DOM Meddelad i Stockholm

Transkript

1 KAMMARRÄTTEN Avdelning 05. DOM Meddelad i Stockholm Sida l (10) Mål nr KLAGANDE Ferring Läkemedel Aktiebolag, Ombud: Advokat Helén Waxberg Mannheimer Swartling Advokatbyrå AB Box Stockholm MOTPART Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box Stockholm ÖVERKLAGAT AVGÖRANDE Förvaltningsrätten i Stockholms dom den 13 maj 2015 i mål nr , se bilaga A SAKEN Läkemedelsförmåner KAMMARRÄTTENS AVGÖRANDE Kammarrätten avslår överklagandet. Dok.Id Postadress Box Stockholm Besöksadress Birger Jarls Torg 5 Telefon Telefax E-post: kamrnarrattenistockholm@dom.se Expeditionstid måndag - fredag 08:00-16:00

2 KAMMARRÄTTEN Avdelning 05. DOM Sida 2 Mål nr YRKANDEN M.M. Ferring Läkemedel Aktiebolag (bolaget) yrkar att Firmagon, pulver och vätska till injektionsvätska lösning 80 mg jämte 120 mg, ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. Till stöd for sin talan åberopar bolaget vad det anfört i förvaltningsrätten samt tillägger bl.a. följande. Det är ostridigt mellan parterna att det ankommer på bolaget att göra sannolikt att kriterierna enligt lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. är uppfyllda. Det finns inget krav enligt lagen eller praxis på att endast signifikant fastställda studieresultat kan användas. Inte heller finns något krav på att endast resultat från prospektiva studier eller i övrigt endast en viss typ av studier kan användas för den sannolikhetsbedömning som ska göras. Det ska således göras en sammanvägd bedömning av den vetenskapliga dokumentation bolaget åberopat jämfört med de invändningar Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har gjort. I tillägg till tidigare åberopad vetenskaplig bevisning åberopas ett expertutlåtande daterat den 16 juni 2015 från fem professorer, vilka är Sveriges ledande experter på behandling av prostatacancer. I expertutlåtandet bekräftas att behandling med Firmagon ger såväl snabbare sänkning av testosteronnivåerna som längre PSA-progressionsfri överlevnad och total överlevnad (Tombal et al. 2013, Klots et al. 2014, Albertsen et al. 2014, Crawford et al. 2011, Iversen et al och Miller et al. 2013). Vidare fastställs att randomiserade studier visar att Firmagon ger signifikant färre biverkningar än leuprorelin. Detta gäller även svårare biverkningar som hjärt-kärlbiverkningar (Tombal et al. 2013, Albertsen et al och Russel et al. 2015), led- och muskelrelaterade besvär (Miller et al och Klotz et al. 2014) samt biverkningar i de nedre urinvägarna (Klotz et al. 2014, Miller et al. 2013, Mason et al och Axcrona et al. 2012). Utlåtandet pekar vidare på att nya studier visar att prostatacancersjuka patienter med tidigare hj ärt-kärlsjukdom som behandlas med Firmagon har

3 KAMMARRÄTTEN DOM Sida 3 Avdelning 05. ' Mål nr signifikant lägre risk för död, stroke och hjärtinfarkt jämfört med de som behandlas med leuprorelin (Tombal et al. 2013, Albertsen et al. 2014, Russel et al och Albertsen et al. 2015). Det anförs även att ny forskning visar att behandling med leuprorelin kan destabilisera åderförkalkningsplack, vilket leder till att risken för raptur ökar (Hopmans SN et al och Knutsson et al. 2015). Vidare åberopas en studie av Iversen et al som visar att Firmagon har bättre effekt på PSA PFS än leuprorelin med flareskydd. Dessutom åberopas en stor prospektiv studie (Liping Xie et al.) vari framgår att gruppen som fick Firmagon hade statistiskt signifikant högre överlevnad utan att sjukdomen förändrats efter ett år. TLV har endast framfört allmänt hållna och vetenskapligt obestyrkta invändningar, vilka i flera avseenden präglas av missuppfattningar och bristfällig kunskap avseende terapiområdet. Detta gäller såväl de yttranden TLV åberopat under skriftväxlingen i förvaltningsrätten som det åberopade utlåtandet från Läkemedelsverket. Vad gäller de invändningar TLV riktat mot studierna Klotz et al och Albertsen et al bestrids att det skulle föreligga brister i inrapporterad data. Studierna är randomiserade regulatoriska pivotala studier som är validerade, granskade och publicerade i ansedda tidsskrifter. Det är korrekt att ursprungsdata i vissa av de åberopade studierna kommer från Klotz et al och Albertsen et al Det som är av vikt är emellertid att studierna har haft olika utgångspunkter för vad som skulle bedömas retrospektivt och att samtliga studier entydigt pekar på fördelar för Firmagon jämfört med leuprorelin. Den information som Läkemedelsverket synes ha fått tillgång till från TLV som underlag för sitt utlåtande är endast en begränsad del av den bevisning bolaget åberopat. Det är särskilt anmärkningsvärt att

4 KAMMARRÄTTEN Avdelning 05. DOM Sida 4 Mål nr Läkemedelsverket inte tycks ha fått tillgång till expertutlåtandet som getts in till kammarrätten. Läkemedelsverket anger under rubriken Klotz et al. att studierna behöver vara designade för PSA-fri överlevnad för att några kliniska slutsatser ska kunna dras. PS A är en prospektivt planerad objektiv sekundär laboratorie-endpoint där olika studier visar samma resultat i en prospektivt planerad analys. De poolade analyserna styrker resultaten från enskilda studier, dvs. att Firmagon har effektfördelar jämfört med leuprorelin. Under rubriken Albertsen et al. gör Läkemedelsverket gällande att man inte finner någon säkerställd skillnad i total överlevnad mellan behandlingsgrupperna. I studien redovisas dock tydligt att risken för död och allvarlig hjärt-kärlhändelse är 56 procent lägre i gruppen som fick Firmagon. Den end-point som undersökts är alltså allvarlig hj ärtkärlhändelse och död tillsammans. I den diskussion Läkemedelsverket för i utlåtandet påstås bl.a. att man i kliniska studier inte har visat att det finns en ökad risk för hj ärt-kärlsjukdomar vid GnRH-analog behandling. Studierna Albertsen, Klotz, Russel och Iversen visar dock alla på ökade risker för hj ärt-kärlsjukdom vid behandling med GnRH-agonister. Sammanfattningsvis har bolaget genom åberopad bevisning gjort sannolikt att Firmagon har bättre effekt och mindre allvarliga biverkningar än leuprorelin med initialt flareskydd. Nämnda effektfördelar och de mindre allvarliga biverkningarna föreligger både på kort och lång sikt. Ingen studie tyder på motsatsen. TLV anser att överklagandet ska avslås. Till stöd för sin inställning åberopar TLV vad verket tidigare har anfört samt tillägger bl.a. följande. Bolagets medicinska underlag kan inte läggas till grund för subvention. Sakfrågan i målet är att bolaget inte har visat att Firmagon motiverar ett högre pris än det mest relevanta jämförelsealternativet leuprorelin med

