BRÖSTCANCER DIAGNOSTIK, BEHANDLING OCH UPPFÖLJNING. Regionalt vårdprogram 1997 NKOLOGISKT ENTRUM. Version 2

Transkript

1 co OC NKOLOGISKT ENTRUM Västra sjukvårdsregionen BRÖSTCANCER Version 2 DIAGNOSTIK, BEHANDLING OCH UPPFÖLJNING Regionalt vårdprogram 1997 Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, GÖTEBORG

2 Beställningsadress: Onkologiskt centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset GÖTEBORG Tfn Fax Onkologiskt centrum i Västra sjukvårdsregionen ISSN Novum Grafiska AB Göteborg 1997

3 Detta vårdprogram har färdigställts av Vårdprogramgruppen för bröstcancer Arne Wallgren, ordf. Enheten för Onkologi, division H, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Carl-Magnus Rudenstam, Enheten för kirurgi, division D, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Håkan Salander, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Jan-Henry Svensson, Onkologiska kliniken, Borås lasarett Jan Mattsson, Enheten för kirurgi, division D, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Susanne Ottosson-Lönn, Enheten för Onkologi, division H, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Stig Holmberg, Enheten för kirurgi, division D, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Mölndal Lars-Gunnar Niklasson, Kirurgiska kliniken, Varbergs sjukhus Torkel Ramhult, Kirurgiska kliniken, Borås lasarett Mart Suurküla, Enheten för patologi, division I, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Erik Holmberg, Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ulla-Britt Wallgren, Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Bidrag har lämnats av: Knut Aspegren, Kirurgiska kliniken, Malmö Universitetssjukhus Nils Bjurstam, Röntgendiagnostiska avd, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Ragnar Hultborn, Enheten för Onkologi, division H, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Karin Lindblom, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Clas Lossing, Enheten för plastikkirurgi, division E, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Karin Magnusson, Enheten för Onkologi, division H, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Stellan Persson, Patologavdelningen, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Birgitta Rosengren, Sjukgymnastiken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Jan Wahlström, Enheten för klinisk genetik, division H, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra

4

5 INNEHÅLLSFÖRTECKNING INLEDNING...1 FÖREKOMST AV BRÖSTCANCER...1 ETIOLOGI...7 DIAGNOSTIK...9 SCREENING...13 PROGNOSTISKA OCH TERAPEUTISKA MARKÖRER...15 CANCER IN SITU...17 LOKOREGIONAL BEHANDLING...20 ADJUVANT BEHANDLING AV BRÖSTCANCER...23 KONTROLL- OCH UPPFÖLJNINGSRUTINER...27 AVANCERAD, LOKALT RECIDIVERANDE ELLER METASTASERANDE BRÖSTCANCER...29 PATOLOGI...35 PSYKOSOCIALA REAKTIONER VID BRÖSTCANCER...36 REHABILITERING...39 ONKOLOGISKT CENTRUM OCH VÅRDPROGRAM...41 VÅRDPROGRAM...42 BILAGOR 1 UICC klassifikation av bröstcancer 2 Patolog/Cytologlaboratorier 3 Patologi 4 Kirurgisk teknik vid bröstbevarande kirurgi 5 Strålbehandling vid bröstcancer 6 Bröstmottagningar och remissinstanser för utredning av patienter med bröstsymtom 7 Organisation av bröstmottagning 8 Postoperativ sjukgymnastik 9 Lathund över bröstcancerstudier 10 Information om bröstcancerföreningarna i Västra sjukvårdsregionen 11 Anmälningsblankett och Uppföljningsblankett

