Läkemedel vid adhd och Autism behandlingsrekommen dation Kerstin Malmberg Specialist i barn- och ungdomspsykiatri Med. Dr BUP Skärholmen och Karolinska Institutet Bakgrund Adhd står för attention deficit hyperactivity disorder uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet Kan bland annat innebära att man har svårt att koncentrera sig och behålla uppmärksamheten har svårt att kontrollera sina impulser och känslor är hyperaktiv och har svårt att sitta still svårt att klara av vardagssituationer Över och under ytan Uppmärksamhetsstörning Överaktivitet Impulsivitet Funktionsnedsättning vad gäller Exekutiv funktion inkl. arbetsminne & beteendeinhibition samt State regulation Kerstin Malmberg 1
Innan beslut om läkemedelsbehandling Förutsättningar för god följsamhet till behandling? Patienten (och eventuell vårdnadshavare) informeras om förväntad nytta och risker med att sätta in respektive avstå från läkemedelsbehandling Skatta symtomens svårighetsgrad (t ex SNAP-IV, ASRS, CGI-skalor) Innan beslut om lm-behandling, forts Beakta anamnes och status avseende: ev. aktuell psykiatrisk samsjuklighet tidigare psykosepisoder, ångest, mani/hypomani, depression och sucidalitet skadligt bruk eller beroende (alkohol och narkotika). Drogfrihet ska säkerställas vid misstanke, t ex via drogscreening i urin/saliv Epilepsi Innan beslut om lm-behandling, forts kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjuklighet Pågående eller tidigare behandling Svimning under fysisk ansträngning Släkthistoria av hjärtsjukdom/plötsliga oförklarade dödsfall hos unga (<35 år) i familjen Blodtrycks- och pulsmätning längd och vikt tics 2
Innan beslut om lm-behandling, forts Andra samtidigt förekommande funktionsnedsättningar/tillstånd bör vara behandlade och i stabil fas innan läkemedelsbehandling för adhd initieras Ibland bör behandlingen genomföras i samråd med experter inom andra områden, t ex neurologi, kardiologi och beroendevård Farmakologisk behandling Alltid informera om möjligheten till medicinering för adhd (därmed inte sagt att alla ska medicineras) Aldrig bara läkemedel, utan komponent i ett större stöd- och behandlingsprogram Behandlingen ska individualiseras och bygga på samverkan med och lyhördhet för patientens livssituation och upplevelse av behandlingen Behandlingsplan utformas med definierad målsättning och uppföljning av effekter/bieffekter Farmakologisk behandling Val av läkemedel/beredningsform kräver individuella ställningstaganden symtomprofil över dygnet interaktioner risk för biverkningar sväljsvårigheter samsjuklighet patientens och eventuell vårdnadshavares preferenser risk för skadligt bruk eller felaktig användning 3
Farmakologisk behandling Systematisk värdering av förhållande mellan dos och effekt (dosoptimering) Byte av läkemedel vid ej fullgod effekt och/eller besvärande biverkningar Viktigt med regelbunden uppföljning Farmakologisk behandling Fem godkända läkemedelssubstanser För barn, ungdomar och vuxna metylfenidat, lisdexamfetamin och atomoxetin För barn och ungdomar dexamfetamin och guanfacin Metylfenidat, lisdexamfetamin och dexamfetamin är centralstimulerande läkemedel (CS-läkemedel) Centralstimulantia Indikationer Global ouppmärksamhet Global hyperaktivitet/impulsivitet Kontraindikationer Psykos Graviditet Högt bltr Glaukom Behandling med moklobemid Aurorix Extrem kortväxthet Drogmissbruk i familjen 4