5 KAMMARRÄTTEN DOM Sida 5 Avdelning 05. Mål nr flareskydd. Artiklarna som bolaget har hänvisat till antyder visserligen en viss fördel för degarelix (Firmagon), men de innehåller brister i validiteten på inrapporterad data. Bolaget har därmed inte med tillräcklig tillförlitlighet visat att behandling med Firmagon jämfört med behandling med jämförelsealtemativet har de fördelar bolaget framhåller. Denna bedömning stöds av TLV:s anlitade experter samt av Läkemedelsverket. Till stöd för sin talan har bolaget bl.a. hänvisat till Klotz et al och Albertsen et al Dessa studier är de mest relevanta och betydelsefulla studier som bolaget kommit in med under handläggningen av subventionsansökan. Författarna till Klotz et al uppger själva att studien har brister. De anser att uppföljningstiden på ett år samt det låga antalet dödsfall begränsar styrkan i slutsatserna om långtidseffekter i den poolade analysen. Författarna till Albertsen et al skriver att resultaten endast ska tolkas som hypotesgenererande, eftersom analysen gjorts i efterhand. Ett utlåtande har inhämtats från Läkemedelsverket den 15 februari 2016 avseende relevansen av nämnda studier. Läkemedelsverket pekar på brister med studierna som medför att man inte kan dra slutsatsen att behandling med degarelix (Firmagon) skulle utgöra en fördel jämfört med GnRHagonister. Vad gäller Klotz et al yttrar Läkemedelsverket att data i analysen bygger på resultat från studier som inte har PSA-fri överlevnad som primärt utfallsmått. För att kunna dra några kliniska slutsatser behöver studierna vara designade för PSA-fri överlevnad. Dessutom finns det oklarheter i hur flareskydd har hanterats i de ingående studierna. Vidare anförs att muskuloskeletala besvär i artikeln definieras som ryggvärk, smärta från extremiteter, muskelvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal smärta och smärta i nacke. Dessa symtom är alla generella och svårdefinierade i kontexten av ' prostatacancer. Utan möjlighet till närmare granskning av den kliniska

6 KAMMARRÄTTEN DOM Sida 6 Avdelning 05. Mål nr relevansen av dessa symtom och möjligheten att granska vilka symtom som uteslutits kan inte någon slutsats dras angående relevanta skillnader mellan behandling med GnRH-antagonist och analog behandling. En av studierna som inkluderats i analysen har EPSS som primärt utfallsmått. Den studien avslutades i förtid pga. bristande rekrytering och resultatet tyder på noninferiority. Man kan således inte dra någon slutsats angående relevanta skillnader i urinvägsrelaterade händelser mellan behandling med GnRHantagonist och analog behandling. Vad gäller studien Albertsen et al yttrar Läkemedelsverket att de studier som inkluderats i den poolade analysen var designade för att studera prostatavolym, PSA-utfall vid intermittent behandling och testosteronutfall. Data för kardiovaskulär sjukdom inhämtades retrospektivt. Detta bidrar till, som författarna till analysen själva konstaterar, att fynden ska ses som hypotesgenererande och måste konfirmeras med prospektiva studier. Inga kliniska slutsatser kan därmed dras i nuläget. Förutom Klotz et al och Albertsen et al har bolaget hänvisat till ytterligare studier. Tombal et al. 2013, Miller et al. 2013, Mason et al och Axcrona et al innehåller alla samma data som använts i Klotz et al och Albertsen et al Inget av det åberopade materialet har sådan vetenskaplig tyngd att det visar att Firmagon har ett mervärde i förhållande till leuprorelin med fläreskydd och därför motiverar ett högre pris mom läkemedelsförmånerna. SKÄLEN FÖR KAMMARRÄTTENS AVGÖRANDE Den rättsliga regleringen m.m. Enligt 15 lagen om läkemedelsförmåner m.m. i dess lydelse från och med den l januari 2016 ska ett receptbelagt läkemedel omfattas av läkemedelsförmånerna om kostnaderna för användning av läkemedlet, med

7 KAMMAERÄTTEN DOM Sida 7 Avdelning 05. Mål nr beaktande av bestämmelserna i 2 hälso- och sjukvårdslagen (1982:763), framstår som rimliga från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska synpunkter (p. 1). Dessutom krävs att det inte finns andra tillgängliga läkemedel eller behandlingsmetoder som enligt en sådan avvägning mellan avsedd effekt och skadeverkningar som avses i 4 kap. l första stycket läkemedelslagen (2015:315) är att bedöma som väsentligt mer ändamålsenliga (p. 2).. Bedömningen av om ett läkemedel ska omfattas av läkemedelsförmånerna ska göras med beaktande av människovärdesprincipen, behovs- och solidaritetsprincipen samt de prioriteringsriktlinjer för hälso- och sjukvården som riksdagen ställt sig bakom. I ljuset av dessa utgångspunker bör en bedömning göras i varje enskilt fall rörande ett läkemedels kostnadseffektivitet och marginalnytta. Av detta följer att ett nytt läkemedel som är förknippat med högre kostnader än likvärdig befintlig terapi i allmänhet inte bör ingå i förmånerna. Vid ställningstagandet om ett nytt läkemedel innebär en högre kostnad i förhållande till befintlig terapi ska bedömas om kostnaden står i rimlig proportion till den uppnådda hälsovinsten (prop. 2001/02:63 s. 28, s och s. 92). Enligt 8 lagen om läkemedelsförmåner m.m. åligger det sökanden att visa att villkoren enligt 15 är uppfyllda. Kammarrättens bedömning Frågan i målet är om bolaget har visat att villkoren för subvention är uppfyllda. Kammarrätten anser i likhet med förvaltningsrätten att bolaget har att göra sannolikt att Firmagon ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. Kammarrätten har inledningsvis att ta ställning till om Firmagon tillför något nytt till terapiarsenalen för avancerad hormonberoende prostatacancer eller om det finns jämförbara behandlingsalternativ. Behandlingen av