6

7 INLEDNING Föregående vårdprogram för bröstcancer skrevs Erfarenheterna från detta liksom vissa nya rön motiverar att programmet modifieras. Den förhållandevis enkla registreringen av nya fall av bröstcancer används för majoriteten av fallen och detta har givit en god beskrivning av bröstcancerpanoramat. Syftet med vårdprogrammet är att tillförsäkra alla bröstcancerpatienter inom regionen likvärdig vård oberoende av var hon bor och vilken läkare hon först söker. Detta sker genom att fastställa rutiner för utredning och för behandling och genom att förenkla kommunikationerna mellan olika sjukvårdsinrättningar. Den snabba omstruktureringen av sjukvården kommer att leda till ökande krav att redovisa effekterna av olika diagnostiska och terapeutiska insatser (quality assurance). Onkologiskt centrum har fått ökat ansvar för att ta fram gemensamma normer för handläggning av tumörfall och för uppföljningen av dessa. En enkel uppföljningsrutin föreslås därför i vårdprogrammet. FÖREKOMST AV BRÖSTCANCER Bröstcancer är den vanligaste förekommande enskilda cancerformen. Inom Västra sjukvårdsregionen diagnosticeras nu årligen drygt nya fall av bröstcancer bland kvinnor (Figur 1, Tabell 1). Denna siffra har ökat från cirka 600 fall år En del av ökningen av antalet fall beror på att befolkningen, särskilt i de äldre åldrarna, har ökat. Men även om hänsyn tas till detta framkommer en ökning i den åldersstandardiserade incidensen från cirka 80 fall till omkring 120 fall per kvinnor mellan åren 1971 och 1994 (Figur 2, Tabell 2). Sveriges befolkning år 1970, enligt FoB70, har använts vid åldersstandardisering av incidensen. Fördelningen av antalet fall och av incidens på de olika landstingsområdena i regionen framgår av tabell 1 och 2. Ökningen av antalet fall av bröstcancer under slutet av 1980-talet och början av 1990-talet beror till stor del på att uppsökande hälsokontroll införts i regionen. Figur 3 visar tidstrenden av incidensen i tre olika åldersgrupper. Där framgår att det främst är åldersgruppen år som svarar för ökningen i den totala incidensen. Mammografihälsokontrollens effekter på incidensen kommenteras ytterligare i kapitlet om Screening. Enligt figur 4 ökar risken att få bröstcancer med stigande ålder. I denna figur jämförs även två femårsperioder, och , och där framgår på ett tydligt sätt hur screeningverksamheten påverkat den åldersspecifika incidensen. Ur figur 5 framgår att nära hälften av de nyinsjuknade kvinnorna inom regionen är under 65 år medan 20% var yngre än 50 år. Uppföljningskontroller är viktigt för den kvinna som har behandlats för bröstcancer. Hon har en icke oväsentligt ökad risk att få återfall av sjukdomen och att på nytt behöva behandling. Dessutom kan hon ha rehabiliteringsproblem och postterapeutiska komplikationer som även kan drabba de kvinnor som inte får återfall av sjukdomen. En genomgång av regionala cancerregistret visar att det i slutet av år 1994 fanns ca kvinnor i regionen vilka under perioden behandlats för sjukdomen. Detta innebär att drygt 1 procent av alla kvinnor i Västsverige har haft bröstcancer. Åldersfördelningen hos dessa kvinnor framgår av figur 6. Om hänsyn tas till antalet kvinnor i befolkningen år 1994 blir andelen kvinnor med bröstcancer, som lever år 1994, per kvinnor i befolkningen fördelat per åldersgrupp enligt figur 6. Bland de kvinnor som är år har således 2% behandlats för bröstcancer medan bland kvinnor över 70 år denna siffra har stigit till 4%. Överlevnaden efter bröstcancerbehandling jämförs i figur 8 för tre femårsperioder; , och Förändringen är obetydlig bland kvinnor som behandlades i jämförelse med de som behandlades under Däremot ses en klart bättre överlevnad för kvinnor som diagnosticerades Den relativa 10-års överlevnaden, där man korrigerar för annan dödlighet än sådan som förorsakats av bröstcancer, var för de båda tidiga perioderna cirka 60% och för den senare perioden drygt 70%. 1

8 Antal nya fall Diagnosår Figur 1. Antal nya invasiva bröstcancerfall bland kvinnor per år i Västra sjukvårdsregionen Antal fall per kvinnor É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É Diagnosår Figur 2. Åldersstandardiserad bröstcancerincidens per år i Västra sjukvårdsregionen