Farmakologisk behandling barn och unga Metylfenidat förstahandsval störst erfarenhet och bättre studerat större effektstorlek på gruppnivå än atomoxetin Optimal dos individuell låg startdos: långverkande 18 mg/dag, medellångverkande 5 10 mg/dag justeras upp stegvis högsta rekommenderade dos: långverkande 54 mg/dag, medellångverkande 60 mg/dag Avbryt inte upptrappning för tidigt Farmakologisk behandling barn och unga Lisdexamfetamin eller atomoxetin andrahandsval lisdexamfetamin startdos 20 30 mg/dag höjs med 10 20 mg/vecka högsta rekommenderade dos 70 mg/dag atomoxetin startdos 0,5 mg/kg/dag justeras varje vecka rekommenderad underhållsdos cirka 1,2 mg/kg/dag Guanfacin med fördröjd frisättning tredjehandsval Farmakologisk behandling barn och unga Atomoxetin kan vara förstahandsval till exempel vid risk för skadligt bruk av substanser, svåra tics eller allvarlig sömnstörning Om atomoxetin varit förstahandsval är metylfenidat andrahandsval innan man prövar lisdexamfetamin 5
Centralstimulantia 1920; upptäcktes att centralstimulerande medel hade effekt på överaktivitet. 1937 Bradley; Genomförde en studie på stökiga och överaktiva pojkar som behandlades med amfetamin. 1995; Multicenterstudie i Sverige 1998 MTA; Multicenterstudie i USA Registrerade ADHD-läkemedel i Sverige Centralstimulerande Concerta (metylfenidat) Janssen-Cilag 18, 27, 36 och 54 mg Ritalin (metylfenidat) Novartis 10 mg Ritalin modifierad frisättning (metylfenidat) Novartis 10, 20, 30, 40 och 60 mg Medikinet (metylfenidat) Evolan 5, 10 och 20 mg Medikinet modifierad frisättning (metylfenidat) Evolan 5, 10, 20, 30, 40, 50 och 60 mg Equasym Depot (metylfenidat) Shire 10, 20 och 30 mg Elvanse (lisdexamfetamin) Shire 20, 30, 40, 50, 60 och 70 mg Attentin (dexamfetamin) Evolan 5, 10 och 20 mg Icke centralstimulerande Strattera (Atomexetin) Lilly 10, 18, 25, 40, 60, 80 och 100mg Guanfacine (Intuniv ) Shire 1, 2, 3 och 4 mg Olika beredningsformer av metylfenidat Preparat Frisättning mph Duration timmar Concerta 22/78 % 12 Ritalin modifierad frisättning 50/50 % 8 Medikinet modifierad frisättning 50/50 % 8 Equasym Depot 30/70 % 8 T. Ritalin 100 % 4 T. Medikinet 100 % 4 Referens: www.lakemedelvarket.se 6
Elvanse långverkande amfetamin Elvanse (lisdexamfetamin) = inaktiv prodrug kopplad till en aminosyra Spjälkas i kontakt med röda blodkroppar till dexamfetamin (den aktiva beståndsdelen) Doseras en gång om dagen på morgonen Startdos 20-30 mg (inkl. byte från annat preparat) Stegvis dosökning 10-20 mg i veckan Högsta rekommenderade dosen är 70 mg Effekt 13 timmar hos barn, 14 timmar hos vuxna Tmax = 3.5 timmar Elvanse SPC 2015-05-13 Elvanse Vuxen 2015-09-23 Atomoxetin Presynaptisk återupptagshämning av noradrenalin Presynaptisk återupptagshämning av dopamin Ej narkotikaklassad Atomoxetin ADHD hos barn- och ungdomar och vuxna Refraktär ADHD Komorbid ADHD Ångest och depression DBD (Disruptive Behavior Disorders) Missbruk Tics-sjukdomar Lite ökad irritabilitet och suicidtankar har rapporterats i kliniska prövningar 7
Guanfancine Extended realease Intuniv α 2-adrenergic receptor agonist som kan användas själv eller i kombination med andra läkemedel för behandling av högt blodtryck Icke centralstimulerande läkemedel Guanfacine XR in ADHD Sallee et al. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry, 48: 155-165; 2009 N=324 [51 sites] 6 weeks active* *3 weeks titration 3 weeks maintenance (endpoint) 3 weeks taper Mean Age 11±3 yrs Effect size: 0.41-0.89 *, + P <.05 Studie av administrering av Guanfacine XR morgon eller kväll Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): 921-930 STUDIEDESIGN Dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie med dosoptimering genomförd i USA och Kanada 333 barn (6-12 år) med ADHD Guanfacine XR upp till 4 mg en gång dagligen på morgonen eller kvällen i upp till 9 veckor. Primärt effektmått: Medelförändring av ADHD- RS-IV totalpoäng 8