8 KAMMARRÄTTEN DOM Sida 8 Avdelning 05. Mål nr sjukdomen går ut på att avlägsna manligt könshormon från blodet för att blockera hormonernas effekt på prostatakörteln genom antingen kirurgisk eller medicinsk kastration. Trots att behandlingsalternativen skiljer sig åt visar utredningen i målet att Firmagon har effekt avseende medicinsk kastration som är likvärdig med redan befintlig terapi med GnRH-analog (leuprorelin) och initialt flareskydd. Den fortsatta jämförelsen av läkemedlets kostnadseffektivitet och marginalnytta bör därför ske i förhållande till denna behandling. Utredningen ger stöd för att Firmagon har en direkt testosteronsänkande effekt och att detta leder till vissa fördelar för patienterna. De hälsovinster som uppnås genom dessa fördelar motiverar dock enligt kammarrätten inte i sig Firmagons högre pris och kan därför inte ensamt utgöra grund för att inkludera Firmagon i läkemedelsförmånerna. Härutöver krävs att bolaget kan visa på ytterligare hälsovinster med Firmagon i förhållande till j ämförelsealtemativet. Bolaget har åberopat ett flertal studier till stöd för att Firmagon har bättre effekt och mindre allvarliga biverkningar än leuprorelin med initialt flareskydd. Av de aktuella studierna är det enligt kammarrätten Albertsen et al och Klotz et al som är de mest relevanta vid bedömningen av om Firmagon ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. Bolaget har åberopat studien Albertsen et al till stöd för att Firmagon halverar risken för kardiovaskulära biverkningar för män med tidigare känd hjärt-kärlsjukdom jämfört med leuprorelin. Vidare visar studien enligt bolaget att Firmagon har effekrfördelar jämfört med leuprorelin. Ett expertutlåtande som är daterat den 16 juni 2015 ger stöd för bolagets inställning. Kammarrätten konstaterar att författarna till den aktuella studien har angett att resultaten får ses som hypotesgenererande, eftersom analysen är post

9 KAMMARRÄTTEN DOM Sida 9 Avdelning 05. Mål nr hoc. Den oblindade studiedesignen nämns som en brist liksom att kardiovaskulära händelser rapporterats som en biverkan och inte studerades som effektmått. Författarna menar att randomiserade kliniska prövningar behövs för att validera resultatet av analysen. Kammarrätten anser inte att det som anges i expertutlåtandet vederlägger de brister som framkommit avseende studien. Vidare bekräftas bristerna av såväl TLV:s expertutlåtanden under handläggningen av subventionsansökan som av Läkemedelsverkets yttrande i kammarrätten. Mot denna bakgrund får studiens resultat anses ha ett begränsat bevisvärde. Studien Klotz et al har åberopats av bolaget till stöd för att den starka tendens på PSA-progressionsfri överlevnad till Firmagons fördel jämfört med leuprorelin som förelåg enligt tidigare studier nu är statistiskt säkerställd. Vidare visar studien enligt bolaget att det föreligger statistisk signifikans även för den absoluta parametern total överlevnad samt att signifikant fördel är visad i fråga om svåra biverkningar. Enligt kammarrätten uppvisar även denna studie brister. Författarna till studien nämner själva att uppföljningstiden på ett år samt det låga antalet dödsfall begränsar styrkan i slutsatserna om långtidseffekter. Författarna påpekar också att det var skillnad mellan antalet inträffade biverkningar av muskuloskeletal karaktär och biverkningar från urinvägarna i studierna som följdes upp efter tre månader i förhållande till studierna som följdes upp efter tolv månader. Det var endast i studierna med uppföljning efter tolv månader som någon signifikant skillnad mellan grupperna syntes. Författarna anger att dessa skillnader kan bero på att alla patienter i studierna som följdes upp efter tre månader använde antiandrogen (flareskydd). Trots nämnda brister ger bolagets argumentation samt det expertutlåtande som givits in i kammarrätten visst stöd för att studiens resultat ändå skulle

10 KAMMARRÄTTEN Avdelning 05. DOM Sida 10 Mål nr kunna vara tillförlitligt. Kammarrätten konstaterar emellertid att TLV har inhämtat utlåtande från två experter under handläggningen av subventionsansökan samt låtit Läkemedelsverket uttala sig om studien. Enligt utlåtandena innehåller studien brister som gör att man inte kan dra de slutsatser om Firmagons fördelar som bolaget har gjort. Kammarrätten anser att de påtalade bristerna påverkar resultatens tillförlitlighet. Bolaget har åberopat flera andra studier för att visa på Firmagons fördelar. TLV har anfört att studierna innehåller brister och osäkerheter. Bolaget har bemött vad TLV anfört. Enligt kammarrätten går det dock inte att bortse från det huvudsakliga innehållet i de invändningar som TLV har riktat mot studierna. Studiernas resultat ska därför beaktas med försiktighet vid bevisvärderingen i målet. Med hänsyn till vad som anförts ovan och till de brister som alltjämt finns i de studier bolaget gett in, finner kammarrätten att bolaget inte har visat att Firmagon har de fördelar i förhållande till jämförelsealternativet som bolaget gjort gällande. Bolaget har därför inte gjort sannolikt att Firmagon ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. Överklagandet ska därmed avslås. HUR MAN ÖVERKLAGAR, se bilaga B (formulär 1). kammarrättsråd ordförande /UI Patricia SSchömer kammarrättsråd Andreas Leander tf. kammarrättsassessor referent janna Olsson foredragande

11 l 7\ Sida l (29) J FÖRVALTNINGSRÄTTEN DOM Mål nr Allmänna avdehiingen Meddelad i Enhet 12 Stockholm KLAGANDE Ferring Läkemedel AB, Ombud: Advokat Helén Waxberg och Jur.kand. Karin Johnsson Mannheimer Swartling Advokatbyrå AB Box Stockholm MOTPART Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box Stockholm ÖVERKLAGAT BESLUT Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets beslut , se bilaga l SAKEN Läkemedelsförmåner FÖRVALTNINGSRÄTTENS AVGÖRANDE Förvaltningsrätten avslår överklagandet. DokJd Postadress Besöksadress Telefon Telefax Expeditionstid Tegeluddsvägen l måndag - fredag Stockholm E-post: 08:00-16:30 forvaltniagsrattenistockholm@dom.se

