Beslut i anmälningsärende Dnr. W737/05 2005-09-12 Ärende Roche AB./. Amgen AB angående upphandlingsanbud för Aranesp för Landstinget Västra Götaland, med påstådd vilseledande prisjämförelser mellan Aranesp och NeoRecormon (bil). Aranesp (darbepoetin alfa) är ett erytropoetin för behandling av anemi vid kronisk njursvikt hos vuxna och barn 11 år, respektive hos vuxna cancerpatienter med icke-myeloida maligniteter som behandlas med kemoterapi. ATC kod B03X A02. Anmärkning Roche AB (R ) har i upphörandeuppmaning krävt: 1) Att Amgen AB (A) i all sin marknadsföring av Aranesp, inklusive kommande upphandlingsanbud/alternativ till de landsting som befinner sig i en aktiv upphandlingsfas, upphör med att använda resultat från Cae Tolmans poster som bas för prisjämförelser (nu också publicerad i J Amer Soc Nephrol, JASN 2) Att vid prisjämförelser mellan Aranesp och NeoRecormon upphöra med de vilseledande, otydliga och helt felaktiga prisjämförelser som R påtalat, och som i aktuellt fall baserats på nämnda studieresultat av Cae Tolman et al. A har i svar till R, enligt R:s mening, endast delvis efterkommit upphörandeuppmaningen. A har svarat att, Amgen anser i enlighet med Roche att kostnadsberäkningar tydligt bör anges till upphandlande enhet. Där är man överens, skriver R, som dock uppfattar A:s svar att företaget inte har för avsikt att upphöra med att använda studieresultaten från Cae Tolman et al som bas för prisjämförelser. R anser att A genom att använda resultat från denna studie som bas för prisjämförelser mellan Aranesp och NeoRecormon samt allmänt utnyttja den i sin marknadsföring, bryter mot framför allt artikel 11 i Regler för Läkemedelsinformation. Man kan, som A gör, hävda att studien uppfyller kraven på god vetenskaplig sed, skriver R. Studier kan vara hypotesgenererande eller ligga till grund för godkännande av ett nytt läkemedel/indikation. Det kan gälla Fas I-III studier, prekliniska studier, experimentella studier, eller som i aktuellt fall en test av ett datoriserat beslutsstödjande system. Det viktiga menar R är emellertid hur man hanterar ett studieresultat, i t ex ett företags marknadsföring eller i oberoende vetenskapliga sammanhang. Därmed måste enligt R artikel 11 i aktuellt ärende ses som den viktiga. R har i sin upphörandeuppmaning tydligt beskrivit varför studieresultaten från Cae Tolman et al ej kan användas i så långtgående kostnadsberäkningar som A gjort, enligt R helt vilseledande beräkningar som kan ge besparingar på 10 miljoner kronor eller mer för olika landsting. Resultatet som A använder sig av är ej representativt med avseende på aktuell kunskapsniv. R kan av detta skäl inte hålla med A om att Tolman-studien är av stort värde och betydelse för sjukvården. 1
Tolman-studien, Structured conversion from thrice weekly to weekly erythropoietic regimens using a computerized decision support system: a randomized clinical study, JASN 2005, är visserligen en vetenskapligt granskad och publicerad studie men är en utliggare och som inte kan appliceras på normal klinisk praxis, skriver R, och anser att referera enbart till denna studie därför bryter mot artikel 11 som bl.a. säger att undersökning ej får åberopas på sådant sätt att därigenom förmedlas ett felaktigt eller missvisande intryck av undersökningens beskaffenhet, omfattning, genomförande eller betydelse. Författarna påpekar att deras resultat inte är i överenstämmelse med ett flertal andra studier, enligt R till skillnad mot A, som svarat att de inte anser sig ha skyldighet att hänvisa till några av de studier som åberopats av R. R exemplifierar bland andra med de två stora randomiserade studier där man i likhet med Tolmans studiedesign gått från subkutan behandling med NeoRecormon 2 eller 3 ggr per vecka till en gång per vecka, utan signifikanta dosökningar. (Weiss et al, Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 och Locatelli et al, Am J Kidney Dis 2002;40:119-125). Varför Tolmans data går stick i stäv med dessa är svårt att utröna och någon konklusion om dosökning av den totala veckodosen