BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA

BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA 1

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (se bilaga II) - Kvalitetsfrågor De farmaceutiska delarna i produktresumén harmoniserades, utom de delar som avser nationella godkännanden för försäljning (behållarens typ och innehåll, innehavare av godkännande, godkännandenummer, datum för första godkännandet/godkännandets förlängning, datum för ändring av texten). Den föreslagna hållbarhetstiden på fem år befanns vara acceptabel. - Effekt Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter som sänker både den basala och den postprandiala glukoshalten i blodplasma. Metformin stimulerar inte insulinsekretionen och vållar således inte hypoglykemi. Metformin kan verka genom tre olika mekanismer: dels minskning av glukosproduktionen i levern, dels ökning av musklernas insulinkänslighet, vilket förbättrar det perifera upptaget och utnyttjandet av glukos, dels fördröjning av den intestinala glukosabsorptionen. Hos människor har metformin, oberoende av dess verkan på blodsockerhalten, positiva effekter på lipidmetabolismen. De handlingar som ingivits bekräftar att metformin är indicerat för diabetes mellitus av typ 2 hos vuxna, särskilt för överviktiga patienter när enbart diet och motion inte förslår för att hålla blodsockret på rätt nivå. Metformin kan användas ensamt eller i kombination med andra perorala antidiabetesmedel eller insulin. Den prospektiva randomiserade studien (UKPDS) har visat på de långsiktiga fördelarna i fråga om intensiv blodsockerkontroll vid typ 2-diabetes. Analysen av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin sedan enbart diet misslyckats gav vid handen följande: - En signifikant lägre absolut risk för diabetesrelaterade komplikationer i metformingruppen (29,8 händelser per 1000 patientår) än i gruppen med enbart diet (43,3 händelser per 1000 patientår) och i de kombinerade grupperna med sulfonureid- och insulinmonoterapi (40,1 händelser per 1000 patientår); p = 0,0034. - En signifikant lägre absolut risk för diabetesrelaterad död: metformin 7,5 händelser per 1000 patientår, enbart diet 12,7 händelser per 1000 patientår; p = 0,017. - En signifikant lägre absolut dödsrisk oavsett orsak: metformin 13,5 händelser per 1000 patientår i förhållande till enbart diet 20,6 händelser per 1000 patientår (p = 0,011) och de kombinerade grupperna med sulfonureid- och insulinmonoterapi 18,9 händelser per 1000 patientår (p = 0,021). - En signifikant lägre absolut risk för hjärtinfarkt: metformin 11 händelser per 1000 patientår, enbart diet 18 händelser per 1000 patientår (p = 0,01). Vad gäller kliniska resultat har inga fördelar kunnat visas för metformin som andrahandsbehandling i kombination med en sulfonureid. Dokumentationen till stöd för av metformin mot typ 1-diabetes såsom adjuvans till insulin uppfyller inte de vanliga kraven för en terapeutisk indikation, och fördelarna med att lägga till metformin för typ 1-diabetes har inte kunnat visas fullt ut när det gäller blodsockerkontroll. Viss rådande praxis och vissa uppgifter om att insulinmängden kan minskas om man också ger metformin gör dock att det ändå bör nämnas i avsnitt 5.1 av produktresumén att kombinationen i fråga har använts på utvalda patienter. Etablerad praxis visar att en långsam ökning av doseringen kan minska problemen med gastrointestinal intolerans, och maximidoseringen är 3 g/dag både när metformin används ensamt och när det kombineras med andra perorala medel (eller med insulin). 2