9 400 Antal fall per kvinnor H J H J H H H H H J J J J J H H H J J J H J H H H J J J H H H J J J H J H J É H H H J J J H J 75 år år <50 år H J H J É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É É Diagnosår Figur 3. Åldersstandardiserad bröstcancerincidens per kvinnor och år uppdelat på åldersgrupperna <50 år, år och 75 år i Västra sjukvårdsregionen É Diagnosår J Diagnosår É J É J É ÉJ É J J É J É J É J É J É J É J J É ÉJ J É Antal fall per kvinnor Åldersgrupp Figur 4. Årligt antal nya fall av bröstcancer per kvinnor och 5-års åldersgrupp i Västra sjukvårdsregionen, jämförelse mellan tidsperioderna och

10 % 0.4% 1.1% 2.6% 6.2% 10.3% 9.6% 8.0% 11.0% 11.6% 9.8% 8.9% 6.8% 13.7% Åldersgrupp Figur 5. Åldersfördelning hos kvinnor med nydiagnostiserad bröstcancer i Västra sjukvårdsregionen n = % 8.2% 10.6% 14.0% 15.2% 13.5% 10.8% 9.2% % 0.1% 0.3% 1.1% 2.6% 5.8% Åldersgrupp Figur 6. Åldersfördelning hos de kvinnor som levde den 31 december 1994 och som fått sin bröstcancerdiagnos ställd under åren

11 É É É É É É É É É 0 É É É É É Antal fall per 1000 kvinnor Åldersgrupp Figur 7. Prevalens av bröstcancer per 1000 kvinnor och åldersgrupp i Västra sjukvårdsregionen. Diagnostiserade fall under perioden och som levde den 31 december Överlevnadssannolikhet ÉJ H JH H É J H H É J H H É J H H É J H H H H É J H H J É É J É J É J J J É J É J É J J J É J J É É J É É É É É É J H Antal år efter diagnos Figur 8. Relativ överlevnad hos kvinnor med bröstcancerdiagnos i Västra sjukvårdsregionen under tidsperioderna , och

12 Tabell 1. Antal nya bröstcancerfall av invasiv bröstcancer bland kvinnor per år i Västra sjukvårdsregionen Område Totalt Norra Halland Hela regionen Tabell 2. Åldersstandardiserad incidens per kvinnor och år i Västra sjukvårdsregionen Område Totalt Norra Halland Göteborgs kommun Bohuslandstinget Älvsborgs län Skaraborgs län Göteborgs kommun Bohuslandstinget Älvsborgs län Skaraborgs län Hela regionen 93,5 62,1 100,6 83,7 123,6 108,3 81,8 89,6 99,1 100,5 94,3 107,3 114,3 95,2 136,8 100,8 124,4 117,9 115,4 115,2 117,7 114,5 82,9 95,9 147,9 125,9 105,8 107,5 114,7 92,6 95,3 111,1 108,0 78,2 81,5 81,0 81,6 110,2 142,3 158,6 112,7 95,7 105,9 104,8 90,7 89,2 89,1 79,9 127,4 113,1 115,5 93,0 94,5 128,4 102,1 92,2 94,6 101,0 104,8 112,3 119,8 120,7 102,3 101,1 115,7 95,5 6