12 Sida 2 YRKANDEN Ferring Läkemedel AB (Ferring eller bolaget) överklagar Tandvårds- och. läkemedelsformånsverkets (TLV) beslut den 30 april 2014 och yrkar i första hand att förvaltningsrätten beslutar att Firmagon, pulver och vätska till injektionsvätska lösning 80 mg jämte 120 mg, ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. I andra hand yrkar Ferring att förvaltningsrätten inkluderar Firmagon, pulver och vätska till injektionsvätska lösning 80 mg jämte 120 mg, i läkemedelsförmånerna i enlighet med förstahandsyrkandet med tillägg för villkoret att Ferring ska göra en uppföljningsstudie avseende Firmagons effekt på överlevnad samt minskad risk för svåra biverkningar. TLV bestrider bifall till överklagandet. PARTERNAS UTVECKLING AV TALAN Ferring utvecklar sin talan i huvudsak enligt följande. Av det överklagade beslutet framgår att TLV anser att behandling med leuprorelin med initialt flareskydd utgör det mest relevanta behandhngsaltemativet till Firmagon. I sitt beslut gör TLV gällande att Ferring inte med tillräcklig tillförlitlighet visat att behandling med Firmagon jämfört med behandling med leuprorelin har de fördelar som företaget framhåller och att Firmagon därför inte är ett kostnadseffektivt alternativ. Med hänvisning till vad som närmare utvecklas nedan anser dock Ferring att åberopad vetenskaplig dokumentation styrker att relevanta fördelar föreligger med Firmagon jämfört med leuprorelin. Det är statistiskt säkerställt att det är påtaglig effektskillnad på s.k. PS A-misslyckanden till Firmagons fördel. Det föreligger statistisk signifikans till Firmagons fördel i fråga om s.k. Total Överlevnad (Overall Survival, OS). Det föreligger också signifikant fördel för Firmagon i förhållande till leuprorelin i fråga om svåra biverkningar

13 Sida 3 som ledrelaterade problem och symtom, muskuloskeletala biverkningar samt biverkningar i de nedre urinvägarna. Rättslig grund att inte inkludera Firmagon i läkemedelsförmånerna foreligger således inte. Ferring vill särskilt peka på följande dokumentation, tidigare inskickad till TLV, till stöd för att det föreligger påtaglig effektskillnad till Firmagons fördel jämfört med leuprorelin. I en efterföljande analys av registreringsstudien för Firmagon (Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, Shore N, Crawford E D, Moul J,. Jensen J-K, Köld Olesen T, Persson B-E; Additional analysis of the secondary end point of biochemeical recurrence råte in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics, Eur Urol May; 57(5):836-42) visas med 94,9 procents säkerhet att PSA-misslyckanden inträffar nästan enbart hos patienter med metastaserande prostatacancer eller höga värden på PS A vid baslinjen och att denna grupp hade lägre sannolikhet att uppleva P S A-misslyckande efter behandling med Firmagon. I en extensionsstudie av registreringsstudien för Firmagon (Crawford et al; A phase m extension trial with a l -arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect onprostate cancer. J Urol Sep; 186(39: ssep;186(3):889-97) fick patienter som tidigare hade behandlats med leuprorelin byta till Firmagon. Studieresultaten visade att hasardkvoten för PSA-progressionsfri överlevnad minskade i grupperna som tidigare hade fatt leuprorelin och som nu hade bytt till Firmagon. I en analys av fem prospektiva studier (Laurence Klotz, Kurt Miller, E.David Crawford, Neal Shore, Bertrand Tombal, Cthrina karup, Anders Malmberg, BO-Eric Persson; Disease Control Outcomes from Analysis of

14 Sida 4 Pooled Individual Patient Data from Five Comparative Candomised clinical trials of Degarelix Versus Luteinsing Hormone-releasing Hormone agonists) jämförs Firmagon med leuprorelin. Analysen har alldeles nyligen publicerats i den vetenskapliga tidskriften European Urology. I sina slutsatser i analysen bekräftar författarna att den starka tendens på PSAprogressionsfri överlevnad till Firmagons fördel jämfört med leuprorelin som förelåg enligt tidigare studier nu, på grund av att det finns ett större patientunderlag, är statistiskt säkerställd (p=0,017). P-värdet är en matematisk term och om p=0,05 eller lägre så är det statistiskt säkerställt att resultaten stämmer., dvs. ju lägre p-värde desto större säkerhet att resultaten stämmer. Vidare bekräftas att det föreligger statistisk signifikans även för den absoluta parametern Total Överlevnad, dvs. att det är visat med statistisk signifikans att det är högre överlevnad för patienter som behandlas med Firmagon än de som behandlas med leuprorelin (p=0,023). Det bekräftas även att signifikanta fördelar är visade för patienter som. behandlats med Firmagon jämfört med leuprorelin ifråga om svåra biverkningar som ledrelaterade problem och symtom (p=0,041), muskuloskeletära biverkningar (p=0,007) samt biverkningar i de nedre urinvägarna (p=<0,001). Under TLV:s handläggning har Ferring även skickat in kommentarer från professor Anders Bjartell; överläkare och vicedekanus Medicinska Fakulteten vid Lunds Universitet, professor Jan-Erik Damber; ordförande i Socialstyrelsens riktlinjer för prostatacancer, docent Ola Bratt; ansvarig Nationella vårdprogrammet för prostatacancer, samt professor Per-Anders Abrahamsson; generalsekreterare i EAU, European Association of Urology, ansvarig för rekommendationer för behandling av prostatacancer. Dessa personer är samtliga specialiser inom urologi och behandling av prostatacancer och redovisar i yttrandet en gemensam syn som i flera avseenden skilj er sig markant från den information som har legat till grund för TLV:s bedömning. I yttrande anges sammanfattningsvis följande. Det