Alla patienter bör fortsätta med sin diet och fördela kolhydratintaget jämnt över dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta med sin lågkaloridiet. Eftersom metformin utsöndras av njurarna bör kreatininhalten i blodserum bestämmas innan behandlingen påbörjas och regelbundet därefter. Metformin är kontraindicerat i fall av njursvikt och nedsatt njurfunktion (även vid måttlig funktionsnedsättning) och vid akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen. Övriga kontraindikationer är leverinsufficiens och akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi. - Säkerhet Incidensen av laktacidos hos diabetiker som får metformin är mycket låg (0,03 fall per 1000 patientår). De rapporterade fallen av laktacidos hos patienter som fått metformin har huvudsakligen inträffat hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Incidensen av laktacidos kan och bör reduceras genom beaktande av de därmed sammanhängande riskfaktorerna. Om man misstänker metabolisk acidos bör man upphöra med metforminbehandlingen och se till att patienten omedelbart läggs in på sjukhus. Eftersom metformin är dialysbart rekommenderas omedelbar hemodialys för patienter med laktacidos orsakad av metformin så att acidosen kan avhjälpas och det ackumulerade metforminet kan avlägsnas. De huvudsakliga biverkningarna är gastrointestinala symptom som illamående, kräkning, diarré, buksmärta och aptitförlust (> 10 %). Metallsmak har också rapporterats. Sänkt halt av vitamin B 12 i blodserum har observerats hos patienter som länge har behandlats med metformin. Detta förefaller generellt att sakna klinisk signifikans (< 0,01 %). De prekliniska uppgifterna visar inga särskilda risker för människor. Detta baseras på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerogen potential och reproduktionstoxicitet. Överväganden avseende nyttoriskförhållandet Under 40 års tid har en omfattande erfarenhet byggts upp i fråga om klinisk av metformin och dess säkerhet. På grundval av den dokumentation som ingivits av innehavarna av godkännande för försäljning och de vetenskapliga diskussioner som förts inom kommittén har CPMP funnit att nyttoriskförhållandet för metformin är gynnsamt för de överenskomna indikationerna. SKÄL FÖR ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA Med beaktande av att - det hänskjutna ärendet avsåg harmonisering av produktresuméerna, - de produktresuméer som föreslagits av innehavarna av godkännande för försäljning har bedömts på grundval av den ingivna dokumentationen och de vetenskapliga diskussionerna i kommittén, förordar CPMP ändring av de godkännanden för försäljning för vilka produktresumén redovisas i bilaga III för Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (se bilaga II). 3

BILAGA II FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS/LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNADE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRPACKNING OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA 4

BILAGA II Medlemsstat ÖSTERRIKE ÖSTERRIKE ÖSTERRIKE ÖSTERRIKE BELGIEN BELGIEN BELGIEN DANMARK DANMARK FINLAND Innehavare av godkännande för försäljning Merck GmbH ÖSTERRIKE Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ÖSTERRIKE Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ÖSTERRIKE Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ÖSTERRIKE Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE Lipha Santé Lipha Santé Lipha Santé Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpackning Förpackn ingsstorlek 40 200 30 100 60 60 100 100 100 50 5

FINLAND Lipha Santé 100 FRANKRIKE Lipha Santé 30 FRANKRIKE Lipha Santé 50 FRANKRIKE Lipha Santé 100 FRANKRIKE Lipha Santé 500 FRANKRIKE Lipha Santé 1000 FRANKRIKE Lipha Santé 10 FRANKRIKE Lipha Santé 30 FRANKRIKE Lipha Santé 50 FRANKRIKE Lipha Santé 60 FRANKRIKE Lipha Santé 100 FRANKRIKE Lipha Santé 300 6

TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND TYKSLAND GREKLAND Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT N. Petsiavas S.A. 11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS 105 58 30 120 600 Flaska (polypropylen) 600 30 120 600 Flaska (polypropylen) 600 Flaska (polypropylen) 30 7

IRLAND IRLAND IRLAND IRLAND IRLAND IRLAND IRLAND 9 21 84 Flaska (polypropylen) 100 Flaska (polypropylen) 500 8 14 8

IRLAND IRLAND IRLAND ITALIEN ITALIEN LUXEMBURG LUXEMBURG PORTUGAL PORTUGAL Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Glucophage Forte 850 mg Filmdragerad tablett oral 56 Flaska (polypropylen) 60 Flaska (polypropylen) 300 30 40 60 100 20 50 9