Resultat - dosering morgon eller kväll Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): 921-930 Medelförändring av ADHD-RS-IV totalpoäng 0 Besök Besök Besök Besök Besök 3 4 5 6 7 Besök Besök Besök 10 8 9 LOCF Placebo -4 Guanfacine XR Totalt Guanfacine XR Dosering morgon -8 * Guanfacine XR Dosering kväll -12 *** -16 *** -20 *** -24 *** *** *** *** *p<0.05 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2) ***p<0.001 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2). 2. Intuniv produktresumé. www.fass.se Hjärt- kärl effekter CS-läkemedel och atomoxetin blodtryck kan höjas och puls kan öka stor individuell variation Försiktighet vid hypertoni, diabetes, medfödda hjärtfel, förvärvad hjärt- och kärlsjukdom samt misstänkt ärftlighet för arytmi och hjärtmuskelsjukdom bör handläggas i samråd med kardiolog Guanfacin kan sänka blodtryck och puls något Återkommande kontroller under behandling Längd- och viktutveckling CS-läkemedel Hämmar aptit hos barn som kan påverka tillväxt Atomoxetin kan påverka vikt och längdtillväxt Guanfacin har rapporterats kunna ge viktökning Längd- och viktutveckling hos växande individer bör följas 9
Psykiska biverkningar CS-läkemedel sömnstörningar förekommer ofta nedstämdhet Atomoxetin sedering dagtid aggressivitet och nedstämdhet Guanfacin sedering dagtid självmordstankar och humörpåverkan Bilkörning Obehandlad adhd försämrad förmåga att köra bil högre risk att råka ut för trafikolyckor Enligt studier kan CS-läkemedel eller atomoxetin medföra förbättrad förmåga till bilkörning minska risken för allvarliga trafikolyckor Försiktighet rekommenderas Ett intyg till Transportstyrelsen behövs Uppföljning av läkemedelsbehandling Läkemedelsbehandling förutsätter en noggrann och regelbunden uppföljning effekt och säkerhet följsamhet tillkommande samsjuklighet patientens livssituation i familj och förskola/skola respektive arbetsliv Finns indikation för fortsatt behandling? behandlingen bör omprövas varje år 10
Uppföljning av läkemedelsbehandling Kontroll av blodtryck och puls samt kardiovaskulärt status Kontroll av längd- och viktutveckling Monitorering för upptäckt av eventuellt skadligt bruk/beroende felaktig användning Utlandsresa För centralstimulerande medel Concerta, Ritalin, Euqasym, medikinet, Elvanse och Attentin Behövs ett intyg Schengen gå till apotek ta med pass Tänk på att detta även gäller de nordiska länderna Övriga kolla med ambassaden ofta räcker det med ett kort engelskt intyg Autism Läkemedelsbehandling 11
Över och under ytan Socialt samspel Kommunikation Begränsade intressen Funktionsnedsättning vad gäller Theory of Mind, Central koherens och exekutiv funktion samt perceptionsstörningar Samsjuklighet vid Autism ADHD Sömnstörning Utvecklingstörning Ångest OCD/Fixeringar Depression Aggression/irritabilitet Epilepsi Psykosutveckling?? Autismspektrum behandling Symptomatisk behandling Definiera målsymptomen som ska behandlas Symtom som kan behandlas Aggression, irritabilitet, självdestruktivitet Hyperaktivitet, ouppmärksamhet, impulsivitet Repetitivt beteende Tvång Depressioner Ångest Sömnstörningar Målet är att behandla specifika symtom med selekterade läkemedel Kärnsymtom, social interaktion? kommunikationssvårigheter? kognitiva svårigheter? 12