för NeoRecormon vid övergång från en behandling fördelad på tre ggr per vecka till en engångsdos per vecka kan ej dras då man saknade en kontrollgrupp kvarstående på ursprungsmedicineringen. Denna svaghet håller författarna dessutom med om i sin diskussion, framhåller R och citerar; In the abscence of a thrice-weekly control group, this dose increment cannot be taken as evidence of an increased requirement as a result of weekly treatment, although the populationen Hb outcomes and EB doses had been stable in the preceding 12 mo. Dessutom finns ytterligare en studie av Locatelli et al (Nephrol Dial Transplant 2003;18:362-369) som rapporterar en signifikant 9%-ig ökning av Aranespdosen när man byter från subkutan epoetin behandling till subkutan Aranespbehandling. R skriver vidare att nyligen presenterades resultaten från den stora ESAM 2003 studien där man tittade på 8100 patienter under en dag ( a one day retrospective spot survey ) för att kartlägga hur det kliniskt ser ut på europeiska dialyskliniker. Man fann där tvärtemot Tolman et al, och i paritet med andra studier, en relation mellan Epoetin α/β och Aranesp på 176:1 (95% CI 166:1-189:1)(Jacobs et al, Nephrol Dial Transplant 2005;20(suppl 3):iii3-iii24). Här redovisas sålunda en dosökning med Aranesp jfr med övriga epo preparat, och inte en dossänkning som det av Amgen selektivt redovisade resultaten som upphandlingsunderlag eller i kommunikation med läkare. R framhåller i fet stil att ett ekvipotensförhållande på 176:1 här indikerat av ESAM 2003 kontrasterar starkt mot det föreslagna av Cae Tolman på 289:1 I förhållande till konverteringsförhållandet 200:1, där epoetin och darbepoetin är prisneutrala innebär ett efter titrering erhållet ekvipotensförhållande på > 200:1 en relativ dossänkning av darbepoetin (Aranesp) i förhållande till epoetin, medan ett ekvipotensförhållande på < 200:1 innebär en relativ dosökning av darbepoetin (Aranesp) i förhållande till epoetin. 2
Skulle ESAM 2003 ligga till grund för en kostnadskalkyl till Landstinget Västra Götaland skulle användningen av Aranesp i stället för NeoRecormon innebära en avsevärd fördyring jfr med den besparing en kostnadskalkyl på studieresultaten från Cae Tolman ger vid handen, och som Amgen enligt R reservationslöst använder sig av. Slutligen så speglar Tolmanstudien enligt R ej svensk klinisk vardag eller för övrigt någon annan dialyskliniks vardag, då patienternas behandling styrs av ett dataprogram för epodosering som inte finns tillgängligt eller i bruk på någon annan enhet än den som Tolman tidigare arbetade på (f n är Tolman medicinsk rådgivare åt Amgen). Detta gör det omöjligt att reproducera studieförhållanden och resultat, vilket borde vara av stort värde för studier som denna, med resultat som så kraftigt avviker från flera och mer robusta studier. De prisjämförelser som A gör på medeldoser från studien är enligt R svårt haltande då Multidos användes för NeoRecormon, medan förfyllda sprutor nyttjades för Aranesp (i vissa fall behövdes för den avsedda dosen en kombination av två förfyllda sprutor). Detta torde innebära en icke väsentlig skillnad i möjlighet att kombinera doser exakt och påverka pris. Ett flertal felkällor införs i en studie som jämför två olika preparat, där man av någon oförklarlig anledning valt att använda sig av två vitt skilda beredningsformer, såsom en multidosberedning för ett av preparaten, och förfyllda sprutor för det andra. A ger själva i sitt svar på upphörandeuppmaningen en rad argument varför en multidosberedning ej kan jämföras med förfyllda sprutor, vilket får R att tro att A förbisett det faktum att Cae Tolman i sin studie faktiskt jämför effekt/dos av en multidosberedning med förfyllda sprutor. Sammanfattningsvis skriver R att man inte kommit överens med A om värdet eller den kliniska relevansen av Tolmans studieresultat. Det man minst kan begära då resultat från en sådan undersökning refereras är någon form av försiktighet eller reservering i enlighet med artikel 11. Detta etiska krav som A helt har blundat för i sitt