15 Sida 5 finns inte någon evidens för att flareskydd har påvisad långtidseffekt utöver det kortvariga partiella skyddet mot flaresymtom. I Nationella riktlinj er for prostatacancer från Socialstyrelsen 2013 anges att "Eventuell effekt av flareskydd i termer av minskad dödlighet anses ha mycket låg evidensstyrka. I rekommendationerna från EAU anges bl.a. att "The overall clinical impact of this initial flare is unknown" samt att "there is little data to support the long term impact of preventing flare-up, as has been suggested". Det finns inte någon väl etablerad klinisk praxis kring användandet av flareskydd i Sverige. Flareskydd vid frånvaro av fj ärrmetastaser anses inte nödvändigt men några studier på detta och överlevnad finns inte. Vid flareskydd till patienter med fj ärrmetastaser finns inte heller några studier som visar om det har någon effekt på överlevnaden och här finns en klar kunskapslucka. Det varierar hur flareskydd används i Sverige i dag. Det finns statistik från läkemedelsförskrivning som visar att långt ifrån alla patienter får flareskydd i dag. Det finns ingen klar evidens om när man bäst inleder flareskydd och hur länge det ska pågå. Jämförande studier saknas. Enligt det nationella vårdprogrammet och EAU:s rekommendationer bör patienter i första hand behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist då snabb kastrationseffekt efterfrågas. I det nationella vårdprogrammet anges att "Degarelix ger kastrationseffekt inom ett dygn utan flare och är därför ett bra alternativ till kirurgisk kastration då snabb effekt önskas vid svåra symtom, obstruktion av de övre urinvägarna eller hotande kompression av ryggmärgen". Behandlrngsrekommendation: "Patienter med svåra smärtor, obstruktion av de övre urinvägarna eller neurologiska symtom bör i första hand behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist (måttligt vetenskapligt underlag). Det är av största betydelse att erbjuda de patienter med svårast symtombild snabbast möjliga kastreringseffekt och det är. logiskt att erbjuda dessa patienter kirurgisk kastration eller GnRHantagonist i stället för GnRH-agonist med flareskydd. Detta är helt enligt svenska och europeiska riktlinjer.

16 Sida 6 I tillägg till tidigare åberopade vetenskapliga studier åberopar Ferring även studien Degarelix monotherapy vs. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists plus antiandrogen flare protection in the treatment of men with advanced prostate cancer (Bertrand Tombal, Jan-Erik Damber, Anders Malmberg, Bo-Erik Persson, Laurence Klotz, Peter Iversen). Analysen bygger på data från två fas El-studier, dvs. prospektiva randomiserade studier. Data har studerats för att jämföra effekten under ett år av degarelix (Firmagon) med kombinationsbehandling GnRH-agonist jämte flareskydd. Studien har presenterats som poster på American Society of Clinical Oncology, ASCO, i San Fransisco Studien, liksom övriga av Ferring åberopade publicerad studier, har kvalitetsgranskats av flera oberoende forskare och endast studier av vetenskaplig kvalitet accepteras vid ASCO. Resultaten pekar på följande effektfördelar för Firmagon jämfört med GnRH-agonister med flareskydd. Andelen patienter med återkommande sjukdom eller död under behandling är lägre för patienter som behandlats med Firmagon. Firmagon åstadkommer bättre sänkning av ALP, en markör för metastatisk cancer. Andelen patienter som avlider under behandling är lägre för patienter som behandlats med Firmagon. Studien visar att det är signifikant högre sannolikhet för patienter att överleva utan att cancern utvecklas vid behandling med Firmagon än vid behandling med leuprorelin kombinerat med flareskydd. Studien visar således att Firmagon har bättre effekt under det första årets behandling än GnRH-agonister även om agonistbehandlingen kombineras med flareskydd. Bolaget önskar även åberopa studien Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist (Peter C. Albertsen, Laurence Klotz, Bertrand Tombal, James Grady, Tine K. Olesen, Jan Nilsson). Studien bygger på data från sex randomiserade, prospektiva fas JH-studier. Datan i studien har studerats för att analysera

17 Sida? om kardiovaskulär dödlighet skiljer sig åt vid det första årets behandling med GnRH-agonister-jämfört med antagonist (Firmagon). Studien har publicerats i den vetenskapliga tidskriften European Urology Studien, liksom övriga av Ferring åberopade publicerade studier, har kvalitetsgranskats av flera oberoende forskare och endast studier av högt vetenskapligt värde accepteras för publicering i European Urology. Studien ger stöd för att Firmagon under första årets behandling halverar risken för kardiovaskulära händelser för män med tidigare kardiovaskulär sjukdom jämfört med behandling med GnRH-agonistér. Bolaget och TLV är i målet överens om att det rör sig om en sjukdom med hög svårighetsgrad. TLV verkar dock inte ha lagt någon vikt vid den grundläggande skillnaden mellan Firmagon och leuprorelin, vilket är att Firmagon medför omedelbar kastrationseffekt, dvs. den behandlingseffekt som eftersträvas för patienterna, medan leuprorelin initialt ökar testosteronhaltema, dvs. medför en effekt som är rakt motsatt den som eftersträvas vid behandlingen. TLV gör gällande att standardbehandling av hormonberoende prostatacancer är behandling med GnRH-agonister (leuprorelin) tillsammans med flareprofylax samt att behandling med GnRH-agonist kombinerat med flareskydd har prioritet 3. Som framgår av ovan redovisat yttrande från fyra av Sveriges mest framstående specialister på området finns dels inte någon väl etablerad praxis kring användandet av flareskydd i Sverige, dels finns statistik från läkemedelsförskrivning som visar att långt ifrån alla patienter får flareskydd i dag. Vidare framgår av yttrandet att såväl det nationella vårdprogrammet som EAU rekommenderar att patienter i första hand behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist då snabb kastrationseffekt efterfrågas. Den enda GnRH-antagonist som finns godkänd för prostatacancer är Firmagon. Vidare verkar TLV vara av uppfattningen att flareskydd, utöver initial smärtlindring, även kan ge ett långsiktigt överlevnadsskydd. TLV har dock inte åberopat något vetenskapligt stöd för detta. Det saknas

18 Sida 8 studier i detta avseende och det saknas således bevis för vad TLV påstår i denna del. TLV har också angett att det i Socialstyrelsens riktlinjer inte framkommer något om GnRH-antagonister. TLV synes i denna del helt bortse från att det nationella vårdprogrammet och EAU:s rekommendationer uttryckligen anger att patienter i första hand bör behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist då snabb kastrationseffekt efterfrågas. Sammanfattningsvis synes TLV ha baserat sin bedömning på en vetenskapligt helt ogrundad uppfattning om att flareskyddet medför skydd även mot de negativa konsekvenser den ökade initiala testosteronhöjningen förorsakar på själva cancersjukdomen vid behandling med leuprorelin. TLV synes vidare ha bortsett från att såväl denna oönskade stimulans av tumören som den smärta (flare) leuprorelin förorsakar helt kan undvikas genom behandling med Firmagon. Slutligen synes TLV har bortsett från de rekommendationer som finns i såväl det nationella vårdprogrammet SOm från EAU till stöd för användning av GnRH-antagonist (dvs. Firmagon). Bolaget har åberopat ett antal vetenskapliga studier till stöd för att Firmagon har bättre, effekt än leuprorelin. TLV har dock konsekvent ifrågasatt samtliga studier, trots att det inte finns någon studie som indikerar att de av bolaget åberopade studieresultaten till stöd för Firmagon skulle vara oriktiga. I detta sammanhang bör noteras att det inte finns några krav i läkemedelsförmånslagen att endast statistiskt signifikanta studieresultat kan tillmätas betydelse. Tvärtom gäller den i svensk rätt gängse tillämpliga principen om fri bevisprövning. Sådan prövning måste utan tvivel innebära att redovisade resultat måste tillmätas väsentlig betydelse vid jämförelsen mellan Firmagon och leuprorelin. Firmagons bättre effekt styrks dessutom av slutsatserna i den studie som har publicerats efter TLV: s beslut Ferring måste därför med tillräckligt tillförlitlighet ha styrkt de av företaget åberopade fördelarna med Firmagon jämfört med leuprorelin., med eller utan initialt flareskydd. Det bör särskilt