Resultat Sju studier med 225 barn. Metaanalys av fyra metylfenidat studier visade metylfenidat vara effektiva för behandling av ADHD-symptom hos barn med PDD (ES =.67). Flera biverkningar var högre för barn med metylfenidat jämfört med placebo. En individuell prövning av klonidin och två prövningar av atomoxetin visar att dessa medel kan också vara effektiva vid behandling av ADHD-symtom hos barn med ASD Guanfacine (Intuniv) hos barn med ASD och hyperaktivitet Am J Psychiatry. 2015 Aug 28:appiajp201515010055. [Epub ahead of print), Scahill San Antonio 2015 Utvärdera säkerhet och effekt av förlängd frisättning Guanfacin XR hos barn med ASD och hyperaktivitet. Åtta veckor parallell randomiserad placebo kontrollerad studie N= 62 53 pojkar 9 flickor 13
From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp201515010055. [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry a Higher scores reflect greater hyperactivity. ABC= Aberrant Behavior Checklist. Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved. Resultat Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp201515010055. [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry Guanfacine XR tolererades väl Statistisk signifikant reducering av hyperaktivitet p<0.0001 Kan vara ett alternativ för att behandla ADHD och samtidig autism Gav mindre biverkningar P=0.001 På ADHD RS även för uppmärksamhet P< 0.001 ADHD tot Risperidon vid autism; resultat från RUPP autism network study 101 barn med autism (89 pojkar och 19 flickor) 8 veckor dubbel-blind, placebo kontrollerad studie (N=101) 16 veckor öppen fortsättningsstudie (N=63) Mätinstrument CYBOC Arnold LE, Vitiello B, McDougle C, Scahill L, Shah B, Gonzalez NM, Chuang S, Davies M, Hollway J, Aman MG, Cronin P, Koenig K, Kohn AE, McMahon DJ, Tierney E. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003 Dec;42(12):1443-50 14
Risperidon för kärnsymptom vid autism; resultat från RUPP autism network study Risperidon och föräldraträningsstudie 124 barn (4 13 år) med PDD och signifikant irritabilitet Randomiserades till 24 veckor COMB (n=75) = kombination av medicin och träning Medicinering (n=49) Föräldrar i COMB gruppen fick i snitt 10,9 ggr föräldraträning RUPP Autism Network J AmAcadChildAdolesc Psychiatry 2009 RUPP-Resultat Primärt utfall (Home Situations Questionnaire HSQ) COMB > Med, p<0.006 COMB > Med Irritabilitet på skalan ABC t p<0.01 Stereotypt beteende p<0.04 Hyperaktivitet p<0.0.04 Slutlig risperidon dos for Med 2.26 mg/dag och COMB 1.98 mg/dag p<0.04 RUPP Autism Network J AmAcadChildAdolesc Psychiatry 2009 15
Aripiprazole vid ASD och irritabilitet - Flexibel dos studie 98 barn och ungdomar med autism (6 17 år) 8 veckor dubbel blind placebo kontrollerad studie parallella grupper flexibel dos (2 15 mg/dag) Aripiprazole 8.5 mg/dag mer effektivt än placebo Marcus, etal.j44cv 2009;48(11):1110-1119 Fast dos studie 218 barn och ungdomar med autism (6 17 år) med signifikant irritabilitet 8 veckor dubbel blind placebo kontrollerad studie parallella grupper fast dos (5 mg, 10 mg, 15 mg) Arpiprazole (5 mg, 10 mg, 15 mg) mer effktivt än placebo för ABC-I p<0.05 för alla Owen, et al. Pediatrics. 2009;124(6):1533-1540. Aripiprazole vid ASD och irritabilitet forts Öppen studie 52 veckor öppen studie flexibel dos 2 15 mg/dag 199 (60,3 %) individer fullföljde behandlingen I 52 veckor Medeldos 9,6 mg/dag Majoriteten av individerna svarade på CGI-I 1 eller 2 genom hela perioden Biverkningar Viktökning aripirazole Marcus, etal.j44cv 2009;48(11):1110-1119 SSRI för repetitivt beteende - autism Citalopram 149 barn 5-17 år ( 9.4 ± 3.1 år), n=73 som fick citalopram i 12 veckor Dos 16.5 ± 6.5 mg (2.5 mg 40 mg) Ingen signifikant resultat; CGI, CYBOCS-PDD Citalopram tenderade att ge mycket biverkningar hyperaktivitet,, ökad energi, impulsivitet, gastrointenstinala symptom King g BH et al Psychiatry. 2009 Fluoxetin 158 individer 5 17 år 14 veckor dubbel blind studie placebo kontrollerad Fluoxetin var inte effektivt för repetetivt beteende hos ungdomar med autism vs placebo ACTN = Autism Clinical Trials Network autism Speaks, press release 2009 16
