kroniska sjukdomar och hög ålder. Förhållandet mellan bentäthet och frakturrisk förefaller vara detsamma hos både män och kvinnor. Det råder ej konsensus angående definitionen av osteoporos hos män, men i klinisk praxis används tills vidare samma definition som för kvinnor. Vid T-score -2,5 SD och förekomst av lågenergiutlöst fraktur ställs diagnosen etablerad osteoporos. Som referenspopulation används då unga, friska mäns bentäthetsvärde. Osteoporosutredning av män och kvinnor skiljer sig inte åt. Män bör dock särskilt utredas med avseende på sekundära former av osteoporos. Utredningen görs huvudsakligen utifrån anamnes och status. Kliniska tecken på hypogonadism eller annan komplicerad sjukdom bör föranleda remiss till specialist för utredning. Behandling Tillskott med 0,5-1,0 g kalcium och 400-800 IE vitamin D ges till alla män med osteoporos (rekommendationsgrad A). Hos de äldsta kan detta utgöra hela behandlingen. Antiresorptiv behandling med bisfosfonat kan vara motiverad till män med genomgången lågenergifraktur och bentäthetsvärde T-score -2,5 SD. Det finns en randomiserad, placebokontrollerad studie där alendronat 10 mg per dag under 18 Information från Läkemedelsverket 2:2004

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer två år ökade bentätheten samt resulterade i signifikant färre kotfrakturer (evidensgrad 1b). I denna studie hade 30 % av männen tecken på hypogonadism, men detta påverkade inte behandlingseffekten. Sekundär osteoporos Sjukdomar som leder till ökad risk för osteoporos och fraktur är exempelvis inflammatorisk reumatisk sjukdom, inflammatorisk tamsjukdom (Mb Crohn), malabsorption (celiaki), primär hyperparatyreoidism, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) och hypogonadism. Den viktigaste åtgärden är att diagnostisera och behandla grundsjukdomen. Detta kan i vissa fall som vid celiaki och primär hyperparatyreoidism räcka för att bentätheten skall normaliseras efter två till tre år. För behandling av bakomliggande sjukdom bör patienten hänvisas till respektive specialist. Läkemedel som medför ökad risk för osteoporos är exempelvis glukokortikoider, vissa antiepileptika, långtidsbehandling med heparin samt immunsupprimerande läkemedel. För att motverka denna typ av osteoporos bör man, om möjligt, överväga annan behandling eller lägre dos. När bästa möjliga behandling av grundsjukdomen inte räcker för att motverka osteoporos bör behandling med osteoporosläkemedel övervägas. Kontraindikationer mot dessa läkemedel måste då beaktas. Data avseende behandlingseffekter på risk för fraktur vid sekundär osteoporos är ännu otillräckliga. Glukokortikoidinducerad osteoporos Den vanligaste orsaken till sekundär osteoporos är peroral glukokortikoidbehandling. Mekanismerna bakom detta är flera, bland annat hämmande effekt på benformationen, lätt ökning av benresorptionen, sänkt absorption av kalcium i tarmen samt ökad risk för hypogonadism. Förlusten av bentäthet är störst de första tre till sex månaderna av behandlingsfasen men känsligheten är individuell och det finns ingen säker lägsta dos. Såväl den dagliga dosen som den kumulativa är av betydelse. Varannandagsbehandling minskar inte risken för osteoporos. Tillskott av kalcium och vitamin D motverkar förlust av benmassa (evidensgrad 1a). Frakturdata saknas dock. Om möjligt görs bentäthetsmätning, och man bör överväga antiresorptiv behandling parallellt med insättandet av glukokortikoider, särskilt till patienter med andra riskfaktorer, så som kvinnligt kön, hög ålder och låg vikt. Vid glukokortikoidbehandling finns risk för fraktur vid högre bentäthetsvärden än vid andra former av osteoporos. Behandling med bisfosfonat bör ges till alla patienter som redan haft en lågenergifraktur (rekommendationsgrad A). Till patienter utan tidigare fraktur rekommenderas bentäthetsmätning och insättande av bisfosfonat vid T- score -1,0 SD. Saknas möjlighet till bentäthetsmätning kan behandling ändå starkt övervägas, utifrån övriga riskfaktorer. Behandlingen bör fortgå så länge patienten medicinerar med glukokortikoider. Glukokortikoider i inhalationsform i rekommenderade doser, medför troligtvis ingen ökad risk för osteoporos (evidensgrad 2b). Information från Läkemedelsverket 2:2004 19

Behandlingsrekommendationer Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer Kvalitetsgradering av evidens efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller - några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A B Baseras på evidensgrad 1a, b och c Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3 a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 20 Information från Läkemedelsverket 2:2004