upphandlingsanbud tycker R är särskilt påkallat då informationen varit avsedd för en målgrupp som ej är van att ifrågasätta studier, eller framförallt sätta ett studieresultat i dess rätta perspektiv. Svaromål Amgen AB (A) skriver i sitt svaromål att Roche AB (R ) i en upphörandeuppmaning tidigt i våras (13 april 2005) gjorde gällande att A genom att använda resultat från Tolman-studien som bas för prisjämförelser mellan Aranesp och NeoRecormon, samt allmänt nyttja denna studie i sin marknadsföring, bryter mot artiklarna 8 och 11. I samma brev gjorde R vidare gällande att A lämnar vilseledande, otydliga och inkorrekta prisuppgifter med Tolman-studien som bas och att detta utgör överträdelse av artikel 12. A anser att det är uppenbart att R:s upphörandeuppmaning syftar till att hindra A från att använda en fullt peer reviewed klinisk prövning av det skälet att resultatet uppenbarligen skulle kunna tolkas som ofördelaktiga för Roche och deras produkt NeoRecormon. I svaret på upphörandeuppmaningen kommenterade A studien i detalj och menade att man också styrkte att studien motsvarar kraven på god vetenskaplig sed, att hänvisningarna till 3
Tolman-studien är i överensstämmelse med kraven i artikel 11, samt att kostnadsjämförelsen varken är vilseledande eller oriktig, och således är i överensstämmelse med artikel 12. A åtog sig vidare, enligt sitt svar till R daterat 2005-04-29, att säkerställa att alla relevanta siffror för kostnadsberäkningen kommer lämnas till upphandlarna i kommande upphandlingar, att Tolman-studien kommer att åberopas som stöd för dosskillnader mellan darbepoetin alfa och epoetin subkutant en gång i veckan, och att man uttryckligen angav att man avser informera om att det hos andra tillverkare förekommer andra beredningsformer till andra kostnader. Vidare redovisade A i detalj orsakerna till att en kostnadsberäkning avseende förfyllda sprutor inte kan anses jämförbara med beredningsformen Multidos, varvid uttryckligen hänvisades till R:s egen information avseende spill och tidsåtgång m.m. Med hänsyn till detta har A utgått ifrån att ärendet var avslutat från R:s sida. A tycker det är anmärkningsvärt att R avvaktar i nära två månader för att därefter skicka in sin anmälan till IGM i samband med den allmänna semesterperioden och än mer anmärkningsvärt då R numera har frånfallit invändningarna som grundades på artiklarna 8 och 11 och att Roche i sin anmälan inte ens lämnar någon information av substans avseende fortsatt brott av Amgen i något annat avseende. A anser att R framför ett antal grundlösa invändningar mot Tolman-studien. A skriver att det är uppenbart att Tolman-studien motsvarar kraven på god vetenskaplig standard och att denna uppfattning numera synes delad av R, eftersom R inte har vidhållit sina invändningar i detta hänseende. I konsekvens härmed kan Tolman-studien enligt A därför användas vid läkemedelsinformation. A skriver vidare att R i sin anmälan gör gällande att referenser till Tolman-studien, även framtida, inte motsvarar aktuell kunskapsnivå, är en utliggare, visar studieförhållanden och resultat som är omöjliga att reproducera och vilka inte kan appliceras på normal klinisk praxis, motsägs av ESAM 2003 och att dosjämförelserna gjorda av A är svårt haltande eftersom Multidos borde ha använts även för kostnadsjämförelsen för NeoRecormon eftersom Multidos användes i Tolman-studien. Inte aktuell kunskapsnivå, utliggare, resultat som är omöjliga att reproducera och vilka inte kan appliceras på normal klinisk praxis. A anser att R:s påståenden är generella och att R inte gjort sannolikt att man har fog för sin kritik. För ordningens skull vill dock A bemöta kritiken. Tolman-studien är en peer reviewed, prospektiv, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning i vilken en direkt jämförelse har skett avseende dosering av Aranesp och NeoRecormon. Tolman-studien representerar därmed senast tillgänglig vetenskaplig kunskap, och är, med anledning av att den utgör den enda direkt jämförande studien, av stort värde enligt A. Begreppet utliggare är okänt för A som utgår från att denna kommentar saknar relevans. Tolman-studien är enligt A den första och enda existerande studien i vilken en direkt jämförelse görs mellan Aranesp och NeoRecormon, där samma behandlingsschema och 4