13 ETIOLOGI Bröstcancer är en synnerligen heterogen sjukdomsgrupp varför ingen entydig biologi och etiologi kan ges. Sjukdomens spontana förlopp varierar från en lågmalign över decennier kronisk form till en högmalign över månader letal sjukdom. Den åldersspecifika incidensen ökar med åldern som flertalet andra solida tumörer vilket antyder att multipla genskador fordras för bildandet av en malignt transformerad cell. Denna flerstegsprocess innebär en ackumulation av genetiska och epigenetiska förändringar, som kulminerar i en förlust av tillväxtkontroll, immortalisering, invasivitetsförmåga och metastaseringspotential. Två typer av gener är sannolikt involverade i denna transformation, onkogener och tumörsuppressorgener, vilka på olika nivåer positivt eller negativt reglerar cellcykeln. Bland annat incidensökningen omkring menopaustiden (Clemmesens hook) antyder att hormonellt status påverkar antingen initierings- eller promotionsmekanismer, något som också bekräftas av att bl.a. paritet, ålder vid första graviditet, amningstid liksom den fertila periodens längd korrelerar till risken att utveckla bröstcancer. Behandling med antiöstrogen synes också reducera incidensen av bröstcancer. Bröstcancer förekommer också hos män men utgör blott 0,5% av incidensen hos kvinnor. Lokala fynd i brösten av fibroadenos eller hyperplasi utan atypi anses inte utgöra ökad risk för senare utveckling av cancer. Däremot anses atypisk hyperplasi ge viss ökad risk för cancer ÄRFTLIGHET (Jan Wahlström) Klart genetiskt betingad bröstcancer motsvarar c:a 5-10% av alla bröstcancerfall. Ärftlig bröstcancer tenderar att utvecklas tidigare än spontant uppträdande mammarcancer. Man uppskattar att ca 35% av bröstcancer före 35 års ålder har sådan genetisk orsak men bara omkring 1% bland fall över 80 år. Defekter (mutationer) i två gener, BRCA1 på kromosom 17 och BRCA2 på kromosom 13, har visats innebära stor betydelse för utvecklingen av familjär bröstcancer. En defekt BRCA1-gen medför en ökad risk för bröst- och ovarialcancer medan en defekt BRCA2- gen innebär ökad risk för kvinnlig och även manlig bröstcancer. BRCA1-genen identifierades och isolerades så sent som 1994 och BRCA2-genen I de familjer där bröstcancer kan antas bero på en defekt i dessa gener är det idag möjligt att lokalisera den specifika förändringen i genen och på så sätt presymtomatiskt identifiera eventuella bärare i drabbade familjer. De flesta fall av ärftlig bröstcancer beror på förändringar i BRCA1 och BRCA2 men minst ytterligare en gen är involverad. En mindre del av den ärftliga bröstcancern beror på sällsynta syndrom såsom Li- Fraumeni, som karakteriseras av bland annat sarkom och bröstcancer hos förhållandevis unga personer. Den genetiska defekten finns i c:a 50% av dessa i den så kallade p53-genen. Eftersom ca 1 % av den kvinnliga populationen kan antas ha en genetisk predisposition för bröstcancer med hög genomslagskraft pågår sedan flera år internationellt utveckling av så kallade cancergenetiska mottagningar. Avsikten med en sådan mottagning är i första hand att kunna ge kvinnor som oroar sig för en eventuell ärftlighet information om risker och möjliga åtgärder för att minska riskerna. I detta sammanhang bör påpekas att genetisk information anses vara av mycket stort värde för andra ärftliga sjukdomar. Oftast innebär genetisk information att patienten får ett lugnande besked. Risken att insjukna är lägre än vad patienten föreställt sig. Genom att kombinera klassisk genetik och resultaten av den moderna medicinska forskningen kan riskerna anges med stor precision. I Sverige finns cancergenetiska mottagningar i Lund, Stockholm, Umeå, Uppsala och sedan 1995 även i Göteborg. Erfarenheterna visar emellertid att etiska och existentiella problem måste särskilt beaktas om mottagningar av denna karaktär skall inrättas. Man har i dessa sammanhang funnit det värdefullt att inrätta referensgrupper med etisk, klinisk, genetisk, kirurgisk, onkologisk och röntgenologisk kompetens. Sådana referensgrupper till den cancergenetiska mottagningen har inrättats även i Göteborg. 7