Farmakologisk behandling av ångest och autism Begränsade data både hos ungdomar och vuxna med ångest och autism Mer känsliga för biverkningar Starta lågt och titrera upp långsamt Vid utsättning gå långsamt fram Större risk för beteendeaktivering Informera föräldrar Hur man skiljer beteendeaktivering från baslinjekaraktersitiska Gör upp en plan om det kommer SSRI doser hos Autism Läkemedel Startdos Maxdos Sertralin 12,5 25 mg 100 mg Fluoxetin 2,5 5 mg 60 mg Citalopram 2,5 5 mg 40 mg Escitalopram 1,25 2,5 mg 20 mg Vasa et al Pediatrics 2015 Take home message Autism Kärnsymtom Går ej att behandla ADHD Centralstimulantia ATMX Guanfacine Aggressivitet, Irritabilitet, fixeringar Risperidon eller Aripiprazol Ångest, Depression, Tvång SSRI start low and go slow Sömstörningar Melatonin 17
Sömnstörningar hos barn och ungdomar 2015 en rapport från Läkemedelsverket Kerstin Malmberg Specialist i barn- och ungdomspsykiatri Med.dr Grundläggande typer av sömnstörningar Insomni (sömnlöshet) Hypersomni Dygnsrytmstörningar Senarelagd sömnfas Motoriska sömnrelaterade störningar RLS (restlegs syndrom,) PLM (Periodiska benrörelser Bruxism, och rytmiska rörelse (huvudbankningar) Parasomnier Exempel tala i sömnen, nattskräck, sömngång, mardrömmar, Sängvätning (enuresis nocturna) Växtvärk Sömnrelaterade andningsstörningar Obstruktiv sömnapné (OSA) och snarkning Läkemedelsverket Barn- och sömn 2014 Sömnrelaterade andningsstörningar SRA 2 grundtyper. Obstruktiv sömnapné (OSA) och snarkning. Nyare evidens visar att även lindriga till måttliga andningsstörningar kan medföra försämrade kognitiva funktioner och beteendestörningar samt ökad risk för sjuklighet i kardiovaskulära och metabola sjukdomar med påverkad livskvalitet som följd. Läkemedelsverket Barn- och sömn 2014 18
Behandlingstrappa vid insomni och störd dygnsrytm Läkemedelsverket Barn- och sömn 2014 Kärnkomponenterna för hälsosam sömn Främja avslappning Hålla elektronik från sovrum och begränsa användningen av elektronik innan sänggåendet Ta bort stimulerande spel innan sänggåendet Undvik tunga måltider och kraftig motion nära sänggåendet Minska kognitiva och känslomässig stimulans före sänggåendet Eliminera koffein Rutiner för sänggåendet som är avkopplande Använd sängen bara för sömn inte bestraffning Gå till sängs när barnen är trötta Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Jess P Shatkin Vetenskaplig Bakgrund Finns studier som stöder att kortverkande melatonin har effekt på sömnstörningar vid ADHD Autismspektrum Ofta är det primära insomningssvårigheter eller senarelagd sömnfas 19
Läkemedel vid sömstörning ADHD och/eller autismspektrum Kortverkande Melatonin 1 3 mg Vid utebliven effekt, överväg samsjuklighet, till exempel samtidig depression/ångest. I så fall kan tillägg av SSRI bli aktuellt Svår insomni/dygnsrytmstörningar vid AST Vid samsjuklighet som indicerar en tidsbegränsad behandling med lågdos neuroleptika kan även sömnen påverkas positivt Läkemedelsverket Barn- och sömn 2014 Take home message Vid sömnstörning Diagnostik (vilken sömstörning ) Icke farmakologisk behandling (tungt täcke) Sömnhygien KBT första handsval RLS/PLM Kontrollera S-Fe och S-Ferritin Om medicinering Melatonin Frågor 60 20
21