PORTUGAL PORTUGAL SPANIEN SVERIGE SVERIGE SVERIGE SVERIGE SVERIGE SVERIGE HOLLAND HOLLAND HOLLAND Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Roche S.A. Josefa Valcárcel, 42 28027 MADRID Lipha Santé Lipha Santé Lipha Santé Lipha Santé Lipha Santé Lipha Santé Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM Risidon 850 mg Filmdragerad tablett oral Risidon 850 mg Filmdragerad tablett oral Dianben 850 mg Filmdragerad tablett oral 20 60 50 1(x100) 100 Flaska (polypropylen) 400 1(x100) 100 Flaska (polypropylen) 200 50 90 100 10

HOLLAND HOLLAND FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM 90 100 9 21 56 84 Flaska (polypropylen) 100 Flaska (polypropylen) 500 11

FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET FÖRENADE KUNGARIKET 9 21 56 84 Flaska (polypropylen) 60 Flaska (polypropylen) 300 12

BILAGA III PRODUKTRESUMÉ 13

1. LÄKEMEDLETS NAMN GLUCOPHAGE 500 mg filmdragerad tablett 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 500 mg motsvarande 390 mg metforminbas. Beträffande hjälpämnen, se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. GLUCOPHAGE kan användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin. En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se 5.1 Farmakodynamiska egenskaper). 4.2 Dosering och administrationssätt Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel - Vanlig startdos är 1 tablett 2 till 3 gånger dagligen antingen i samband med eller efter måltid. Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metformin är 3 g dagligen. - Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metformin med den dos som anges ovan. Kombination med insulin Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 1 tablett 2-3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån. Äldre: På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4). Barn Då inga data finns bör GLUCOPHAGE inte användas av barn. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot metforminhydroklorid eller något av hjälpämnena Diabetisk ketoacidos, diabetisk pre-koma Njursvikt eller renal dysfunktion (till exempel serum kreatinin nivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor) 14

Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som till exempel: - Dehydrering - Allvarlig infektion - Chock - Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se 4.4. Varningar och försiktighetsmått) Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi, som till exempel: - Hjärt- eller respirationssvikt - Nyligen genomgången myokardinfarkt - Chock Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism Amning 4.4 Varningar och försiktighetsmått Laktatacidos: Laktatacidos är en sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metformin ackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi. Diagnos : Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspnoe, buksmärtor och hypotermi följd av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod ph, plasma-laktatnivåer över 5 mmol/l, och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste behandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avnitt 4.9). Njurfunktion: Då metformin utsöndras genom njurarna bör serumkreatinin nivåer bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp: Minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion, Minst två till fyra gånger om året hos patienter med serum kreatininnivåer vid den övre gränsen av det normala och hos äldre patienter Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika och när behandling med ett NSAID preparat påbörjas. Administrering av joderade kontrastmedel: Då intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt bör metforminbehandling avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal. Operation: Metformin hydrokloridbehandling bör avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter. Övriga försiktighetsåtgärder: - Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter. - Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet. - Metformin som enda behandling orsakar aldrig hypoglykemi men försiktighet iakttas när det används tillsammans med insulin eller medel med sulfonureider. 15

4.5 Interaktion med andra läkemedel och andra interaktioner Kombinationer som bör undvikas Alkohol Ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning, speciellt i samband med: - fasta eller undernäring - leverinsufficiens Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel. Joderade kontrastmedel Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal. Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk verkan. Informera patienten och övervaka blodsockernivån oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling. ACE-inhibitorer kan sänka blodsockernivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling. 4.6 Graviditet och amning För närvarande finns inga relevanta epidemiologiska data tillgängliga. Djurförsök indicerar inga skadliga effekter med avseende på graviditet, embryo- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se också avsnitt 5.3). Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsockernivåer. Metformin utsöndras i modersmjölken hos lakterande råttor. Motsvarande data är inte tillgängliga för människa. Vid bedömning om amning eller metforminbehandling ska avbrytas, bör läkemedlets betydelse för modern övervägas. 4.7. Effekter på förmåga att framföra fordon och använda maskiner GLUCOPHAGE som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin, repaglinid). 4.8 Biverkningar - Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet (>10 %) är mycket vanliga: Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommederas det att metformin tas två till tre gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen. - Metallsmak (3 %) är vanlig. - Milt erytem har rapporterats hos vissa överkänsliga patienter. Förekomsten av denna effekt anses vara mycket låg (<0,01 %) 16