14 GRAVIDITET, P-PILLER OCH HORMONELL SUBSTITUTIONS- TERAPI (HRT) Det finns såväl epidemiologiska som cellulära studier som visar korrelation mellan bröstcancer och könshormoner. Sådana kan emellertid också användas vid behandling av bröstcancer. Adjuvant behandling med ooforektomi hos unga kvinnor liksom med tamoxifen hos äldre kvinnor har otvetydigt påvisats minska både återfallsfrekvensen och uppkomsten av ny kontralateral cancer. För en relativt liten grupp kan frågan om en graviditet efter genomgången tumörbehandling bli aktuell. Djurexperiment har visat en accelererad tillväxt av mammartumörer under en påföljande dräktighet. Graviditeten innebär utöver påverkan på sexualsteroiderna en kraftig förändring avseende många andra hormoner jämte trofiska och immunologiska mekanismer. Inte minst p.g.a. allmänna föreställningar om att efterföljande graviditet kunde vara farlig torde de som blivit gravida efter bröstcanceroperation utgöra en selekterad grupp. Då denna grupp är liten har endast få sammanställningar kunnat göras men dessa har ej kunnat bekräfta någon riskökning av efterföljande graviditet. Det är inte bara möjliga effekter av denna turbulens i homeostasen på eventuellt latenta tumörceller utan även den existentiella familjesociala frågan rörande barnets risk att bli moderlöst som måste beaktas. Därför har man ofta rekommenderat kvinnor att vänta med graviditet några år, d.v.s. under den tid då risken för återfall är som störst. En tidigare exposition för adjuvant cytostatika synes ej öka risken för störningar hos fostret men minskar möjligheten för graviditet genom att ovarialfunktionen slås ut hos en stor andel av kvinnorna. Några fasta rekommendationer går alltså ej att ge beträffande graviditet efter bröstcancer utan en individuell avvägning som relaterar risken för tumörprogression till de existentiella behoven måste göras. En något större grupp kvinnor har frågor om p-piller kan rekommenderas. Även här saknas en entydig information. Om dagens p-piller ökar risken för bröstcancer är oklart. I vissa epidemiologiska studier har man funnit ökad förekomst av bröstcancer särskilt efter längre tids användning av p-piller hos unga kvinnor. I allmänhet har de kvinnor som studerats behandlats med tidigare använda högdosmedel, vilket skulle kunna ha betydelse i sammanhanget. Osäkerheten gör att man i första hand bör rekommendera andra preventivmedel än p-piller efter genomgången bröstcancer. Det bör i sammanhanget påpekas att tamoxifen ej är ett preventivmedel. Postklimakteriella patienter, som har vasolabilitet och besvärande genitala slemhinnesymtom, vilka även kan förstärkas av mångårig tamoxifen-terapi, utgör en stor patientgrupp. Substitutionsterapi används i stor utsträckning till friska kvinnor mot sådana symtom och anses även ha gynnsamma effekter på blodfetter och därmed kardiovaskulär sjukdom liksom på skelettets mineralisering med minskad frakturrisk. HRT ges då vanligen med östrogen som oftast kombineras med progesteron. Det finns anledning att tro att en förlängning av kvinnans endokrint "fertila" period kan göra att "Clemmesens hook" förskjuts till högre ålder och att risken för bröstcancer och därmed incidensen skulle öka, har också visats efter lång tids HRT. Man skulle kunna förmoda att HRT efter bröstcancerbehandling kunde accelerera uppkomst av recidiv, inte minst då antiöstrogen minskar risken för recidiv och för cancer i andra bröstet. En svensk konsensuskonferens 1996 har konkluderat: F.n. utgör en tidigare bröstcancer ett skäl att avstå från behandling med medelpotenta östrogener. Handläggning av sådana patienter och patienter med svåra klimakteriebesvär bör individualiseras och ske i samarbete mellan specialister. Resultat från studier måste inväntas innan rekommendation kan utformas. Vilka konsekvenser samtidig tillförsel av tamoxifen och HRT kan ha är okänt, då det hittills ej varit praxis att kombinera dessa åtgärder. P.g.a. ett ökat patientönskemål om symtomlindring liksom sjukdomsepidemiologiska och ekonomiska aspekter på kardiovaskulär och ortopedisk morbiditet är frågan om HRT efter bröstcancer mycket viktig. Därför planeras bl.a. i Scandinavian Breast Group och inom International Breast Cancer Study Group (IBCSG) en prospektiv randomiserad studie. Om det finns stark indikation för behandling av klimakteriella symtom utanför studie, föreslås att 50 mg medroxyprogesteronacetat dagligen prövas, vilket ofta är tillräckligt för att dämpa symtomen. Lokal behandling av slemhinnesymtom kan sannolikt ges utan systemiska effekter då resorptionen är liten då slemhinnorna nått "fertil" tjocklek. Som vid all behandling måste man väga risker och vinster mot varandra. En kvinna som behandlats för en liten lymfkörtelnegativ bröstcancer flera år tidigare och lider starkt av klimakteriella symtom kan acceptera sedvanlig substitution efter noggrann information. 8