19 Sida 9 noteras att Firmagon är den enda GnRK-antagonisten som är godkänd for behandling av prostatacancer. TLV:s bedömning visar väsentliga brister i tre grundläggande och avgörande avseenden. TLV tolkar de svar myndigheten fått från de läkare man kontaktat så att bristande flareskydd kan ha betydelse bortom den aktuella flarefasen. Det finns ingen dokumentation som stödjer detta antagande. Dessa av TLV ogrundade antaganden är själva grunden för TLV: s avfärdande av de av bolaget åberopade studierna. TLV har bortsett från att Firmagon har en direkt testosteronsänkande effekt. TLV har således inte tillmätt denna initiala behandlingsvinst någon betydelse. TLV har vidare kategoriskt och utan vetenskaplig grund ifrågasatt samtliga de studieresultat bolaget åberopat som visar på Firmagons fördelar jämfört med leuprorelin. TLV utgår från att alla patienter som påbörjar behandling med leuprorelin. i Sverige får flareskydd. Detta är inte korrekt eftersom flareskydd enligt guidelines och svensk praxis används endast för en grupp utvalda patienter. Trots detta grundar TLV sin kritik mot de av Ferring åberopade studierna på den felaktiga och obestyrkta utgångspunkten att alla patienter som påbörjar leuproreunbehandling också får initialt flareskydd. TLV grundar således sin uppfattning om att jämförelsearmen i nämnda studier inte skulle vara korrekt på denna felaktiga uppfattning. Av bifogat utdrag från det svenska Prostatacancerregistret framgår att en fjärdedel av de patienter som påbörjade agonistbehandling inte fick flareskydd. Detta motsvarar förhållandena i såväl Ferrings registreringsstudier som internationell klinisk praxis. Enligt rekommendationer från Landstingens och regionemas nationella samverkansgrupp inom cancervården och Socialstyrelsens nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård nämns flareskydd endast för patienter som har fj ärrmetastaser eller symtomatisk metastasersjukdom. För övriga patienter

20 Sida 10 avdelningen som behandlas med agonister ges ingen rekommendation avseende flareskydd. Bolaget åberopar i denna del även guidelinés från EAU. TLV fokuserar på en studie i vilken 11 % av patienterna fick initialt flareskydd men bortser från de tre randomiserade studierna där Firmagon jämförts med GnRH-agonister med 100 % flareskydd i agonistarmen. TLV har som enda stöd för att flareskydd skulle vara klinisk praxis åberopat ett mycket kortfattat och oprecist utlåtande från David Robinson, överläkare vid urologenheten i Jönköping. TLV anger vidare att det av bolaget åberopade utdraget från det svenska Prostatacancerregistret skulle vara nytt material för TLV. Detta är inte korrekt då detta material fanns med i bolagets presentation vid möte med TLV. Ferring måste anses ha visat att det inte utgör klinisk praxis att ge initialt flareskydd vid behandling med agonister i Sverige och att TLV:s kritik mot de av bolaget åberopade studierna i detta avseende inte kan tillmätas någon betydelse. TLV utgår vidare från den felaktiga uppfattningen att flareskydd kan ha betydelse för behandlingen av själva cancersjukdomen. Det saknas vetenskapligt stöd för detta, vilket framgår att det ovannämnda yttrandet från fyra av Sveriges främsta auktoriteter på område samt Socialstyrelsens nationella riktlinjer och rekommendationerna från EAU. TLV har som enda stöd för sin uppfattning åberopat mycket kortfattade och oprecisa svar från Roger Henriksson, överläkare och professor med specialistkompetens inom onkologi. TLV har sedan tolkat svaret och kommit fram till sin uppfattning. Enligt Ferring måste bolaget i denna del, genom åberopad dokumentation, ha visat att TLV: s påstående är ogrundat. Som ovan angivits och som utförligt redovisats är Firmagon den enda godkända antagomstbehandlingen mot avancerad hormonberoende prostatacancer. Firmagon är den enda godkända läkemedelsbehandlingen som har en direkt testosteronsänkande effekt. Franagon ger samma direkta

21 Sida 11 effekt som uppnås genom kirurgisk kastration, dock utan operativt ingrepp och utan irreversibilitet. Detta förhållande är ostridigt. TLV har inte lagt någon vikt vid denna positiva effekt för Firmagon jämfört med leuprorelin. TLV synes vidare inte ha lagt någon vikt vid det i sig ostadiga förhållandet att vid behandling med Finnagon undviks en sådan flare som kan orsaka svår smärta för patienterna. Att det är Ferring som har bevisbördan och ska inkomma med relevant underlag till stöd för sin ansökan är i sig osrridigt. Denna bevisbörda har Ferring uppfyllt. Här ska en sammanvägd bedömning göras av den av bolaget åberopade dokumentationen mot det förhållandet att TLV inte åberopat någon dokumentation som ens tyder på att GnRH-agonisterna, med eller utan flareskydd, skulle ha motsvarande effekt och säkerhet som Firmagon. En sådan bedömning måste innebära att Ferring fullgjort sin bevisbörda för att Firmagon ska inkluderas i läkemedelsförmånerna. TLV kritiserar bl. a. den av Ferring åberopade Tombat et al. studien med motiveringen att den är en s.k. post-hoc analys av regisrreringsstudien. Huvudanalysen i denna studie var dock inte en sådan analys. TLV har således gjort en felaktig klassificering av studien. Vidare har TLV gjort en mycket selektiv analys av studien och valt att endast se till de delar som framstår som negativa för Firmagon. TLV kritiserar vidare Crawford et al. studien med motiveringen att studien är okontrollerad och att det finns en viss osäkerhet. Resultaten från denna studie visar dock att Firmagon är mer effektivt än leuprorelin. TLV synes dock bortse även från detta. TLV kritiserar också studien Klotz et al. med motivering bl.a. att ingen av studierna vara primärt designade för att mäta överlevnad och att studierna var öppna och med uppföljningstid på ett år. Bolaget vill i denna del framhålla följande. Överlevnad var en planerad sekundär parameter i alla studierna och utgjorde således en del av protokollet. Alla medicinska kastrationsstudier avseende alla preparat har varit öppna. Detta utgör