frekvens används. A anser att därigenom tillhandahålls genom studien vetenskaplig kunskap på en nivå som tidigare inte varit möjlig. Detta innebär enligt A:s uppfattning att det inte kan föreligga något krav att hänvisa till andra studier i vilka någon direkt jämförelse inte har gjorts. Dessa studier kan ju inte anses jämförbara. Detta innebär dock inte att studieresultaten inte är reproducerbara. Med anledning av R:s kommentar angående det datoriserade systemet vill A peka på att betydelsen av ett sådant system är att det förhindrar bias vid dosbestämning. Detta får till resultat en objektivitet som motsvarar den som gäller för en blindad studie. Vidare gäller att algoritmen som används i det datoriserade systemet är publicerad och tillgänglig för läkarna. För det fall läkare skulle använda denna, saknar det förhållande huruvida algoritmen tidigare har använts i klinisk praxis betydelse, och det påverkar inte heller betydelsen av studien och dess resultat. A vidhåller att studieresultatet således är fullt tillämpligt på normal klinisk praxis. ESAM 2003 R hänvisar till ESAM 2003, publicerad i supplementet till Nephrology Dialysis Transplantation, NDT, och till skillnad mot NDT är inte supplementet peer reviewed och uppvisar således enligt A inte samma goda vetenskapliga standard som Tolman-studien. Dessutom är ESAM 2003 enligt A irrelevant eftersom den är en retrospektiv 1-dagsundersökning. För en retrospektiv studie gäller att patientgrupperna inte är jämförbara, utan i stället beroende av behandlingsmönstret på respektive klinik, vilket kan variera avsevärt på ett antal sätt inkluderande bl.a. hur ofta administration sker, om patienten nyligen har satts in på ett läkemedel, och om patienten inte ännu är stabil. Pga undersökningens karaktär av en 1- dagsundersökning saknas möjlighet att ta hänsyn till bedömningen ifråga om övergående fluktuationer och det måste därför anses inadekvat att dra generella slutsatser avseende övergripande trender och jämförelser på grundval av dessa data, skriver A. Doser och jämförelser, Multidos R:s argumentation avseende Multidos är oklar enligt A. Som A förstår det gör R gällande att Tolman-studien inte kan användas vid en prisjämförelse mellan Aranesp förfyllda sprutor och NeoRecormon förfyllda sprutor eftersom NeoRecormon Multidos (dvs ampull) användes i studien. Detta är inte korrekt. A vill särskilt peka på det förhållandet att, även om NeoRecormon ampuller användes i studien så är det möjligt att administrera samma dosstyrka som i studien med NeoRecormon förfyllda sprutor, vilket innebär att samma resultat kan erhållas vid nyttjande av NeoRecormon förfyllda sprutor. En jämförelse mellan förfyllda sprutor baserade på Tolman-studien är således enligt A fullt korrekt. A skriver vidare att kommentaren avseende ökad risk för misstag med anledning av nyttjande av NeoRecormon ampuller i jämförelse med Aranesp förfyllda sprutor är helt grundlös. 5
Oberoende studie Tolman-studien är oberoende enligt A och har inte sponsrats av A. Cae Tolman var inte anställd och stod inte heller på annat sätt i uppdragsförhållande till A då studien utfördes, påpekar A. Slutsatser Tolman-studien är enligt A en unik, peer reviewed studie som saknar motsvarighet i existerande, tidigare studier. Det är vidare enligt A uppenbart att studien motsvarar tillämpliga krav på god vetenskaplig standard enligt Regler för läkemedelsinformation och att studien kan ligga till stöd för marknadsinformation och prisberäkningar, särskilt med tanke på dess unika karaktär av publicerad, direkt jämförande studie. A framhåller, såsom inledningsvis nämnts i svaromålet, att man också åtagit sig att använda studien helt i enlighet med tillämpliga regler, och att tillhandahålla information även avseende t ex förekomst av andra doseringar/kostnader. Enligt A:s