Kursbok: The immune system Peter Parham

Transkript

1 B-cellsutveckling. Kursbok: The immune system Peter Parham Kapitel 4 Hela skall läsas och kunnas utom: Fig. 4.6 och motsvarande i texten. Fig. 4.8 och motsvarande i texten. Kapitel ; Fig Kapitel 4.10 B-cells utveckling kan delas i 4 breda faser: Mognad (maturation) Mogen Naiv Lämnar benmärgen 1

2 Antigen oberoende Perifert vandrande IgM IgM Mogna naiva B-celler lämnar benmärgen för sekundära lymforgan som t.ex. lymfkörtlar, mjälte (spleen) och Peyer s patches. 2

3 Fas 1: Gen-rearrangering Varje steg är kontrollerat; processen går inte vidare till nästa steg innan det föregående steget är helt avslutat. Benmärgen 100% 50% Selektion for tolerans (i BM eller 2 nd lymforgan) Benmärgens stromala celler spelar en nyckelroll för kontrollen av B-cells utvecklingen i BM. 1) Specifika cellyte kontakt; 2) producerar tillväxtfaktorer (growth factors) SCF (membrane bound stem cell factor), IL-7. integrin Cell adhesion molecule 3

4 Överlevnad av en B-cell under utveckling beror på om den klarar att framgångsrikt rearrangera gener som kodar för de tunga och lätta antikroppskedjorna. <<50% 1/3 1/3 1/3 Most of the loss 1/3 Pre-B receptorn kommunicerar med en okänd molekyl och stänger av rearrangering av den tunga kedjan. Uttryck av IgM på B-cellens yta stoppar rearrangering av den lätta kedjan. 4

5 The Ig gene rearrangement program produces monospecific B-cells. Each fully differentiated B cell has only one successfully rearranged heavy chain gene and one successfully rearranged light chain gene. Allelic exclusion: The expression of a gene from only one of the two parental chromosomes bearing that gene in each individual cell. RAG: recombination activation genes. Spelar en nyckelroll i B- och T-cells utveckling. 5

6 Tolerans: apoptos eller anergi om B-cell känner igen self. Sker både i BM och i periferin (t.ex. Lymnfkörtlar). Clonal deletion: Elimination of immature B-cells with specificity for self-antigens on cell surfaces. Sker i BM och i perifera lymforgan. B-cellerna ansamlas i primära lymffollikler (primary lymphoid follicles). Där interagerar de med folikylära dendritiska celler (follicular dendritic cells), en cell som specialiserat sig i att skicka överlevnadssignaler till närvarande B-celler. B-cellerna tävlar med varandra för att få en fysisk kontakt med FDC; de som inte klarar begår självmord (apoptos). GC: Germinal Center. M: Vilande (resting) B-celler. D: Prolifererande B-celler. L: Differentierande B-celler på väg att bli plasma celler. 6

7 Naiva celler cirkulerar from blodet till lymfkörteln, och om de inte träffar på antigen, fortsätter tillbaka till blodet. HEV: High Endothelial Venule. 7

8 Anergiska celler: fångas in i T-cellens del av lymförteln, där de kommunicerar med CD4 Th celler och sedan begår apoptos. Naiva B-celler träffar oftast på antigen i T-cells området i lymförtel. Där stannar de en stund för att få den nödvändiga ko-stimulatoriska signalen från CD4 Th celler som också känner igen delar av antigenet. Plasma celler: producerar endast utsöndrade anmtikroppar. Delar sig inte längre. Har en livstid på ungefär 4 veckor. Inga Ig eller MHC klass II på ytan;kan inte kommunicera med omgivningen längre men istället riktar hela dess uppmärksamhet på att producera antikroppar. Minnesceller: En liten andel specialiserade B-celler produceras samtidigt med plasma celler. Lever länge. Redan förberedda med IgG på ytan. Ger upphov till mycket starkt svar mycket snabbt vid infektion med samma patogen. B-celler produceras kontinuerligt men endast en bråkdel medverkar i den perifera poolen. Mer än hälften av pre-b cellerna elimineras (pga deras oförmåga att rearrangera deras gener eller för att de känner igen self). Man tror att 5-10% av hela poolen förnyas varje dag. Lika många dör varje dag. 8

9 B-cellernas darwinistiska öde B-celler dör: i benmärgen: ifall de inte klarar av att rearrangera sina tunga kedjor. Ifall de inte klarar av att rearrangera sina lätta kedjor Ifall de känner igen och binder till self. I secondary lymphoid organs (lymfkörtlar, spleen): Ifall de känner igen och binder till self. Ifall de inte klarar av att konkurrera sig fram till överlevnadssignaler som delas ut av de follikylära dendritiska celler (follicular dendritic cells) som är närvarande i folikylär (follicles). 4 olika back-up mekanismer finns för att förhindra att B-celler blir autoimmuna: 1) De autoreaktiva B-cellerna fastnar i T-cell zonen när de kommer in via High Endothelial Venules (HEV). Det finns inga CD4 hjälp T-celler som möjliggör deras övergång till follikylerna (follicles). 2) Induktion av B-cell anergy: De möter på riktigt små lösliga molekyler, och blir anergiska. Kan inte ta sig in i follikel området. Det här kallas också för delayed B-cell deletion. 3) Kopplat till 2) och ifall det finns T-celler som är specifika för self antigenet som de anergiska B-cellerna ovan kände igen och ifall dessa T-celler överlever klonal selektion (sällsynt); så är det så att T-cellerna dödar de anergiska B-cellerna genom Fas/Fas ligand systemet. 4) Vid igenkännande av ett främmande antigen, så blir det Somatisk Hypermutation. Några av de nyskapade B-cellerna kan vara av en slump specifika för self. Dessa celler kommer att elimineras genom apoptosis i det germinala centret. 9

10 10

11 11