Profylax mot njurpåverkan av kontrastmedel acetylcystein och bikarbonat?

Transkript

1 Vad göra g med riskpatienten? Profylax mot njurpåverkan av kontrastmedel acetylcystein och bikarbonat? Mikael Hellström Avd för f r Diagnostisk Radiologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Överväg alternativ metod utan jodkontrastmedel CT utan iv kontrast, MR, Ultraljud, scintigraf Väg nytta mot risk i det enskilda fallet Sätt ut nefrotoxiska läkemedel (>24 tim) NSAID, cyklosporin mm, mm Optimera allmäntillst ntillståndet ndet (hypotension( hypotension, hypoxi) Hydrera patienten Överväg medikamentell profylax Vad göra g med riskpatienten? Undvik Dehydrering (gäller alla patienter) Stora doser av kontrastmedel Upprepade kontrastundersökningar kningar påp kort tid Mannitol och diuretika,, särskilt s loop- diuretika Mekanismer vid kontrastmedels-nefropati nefropati Minskad renal perfusion och hypoxi Direkt toxisk effekt påp tubuli Andra mekanismer ofullständigt kändak Principer för f r profylax Volym-expansion (Marenzi et al 2004) Förbättra perfusionen i njurarna (vasodilatation( vasodilatation) Minska toxicitet (antioxidation) Kontrastmedelsnefropati - medikamentell profylax Säkerställd effekt Hydrering med koksalt (NaCl( NaCl) (Trivedi et al, Nephron Clin Pract 2003; Marenzi et al 2004; Itoh et al 2005; Gami et al 2004) Ingen säkert s dokumenterad effekt Dopamin, fenoldopam (dopamin-receptor 1-agonist) (vasodilatation( vasodilatation) Aminophylline, Teofyllamin (vasodilatation) Atrial natriuretic peptide (vasopressin-antagonist) Calcium-kanal kanal-blockerare Prostaglandin (vasodilatation( vasodilatation) ACE-hämmare Statiner (endotelfunktion, anti-oxidant oxidant) Askorbinsyra (Spargias( et al, Circulation 2004) (antioxidant) Potentiellt skadligt Diuretika (Mannitol, furosemid) Möjlig effekt (antioxidant) Natriumbikarbonat (alkalisering av urin, antioxidant) Hydrering Etablerad rutin Natriumklorid (0.9% NaCl) ESUR: : 100 ml/tim p.o.. el i.v.. minst 4 tim före f och 24 tim efter SFMR: : 1 ml/kg/tim tim före f och tim efter undersökningen, med hänsyn h tagen till vätskev tske-,, hjärt rt- och njurstatus Peroralt eller intravenöst? Fritt vätskeintag v sämre s än iv koksalt (Trivedi( et al 2003) Ingen skillnad mellan p.o.. vs i.v koksalt (Taylor et al 2003; Dussol et al 2006) Intravenös s tillförsel lättare l att kontrollera Isoton eller hypoton koksalt? Isoton effektivare (Mueller et al 2002) 1

2 Antioxidativ effekt håller efter fria syreradikaler minskar ischemisk cellskada i njuren? Hemodynamisk effekt Förbättrar hemodynamiken i njuren, minskar renal vasokonstriktion och vaskulär resistens hos råtta r (Heyman et al 2003) FASS R05C Hostmedel Mucolytika Astra Zeneca (citronsmak) Mucomyst Astra Zeneca (citronsmak) Viskoferm, Nordic Drugs (citrussmak) Brustabletter 200 mg Lösning för f nebulisator/injektion Indikationer enligt FASS Kronisk bronkit, sega sputa Cystisk pancreasfibros Keratokunjunktivitis sicca Paracetamolförgiftning rgiftning Dosering Kronisk bronkit: Tabl 200 mg x 2-3, 2 dvs 600 mg/dygn Paracetamolförgiftning rgiftning: : Initialt 140 mg/kg, därefter 70 mg/kg var 4:e timme i dygn Ex 70 kg patient; > mg/dygn = >150 tabl a 200 mg/dygn Billigt Brustabletter 200 mg, 100 st = 110 kr Njurprofylax: 3 tabl x 2 i två dagar = 12 tabletter, summa 12 tabl x 1,10 kr = 13,20 kr Lindriga biverkningar Lätt att administrera Tepel et al N Engl J Med 2000;343: mg acetylcystein p.o.. dagen före f och samma dag Frekvens kreatininstegring >44.2 µmol/l efter 48 tim + hydrering n=41 Placebo + hydrering N=42 Relativ Risk (95% C.I.) 1/41 (2%) 9/42 (21%) 0.11 ( ) 0.86) 2