uppfattning är detta i full överensstämmelse med Regler för läkemedelsinformation. Bedömning Det är alldeles riktigt att en vetenskaplig studie som åberopas måste uppfylla kraven enligt artikel 8, men artikel 11 föreskriver också att resultatet av undersökning som motsägs av annan undersökning ej får åberopas utan reservation, samt att resultat som blivit vederlagda inte får användas. Ett åberopande får ej heller förmedla ett felaktigt eller missvisande intryck av undersökningens beskaffenhet, omfattning, genomförande eller betydelse (11.2). En rapport får ej citeras eller refereras på sådant sätt att åberopandet ger en felaktig eller missvisande bild av rapportens innehåll och slutsatser (11.5). I detta avseende saknar det betydelse om rapporten är publicerad i en vetenskapligt ansedd tidskrift, granskad peer review. Det är hur åberopandet sker som är av betydelse och som kan vara i strid med artikel 11. Det hör inte till IGMs mandat att granska och värdera det vetenskapliga innehållet i en studie såsom Tolman-studien, publicerad i en ansedd vetenskaplig tidskrift, vad avser dess design respektive slutsatser, och/eller giltigheten av dessa, något som i stället hör till den vetenskapliga debatten och skall föras i annat forum. Det är dock, såsom ovan anförts, en helt annan sak hur en sådan studie sedan åberopas och används i marknadsföringen. A har i sitt svaromål framhållit att Tolman-studien är den enda existerande studien i vilken en direkt jämförelse gjorts mellan Aranesp och NeoRecormon avseende dosering, och att det inte finns någon annan jämförande studie, varför resultaten ej heller kan sägas vara motsägelsefulla och användandet av studien ej vara i strid med artikel 11. Detta oaktat har faktiskt A i sitt svar på upphörandeuppmaningen skrivit att; kostnadsberäkningar tydligt bör anges till upphandlande enhet. Amgen kommer således att säkerställa att alla relevanta siffror för kostnadsberäkningen kommer att lämnas till upphandlarna i kommande upphandlingen. Amgen kommer endast att åberopa studien av Cae 6
Tolman et al som stöd för föreliggande dosskillnader mellan darbepoetin alfa och Epoetin beta subkutant en gång i veckan. Enligt vår uppfattning kan kostnad för förfyllda sprutor dock endast jämföras med kostnad för andra förfyllda sprutor, dvs inte med t ex behandlingsformen Multidos, eftersom hänsyn bör tas till spill, ökad tidsåtgång och kostnad för administration av preparatet, logistik, hälsofrågor inkluderande bl a risken för infektion och skilda procedurer m m (jämför bl a Roche s egen marknadsföring av Multidosberedningen Ingen hänsyn tagen till andra eventuella kostnader som t ex spill och ökad tidsåtgång ). Vidare är det vår avsikt att informera om att det hos andra tillverkare förekommer andra beredningsformer till andra kostnader. Sammanfattningsvis avser vi att efterkomma Roche s begäran på det sätt som anges ovan. Amgen AB har således, som IGM förstår det, åtagit sig att använda studien i enlighet med tillämpliga regler och att tillhandahålla information även avseende t ex förekomst av andra doseringar/kostnader. Enligt IGM finns inget hinder att använda den vetenskapligt publicerade Tolman-studien, så länge man tydligt anger dess förutsättningar och eventuella begränsningar. Amgen har, vad IGM kan förstå utifrån deras svaromål och svar på upphörandeuppmaningen, utlovat detta. Bevis för att så ej har skett har ej framlagts av Roche. Amgen AB frias därför i påtalat avseende. Beslut Påtalad marknadsföring har med hänvisning till det ovan sagda ej funnits stå i strid med gällande Regler för Läkemedelsinformation, varför Amgen AB frias från anmärkningen ifråga. Enligt gällande avgiftssystem uttages av företag som gör en resultatlös anmälan avgift motsvarande ringa överträdelse. IGM-avgiften bestäms i det aktuella fallet till 40.000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas över senare). Besvärsanvisning Ärendet kan överklagas hos NBL inom två veckor efter det att Roche AB mottagit beslutet. Med vänlig hälsning Läkemedelsindustrins Göran Wennersten 7