22 Sida 12 regulatorisk standard. Registreringsstudier for medicinsk kastrationsbehandling har varit ett år. Det finns dessutom numera en publicerad långtidsstudie för Firmagon, Crawford et al. Sammanfattningsvis bygger TLV:s analys av de av Ferring åberopade studierna på ett systematiskt ifrågasättande där verket helt bortser från den tydliga helhetsbild avseende Firmagons fördelar. TLV fokuserar på att Firmagons "definitive superiority" i forhållande till leuprorelin "remains to be proven" och bortser från de av bolaget åberopade studierna. Ferring vill i detta sammanhang påminna om art beviskravet är att bolaget ska ha gj ort sannolikt att grund for subvention föreligger. TLV gör även gällande att Firmagon och leuprorelin är medicinskt likvärdiga samt påstår att behandlingskostnaden för Firmagon är betydligt högre. TLV anger vidare att det krävs någon form av klinisk dokumentation som ger tillräckligt stöd för att Firmagon har fördelar som motiverar den högre behandlingskostnaden. Ferring vill i denna del anföra följande. Skillnaden i behandlingskostnad för Firmagon och leuprorelin är 500 kr per månad. Behandlingskostnaden är således inte väsentligt högre än för leuprorelin. Detta förhållande, att skillnaden i behandlingskostnad är 500 kr per månad samt att kostnaden för Firmagon inte är hög bekräftas för övrigt av TLV i verkets eget beslut-pm. Ferring vidhåller att det finns en påtaglig effektskillnad mellan Firmagon och leuprorelin och att detta framgår av åberopade vetenskapliga studier. Läkemedlen är således inte likvärdiga. Bolaget har vidare visat att Firmagon är kosmadseffektivt. Förskrivningen kan följas i det svenska Prostatacancerregistret. Ferring kommer vidare att redan under 2015 påbörja en uppföljningsstudie av Firmagon. Avslutningsvis vill Ferring nämna att Firmagon är subventionerat i europeiska länder såsom Norge, Finland, Danmark, Tyskland, England, Frankrike, Italien, Ungern, Holland, Portugal, Österrike m.fl.

23 Sida 13 För det fall förvaltningsrätten, trots vad som angivits ovan, finner att ytterligare uppföljning behövs avseende effekt vid behandling med Firmagon, yrkar Ferring att Firmagon inkluderas i läkemedelsförmånerna med villkor att Ferring genomför en uppföljningsstudie avseende Firmagons effekt på överlevnad samt minskad risk för svåra biverkningar. Till stöd för sin talan åberopar Ferring följande skriftliga bevisning. Socialstyrelsens nationella riktlinjer från 2014 för bröst-, prostata-, tjocktarms-, och ändtarmscancervård, till styrkande av att flareskydd enligt guidelines används endast för en grupp utvalda patienter av de som påbörjar leuprorelin och annan agomstbehandling och att flareskydd således inte kan anses som klinisk praxis. Även till styrkande av att eventuell effekt av flareskydd i termer av minskad dödlighet har mycket låg evidensstyrka. Vidare till styrkande av att Firmagon ger kastrationseffekt inom ett dygn och därför är ett bra alternativ till kirurgisk kastration då snabb effekt önskas vid svåra symtom, obstruktion av de övre urinvägarna eller hotande kompression av ryggmärgen och att Firmagon således har en effektfördel jämfört med leuprorelin.. Utdrag ur det svenska Prostatacancerregistret till styrkande av att drygt en fjärdedel av de patienter som behandlas med leuprorelin inte får flareskydd och att flareskydd således inte kan anses som klinisk praxis. Rekommendationer från Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården, till styrkande av att flareskydd vid behandling med agonister nämns endast för patienter

24 Sida 14 med fj ärrmetastaser och att det for övriga patienter som behandlas med leuprorelin inte ges någon rekommendation avseende flareskydd och att flareskydd således inte kan anses som klinisk praxis. Utdrag ur European Association of Urology Guidelines till styrkande av att patienter med risk för flare utgör normalt 4-10 % av patienter med konstaterade fj ärrmetastaser och att flareskydd således inte kan anses som klinisk praxis. Även till styrkande av att patienter med svåra smärtor, obstruktion av de övre urinvägarna eller neurologiska symtom i första hand bör behandlas med kirurgisk kastration eller Firmagon och att Firmagon således har en effektfördel jämfört med leuprorelin. Yttrande från professor Anders Bj artell; överläkare och vicedekanus Medicinska Fakulteten vid Lunds Universitet, professor Jan-Erik Damber; ordförande i Socialstyrelsens riktlinjer för prostatacancer, docent Ola Bratt; ansvarig Nationella vårdprogrammet för prostatacancer, samt professor Per-Änders Abrahamsson; generalsekreterare i EAU, European Association of Urology, ansvarig för rekommendationer för behandling av prostatacancer, till styrkande av att det inte finns någon väl etablerad praxis kring användandet av flareskydd i Sverige, att flareskydd vid frånvaro av fj ärrmetastaser inte anses nödvändigt, att det varierar hur flareskydd används i Sverige i dag, att det finns statistik från läkemedelsförskrivning som visar att långt ifrån alla patienter får flareskydd i dag, att det inte finns klar evidens om när man bäst använder flareskydd och hur länge det ska pågå, att jämförande studier saknas och att flareskydd således inte kan anses som klinisk praxis. Även till styrkande av att studier på flareskydd och överlevnad inte finns, att här finns en klar kunskapslucka, att. jämförande studier saknas och att det således inte finns något