- En minskning av absorptionen av vitamin B12 med sänkta serum-nivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid och verkar i allmänhet vara utan klinisk betydelse (<0,01 %). - Laktatacidos (0,03 fall/1000 patient-år) är mycket sällsynt (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått) 4.9 Överdosering Hypoglykemi har inte setts vid metformin doser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metformin kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinsk akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper PERORALA DIABETESMEDEL (A10BA02: Matsmältningsorgan och ämnesomsättning) Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi. Metformin har 3 verkningsmekanismer: (1) Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen (2) Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen (3) Fördröjning av intestinal glukosabsorption. Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogen syntetas. Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membran glukostransportörer (GLUT). Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende på dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar. Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL kolesterol och triglyceridnivån. Klinisk effekt: Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställd den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade: - en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetes-relaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1000 patientår), p=0,0034. - en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017; - en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/ 1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/ 1000 patientår (p=0,021); - en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/ 1000 patientår, enbart diet 18 fall/1000 patientår (p=0,01). När metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats. 17

Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption: Efter en peroral dos av metformin nås T max inom 2,5 timme. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metformin tablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30 %. Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är non-lineär. Vid vanliga metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte de maximala metformin plasmainvåer (C max ) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser. Födointag minskar omfattningen av, och försenar aningen, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C max, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T max. Den kliniska relevans av dessa minskningar är okänd. Distribution: Plasma proteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. C max i blod är lägre än C max i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig Vd låg mellan 63 276 l. Metabolism: Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa. Elimination: Renal clearance av metformin är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över innehållsämnen Tablett kärna: Povidon K 30 Magnesiumstearat Filmdragering: Hypromellos 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 18

5 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll (Se bilaga II). 6.6 Anvisningar för och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (För namn och adress på innehavare av godkännande för försäljning; Se bilaga II). 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 19

1. LÄKEMEDLETS NAMN GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg filmdragerad tablett 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 850 mg motsvarande 662,9 mg metforminbas. Beträffande hjälpämnen, se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON kan användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin. En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se 5.1 Farmakodynamiska egenskaper). 4.2 Dosering och administrationssätt Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel - Vanlig startdos är 1 tablett 2 till 3 gånger dagligen antingen i samband med eller efter måltid. Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metformin är 3 g dagligen. - Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metformin med den dos som anges ovan. Kombination med insulin Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 1 tablett 2-3 gånger dagligen, medan insulin dosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån. Äldre: På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4). Barn Då inga data finns bör GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON inte användas av barn. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot metformin hydroklorid eller något av hjälpämnena Diabetisk ketoacidos, diabetisk pre-koma Njursvikt eller renal dysfunktion (till exempel serum kreatinin nivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor) 20

Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som till exempel: - Dehydrering - Allvarlig infektion - Chock Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se 4.4. Varningar och försiktighetsmått) Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi, som till exempel: - Hjärt-eller respirationssvikt - Nyligen genomgången myokardinfarkt - Chock Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism Amning 4.4 Varningar och försiktighetsmått Laktatacidos: Laktatacidos är en sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metformin ackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi. Diagnos: Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspnoe, buksmärtor och hypotermi följd av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod ph, plasma-laktatnivåer över 5 mmol/l, och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste behandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avnitt 4.9). Njurfunktion: Då metformin utsöndras genom njurarna bör serumkreatinin nivåer bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp: Minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion, Minst två till fyra gånger om året hos patienter med serum kreatininnivåer vid den övre gränsen av det normala och hos äldre patienter Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika och när behandling med ett NSAID preparat påbörjas. Administrering av joderade kontrastmedel: Då intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt bör metforminbehandling avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal. Operation: Metformin hydrokloridbehandling bör avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter. Övriga försiktighetsåtgärder: - Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter. - Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet. - Metformin som enda behandling orsakar aldrig hypoglykemi men försiktighet iakttas när det används tillsammans med insulin eller medel med sulfonureider. 4.5 Interaktion med andra läkemedel och andra interaktioner 21

Kombinationer som bör undvikas Alkohol Ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning, speciellt i samband med: - fasta eller undernäring - leverinsufficiens Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel. Joderade kontrastmedel Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal. Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk verkan. Informera patienten och övervaka blodsockernivån oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling. ACE-inhibitorer kan sänka blodsockernivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling. 4.6 Graviditet och amning För närvarande finns inga relevanta epidemiologiska data tillgängliga. Djurförsök indicerar inga skadliga effekter med avseende på graviditet, embryo- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se också avsnitt 5.3). Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsocker nivåer. Metformin utsöndras i modersmjölken hos lakterande råttor. Motsvarande data är inte tillgängliga för människa. Vid bedömning om amning eller metforminbehandling ska avbrytas, bör läkemedlets betydelse för modern övervägas. 4.7. Effekter på förmåga att framföra fordon och använda maskiner GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin, repaglinid). 4.8 Biverkningar - Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buskmärtor och aptitlöshet (>10 %) är mycket vanliga: Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommederas det att metformin tas två till tre gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen. - Metallsmak (3 %) är vanlig. - Milt erytem har rapporterats hos vissa överkänsliga patienter. Förekomsten av denna effekt anses vara mycket låg (<0,01 %) - En minskning av absorptionen av vitamin B12 med sänkta serum nivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid och verkar i allmänhet vara utan klinisk betydelse (<0,01 %). 22

- Laktatacidos (0,03 fall/1000 patient-år) är mycket sällsynt (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått) 4.9 Överdosering Hypoglykemi har inte setts vid metformin doser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metformin kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinsk akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper PERORALA DIABETESMEDEL (A10BA02: Matsmältningsorgan och ämnesomsättning) Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi. Metformin har 3 verkningsmekanismer: (1) Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen (2) Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen (3) Fördröjning av intestinal glukosabsorption. Metformin stimulerar intracellulär glykogen syntes genom att inverka på glykogen syntetas. Metformin ökar transport kapaciteten av alla typer av membran glukostransportörer (GLUT). Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende på dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar. Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL kolesterol och triglycerid nivån. Klinisk effekt: Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställd den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade: - en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetes-relaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1000 patientår), p=0,0034. - en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017; - en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1000 patientår (p=0,021); - en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/ 1000 patientår, enbart diet 18 fall/1000 patientår (p=0,01). När metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats. Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men det kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper 23

Absorption: Efter en peroral dos av metformin nås Tmax inom 2,5 timme. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metformin tablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30 %. Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är non-lineär. Vid vanliga metformin doser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte de maximala metformin plasmainvåer (C max ) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser. Födointag minskar omfattningen av, och försenar aningen, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C max, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T max. Den kliniska relevans av dessa minskningar är okänd. Distribution: Plasma proteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. C max i blod är lägre än C max i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig Vd låg mellan 63 276 l. Metabolism: Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa. Elimination: Renal clearance av metformin är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metformin nivåer i plasma. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över innehållsämnen Tablett kärna: Povidon K 30 Magnesium stearat Filmdragering: Hypromellos 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 5 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 24

6.5 Förpackningstyp och innehåll (Se bilaga II). 6.6 Anvisningar för och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (För namn och adress på innehavare av godkännande för försäljning; Se bilaga II). 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 25