3 Vad skall man tro? randomiserade kontrollerade studier (RCT)! 6 visade statistiskt sign effekt 13 visade icke signifikanta skillnader 12 Meta-analyser analyser! 7 visade effekt 5 visade inkonklusiva resultat Heterogena resultat (utöver förvf rväntad slump) Säkra slutsatser kan inte dras (Bagshaw et al, Arch Intern Med 2006) Meta-analys analys Sammanvägning av ett flertal publicerade studier, som enskilt kan ha för f r låg l g power för f att påvisa p eller utesluta effekt Kräver likartade kriterier för f patientselektion, metoder osv Risk för f bias Skillnader i inklusion och metodologi Icke publicerade studier (oftast negativa resultat) beaktas ej 2008 Kelly et al, Annals of Internal Medicine Feb 2008 Meta-analysis:Effectiveness analysis:effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. 26 studier av 5/26: sign riskreduktion 10/26: icke sign riskreduktion 11/26: icke-sign riskökning kning 0/26: sign riskökning kning 2008 Kelly et al, Annals of Internal Medicine Feb 2008 Studie sammanvägda i meta-analys analys: Relativ risk (95% konf-interv interv) ) 0.62 ( ) 0.88) Konklusion Vetenskapliga bevis för nyttan av acetylcystein för profylax är svaga eller inkonklusiva Publicerade studier visar heterogena resultat Vissa studier talar för att acetylcystein kan minska risken för kreatininstegring efter kontrastmedelstillförsel hos vissa patienter eller under vissa förhållanden, men det är oklart vilka Den kliniska betydelsen av denna eventuellt skyddande effekt är inte klarlagd är billigt, väsentligen ofarligt och lätt att administrera Osäkert vad som är optimal timing och dos Generell rekommendation kan inte göras på basis av aktuell kunskap 3

4 Natriumbikarbonat Bikarbonat istället för f r koksalt för f hydrering? Mekanismer Volymsexpansion Antioxidativ effekt i njuren Ökad ph i urin Natriumbikarbonat FASS 2007 Natriumbikarbonat Fresenius Kabi Infusionsvätska tska,, lösning l 50 mg/ml Indikation: : Behandlingskrävande metabolisk acidos,, hjärtstillest rtstillestånd Kontraindikation: : Respirationsinsufficiens med arteriellt koldioxidtryck >6.6-7 kpa Dosering: : Individuell Pris: 100 ml (50 mg/ml): 91,50 kr Natriumbikarbonat FASS 2007 Natriumbikarbonat, Recip Tablett 1 g Alkaliserande medel Indikationer: Acidos.. Alkalisering av urinen. Dosering: Individuell Acidos: upp till flera 10-tal gram per dygn Alkalisering av urin: 4 gram/dygn, v.b.. upp till 15 gram Biverkningar: Alkalos (sällsynta) Pris: 100 tabl 80 kr = 80 öre/tablett Natriumklorid vs natriumbikarbonat (Merten et al, JAMA May 2004) Prospektiv Randomiserad, konsekutiva pat cor-angio angio,, CT Pat med stabil njurfunktionsnedsättning ttning s-krea >97 mikromol/liter 154 meq/l infusion av natriumklorid eller 154 meq/l natriumbikarbonat 3 ml/kg/tim i en timme innan us + 1 ml/kg/tim under och 6 tim efter us Iopamidol 370 mg I/ml Natriumklorid vs natriumbikarbonat (Merten et al, JAMA May 2004) Interimsanalys efter 119 patienter (av 260 pat planerade) Studien avbruten av etiska skäl, pga högre risk i gruppen med natriumklorid 97 cardiac cath 9 CT 13 övrigt 4