25 Sida 15 vetenskapligt stöd for att flareskydd kan ha betydelse för behandlingen av cancersjukdomen. Efterföljande analys av registreringsstudien för Firmagon (Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, Shore N, Crawford E D, Moul J, Jensen J-K, Köld Olesen T, Persson B-E; Additional analysis of the secondary end point of biochemeical recuxrence råte in aphase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics, Eur Urol May; 57(5):836-42), till styrkande av att det med 94,9 % säkerhet visas att P S A-misslyckanden nästan enbart inträffar hos patienter med metastaserande prostatacancer eller höga värden på PS A vid baslinjen och att denna grupp hade lägre sannolikhet att uppleva PSA-misslyckande efter behandling med Firmagon och att Firmagon således har effektfördel jämfört med leuprorelin. Extensionsstudie av registreringsstudien för Firmagon (Crawford et al; A phase Hl extension trial with a l-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol Sep; 186(39: ssep;186(3):889-97),till styrkande av att hasardkvoten för PSA-progressionsfri överlevnad minskade i grupperna som tidigare fått leuprorelin och som nu hade bytt till Firmagon och att Firmagon således har en effektfördel jämfört med leuprorelin. Analys av fem prospektiva studier (Laurence Klotz, Kurt Miller, E.David Crawford, Neal Shore, Bertrand Tombal, Cthrina kamp, Anders Malmberg, BO-Eric Persson; Disease Control Outcomes from Analysis of Pooled Individual Patient Data from Five Comparative Candomised clinical trials of Degarelix Versus

26 Sida 16 Luteinsing Hormone-releasing Hormone agonists) publicerad i den vetenskapliga tidskriften European Urology, till styrkande av att den starka tendens på PS A-progressionsfri överlevnad till Firmagons fördel j ämfort med leuprorelin som förelåg enligt tidigare stadier nu, på grund av att det finns ett större patientunderlag, är statistiskt säkerställd (p=0,017), att det föreligger statistisk signiskans även för den absoluta parametern Total Överlevnad, dvs. att det är visat med statistisk signifikans att det är högre överlevnad för patienter som behandlas med Firmagon än de som behandlas med leuprorelin (p=0,023), samt att signifikant fördel är visad för patienter som behandlades med Firmagon i fråga om svåra biverkningar som ledrelaterade problem och symtom (p=0,041), muskuloskeletala biverkningar (p= ), samt biverkningar i de nedre urinvägarna (p=<0,001) och att Firmagon således har en effektfördel järnfört med leuprorelin. Studien Degarelix monotherapy vs. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists plus antiandrogen flare protection in the treatment of men with advanced prostate cancer (Bertrand Tombal, Jan-Erik Damber, Anders Malmberg, Bo-Erik Persson, Laurence Klotz, Peter Iversen), till styrkande av att Firmagon har effektfördelar jämfört med GnRH-agonister med fiareskydd. Studien Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist (Peter C. Albertsen, Laurence Klotz, Bertrand Tombal, James Grady, Tine K. Olesen, Jan Nilsson), till styrkande av att Firmagon halverar risken för kardiovaskulära biverkningar för män med tidigare känd hj ärtoch kärlssjukdomjämfört med leuprorelin.

27 Sida 17 TLV utvecklar sin talan i huvudsak enligt följande. TLV vidhåller vad som tidigare anförts samt tillägger bl.a. följande. Frågan i målet avser huruvida Firmagon ska beviljas generell subvention, dvs. om Firmagon ska ingå i läkemedelsförmånerna för patienter som har avancerad hormonberoende prostatacancer. Inledningsvis kan konstateras att det inte är frågan huruvida flareskydd används eller inte som har tyngst påverkan på TLV:s bedömning att inte bevilja Firmagon subvention. Avgörande för bedömningen är att ett mervärde inte har visats för Firmagon samtidigt som kostnaden är högre än för jämförelsealtemativet. Bolaget har därför inte visat att kostnaden för Firmagon är rimlig ur ett medicinskt, humanitärt och samhällsekonomiskt perspektiv. Ferrings medicinska underlag kan inte läggas till grund för subvention. Bolaget har inte med tillräcklig tillförlitlighet visat att behandlingen med Firmagon jämfört med behandling med leuprorelin med initialt flareskydd har de fördelar bolaget framhåller. De artiklar bolaget hänvisar till antyder en viss fördel för Degarelix, men innehåller brister i validiteten på inrapporterade data. Det är företaget som har bevisbördan och ska inkomma med relevant underlag till stöd för sin ansökan. Så har inte skett i förevarande fall. Vad avser den av bolaget åberopade studien Tombat et al. är denna en s.k. post-hoc analys av registreringsstudien, där de studerade utfallsmåtten bestäms efter att studien är gjord. Post-hoc analyser ses oftast som hypotesgenererande eftersom de effektmått som studeras specificeras efter att studien är gjord. Författarna konkluderar själva att en brist med studien var att antalet patienter i sub-grupperna var lågt och att fler studier behövs för att bekräfta studien. I studien framkommer vidare att patienter som behandlas med Firmagon har lägre sannolikhet att uppleva P S A-

28 Sida 18 misslyckande. Dock framkommer att efter justeringar för av sjukdomsstadiet och PSA-nivå vid baslinjen inte var statistiskt signifikant Trots att hasardkvoten beräknades till 0,664 spänner det 95-procentiga konfidensintervallet från 0,385 till 1,146. När konfidensrntervallet för en beräknad hasardkvot överstiger l betyder det att ingen statistiskt signifikant skillnad föreligger mellan grupperna. Även om ett resultat inte är statistiskt signifikant kan TLV dock inte bortse från det. Osäkerheten som det medför måste emellertid tas med i bedömningen I studien framkommer också att det inte föreligger någon statistiskt signifikant skillnad avseende överlevnad mellan de två behandlingarna Vad avser förlängningsstudien Crawford et al. tog denna vid efter registreringsstudien. Syftet var att utvärdera effekt och säkerhet av långtidsbehandling av Degarelix, den aktiva substansen i Firmagon. Patienter som i registreringstudien behandlats med leuprorelin fick i förlängningsstudien byta till behandling med Firmagon eller Degarelix i styrkan 240/160 mg. Studien visar att hasardkvoten för PSA-progressionsfri överlevnad minskar hos de patienter som i registreringsstudien behandlats med leuprorelin och nu behandlas med Firmagon. I studien behandlades ingen av grupperna med leuproreun vilket innebär att studien är okontrollerad. Det är dessutom stora bortfall i båda grupperna vilket gör att osäkerhet adderas till företagets slutsatser om skillnader i PS A progressionsfri överlevnad mellan Firmagon och leuproreun. Vad sedan avser den av bolaget åberopade studien Klotz et al. ingår i ' analysen fem studier i vilka Firmagon och andra icke godkända styrkor och behandlingsregimer av Degarelix har jämförts mot GnRH-analogema goserelin eller leuprorelin. Två av studierna följs upp efter ett år och tre av studierna efter tre månader. Alla studier är randomiserade, öppna och designade för att visa att Degarelix åtminstone inte är sämre än goserelin eller leuprorelin. Som primärt effektmått har två av studierna mätt