5 Natriumklorid vs natriumbikarbonat Merten et al JAMA May 2004 Age Men Diabetes Weight S-crea baseline Est GFR at baseline Contrast volume, (370 mg I/ml) CIN, n Chloride N=59 69 y 76% 46% 84 kg 151 µmol/l 45 ml/min ml 8 (13.6%) Bicarbonate N=60 67 y 73% 50% 89 kg 167 µmol/l 41 ml/min ml 1 (1.7%)* *p=0.02 Continued registry phase with sodium bicarbonate,, n=191 3 (1.6%) Dec prospektiva randomiserade studier, alla talar för att bikarbonat är effektivt Allt frid och fröjd, eller..???? Efter december 2007 kommer januari Januari 2008 From AM et al: bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy Clin J Am Soc Nephrol Jan 2008 Retrospective cohort study at Mayo Clinic Aim: : To asses the risk of contrast nephropathy associated with the preventive use of sodium bicarbonate, acetylcysteine and those combined April 2004-May contrast exposures in 7977 patients (>90% of cases with preventive medication) bicarbonate: : 268 cases e: : 616 cases Both in combination: 221 cases Adjustment for hydration volume, medications, age, gender,, prior creatinine, iodine load,, heart failure, type of imaging study,, hypertension, renal failure, myeloma, diabetes From AM et al: bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy Clin J Am Soc Nephrol Jan 2008 Use of sodium bicarbonate alone was associated with an increased risk of contrast nephropathy compared with no treatment Odds ratio 3.10 (conf( interval ), p<0.001 e alone and in combination with sodium bicarbonate was not associated with any significant difference in the incidence of contrast nephropathy From AM et al: bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy Clin J Am Soc Nephrol Jan 2008 Authors Conclusion: Use of iv sodium bicarbonate to prevent contrast nephropathy should be evaluated further rather than adopted into clinical practice Kritik Retrospektiv design Olika patientselektion till medikamentell prevention resp ingen prevention? Adjustments for differencies in iodine load etc = osäker Maioli et al, J Am Coll Cardiol Aug 2008 Estim clearance at baseline No of patients CIN 19 augusti 2008 Saline + NAC /252 (11.5%) bicarbonate + NAC /250 (10%) P=0.60, dvs ingen sign skillnad 5

6 Brar et al, JAMA Sept 2008 Estim clearance at baseline No of patients CIN Death, MI, dialysis, CVI at 30 days Sept 2008 chloride % 0-1.7% bicarbonate % 0-2.2% P=0.82, dvs ingen sign skillnad CI= Natriumbikarbonat Intravenös s infusion eller peroralt? Dosering, hur länge l före resp efter kontrastmedelsinjektion? Vilka patienter bör b r inte fåf bikarbonat? Logistik? Reproducerbara resultat? Publication bias?? Större jämfj mförande studier med tillräcklig power krävs (jfr acetylcystein) Konklusion Initialt publicerade RCT-studier ger i flera fall stöd d för f bättre effekt av bikarbonat än n för f r koksalt som profylax, med s-kreatininstegring som effektmått tt Men : From et al jan 2008: ökad risk jmf ingen medikamentell profylax Maioli et al, Aug 2008: Ingen skillnad jmf acetylcystein Brar et al, Sept 2008: Ingen skillnad jmf koksalt Ytterligare, större studier bör b r avvaktas innan säkra s slutsatser kan dras Effekt påp kliniskt relevanta end-points bör r studeras vårdtid, dialysbehov, mortalitet Vad är r signifikant? Även om statistiskt signifikant effekt kan påvisas behöver skillnaden inte vara kliniskt signifikant Reell skillnad kan döljas d (som icke- signifikant) om materialet är litet Metaanalys kan kompensera för f r små material Är s-kreatininstegring >25% efter 48 tim en relevant endpoint? Vilka mått m är r relevanta? Kreatininstegring? >25%? >44.2 µmol/l? Vårdtid påp sjukhus? Dialysbehov? Mortalitet? Riskbedömning Är S-Kreatinin efter 48 tim ett relevant mått m påp risk? Vilka mått m är r relevanta? Njurfunktionsnedsättning ttning >25%? >50%? >44.2 µmol/l? Dialysbehov? Vårdtid påp sjukhus? Mortalitet? 6

7 och, medikolegala aspekter måste m beaktas Kan vi administrera acetylcystein på annan indikation än n vad som anges i FASS? Räcker dokumentationen i litteraturen som underlag? Vilket ansvarsförh rhållande gäller, g t.ex. vid allvarlig biverkan? Vad gäller? g Läkare har fri förskrivningsrf rskrivningsrätt Läkemedel kan förskrivas f påp annan indikation än n vad som anges i FASS, under förutsättning ttning att ordinationen grundas påp vetenskap och beprövad erfarenhet Vid t.ex. allvarlig biverkan görs g bedömning av det enskilda fallet 7