15 DIAGNOSTIK Ett mycket stort antal kvinnor söker läkare på grund av symtom från brösten eller enbart av oro för bröstcancer. Det är viktigt att sjukvården möter dessa patienter med kompetent personal och optimala resurser för att snabbt och effektivt kunna bekräfta respektive utesluta bröstcancer samt diagnostisera och behandla benigna bröstsjukdomar. SYMTOM Nedan beskrivna symtom är de vanligaste orsakerna till att kvinnor söker på grund av besvär från brösten. Det är väsentligt att den undersökande läkaren tar patientens egna upplevelser på allvar och har i åtanke att bröstcancer kan förekomma långt ner i åldrarna, även om det är sällsynt. Nonchalera därför aldrig patientens egen beskrivning av symtomen. Är man som undersökande läkare osäker om ett palpationsfynd är det ofta klokt att undersöka patienten på nytt i en annan menstruationsfas. Genomsnittsåldern för kvinnor som söker med symtom från brösten är betydligt lägre än genomsnittsåldern för kvinnor med bröstcancer. Detta tyder på att många kvinnor söker med symtom som i allmänhet inte härrör sig från cancertumörer. Oro och ängslan för cancer Symtom från brösten, ofta i form av ömhet, är vanliga och leder inte sällan till onödig oro för bröstcancer. Detta bottnar i en bristande kunskap om de normala, fysiologiska variationerna i brösten. Det är därför viktigt att i samband med läkarundersökningar lära patienterna, vilka förändringar som är att betrakta som normala variationer i bröstkörteln och vilka som kan vara symtom på cancer. Många kvinnor söker även utan symtom från brösten. Skälet till detta kan vara en allmän ängslan för bröstcancer eller att någon nära anhörig eller vän nyligen drabbats. Det är viktigt att även denna, sannolikt växande grupp av kvinnor får genomgå en adekvat undersökning. KNUTA I BRÖSTET Det dominerande symtomet är en knuta i bröstet. Majoriteten av knutorna är variationer av det normala bröstparenkymet eller härdar av fibroadenos. Det är i dessa fall viktigt att patienten, efter genomgångna undersökningar, får klart för sig att det som hon upplevt som en knuta, inte är fråga om någon äkta tumör utan en manifestation av förändringar i den normala bröstkörtelvävnaden. Ömhet i bröst Värk och ömhet (mastalgi) är ett vanligt symtom, som kan vara av varierande intensitet och antingen upplevas som en accentuering av den ofta normala premenstruella ömheten eller också som en mera kontinuerlig värk under hela menstruationscykeln. Upplevelser av värk och ömhet tycks vara kopplad till variationer i den hormonella miljön och mycket sällan föreligger någon patologisk förändring i bröstet. Smärta i bröstet är ett ovanligt symtom vid bröstcancer. Sekretion från vårtan Sekretion från multipla mjölkgångar i ett eller båda brösten ses vid fibroadenos. Pusliknande sekretion är ofta sekundär till ductektasi. Sällsynta hormonproducerande tumörer kan ge upphov till mjölkliknande sekretion från multipla gångar i ett eller båda brösten. Serös eller blodig sekretion från en eller flera mjölkgångar i ett bröst kan någon gång vara symtom på cancer, speciellt om kvinnan är över 50 år och om man samtidigt kan palpera en förändring i bröstet. Hud eller vårtförändring De förändringar som kan vara tecken på cancer är hudrodnad, hudindragning, eksem på hud eller vårta och erosioner på vårtan eller vårtindragning. Det finns här anledning att påpeka att cirka 6% av alla kvinnor har den ena eller båda bröstvårtorna indragna av andra orsaker än cancer. Knuta i axelhålan Inte sällan är en knuta i axelhålan det symtom som för patienten till läkare. Det kan i detta fall röra sig om förstorade lymfkörtlar, aberrant bröstkörtelvävnad i axillen eller hudförändringar av typen hidroadenit. TRIPPELDIAGNOSTIK Rutinmässigt användes klinisk undersökning och mammografi för alla patienter som söker med symtom från brösten. För patienter yngre än 35 år skall indikationen för mammografi göras mera selektiv. Om den kliniska undersökningen eller mammografin visar en avgränsbar förändring skall även aspirationscytologi utföras. Den diagnostiska säkerheten är mycket hög om samtliga tre undersökningar används. Denna trippeldiagnostik medför att få kirurgiska 9

16 ingrepp i dag behöver utföras enbart av diagnostiska skäl. Om trippeldiagnostik inte leder till diagnos och kirurgisk biopsi utförs bör man vanligtvis avstå från fryssnittsdiagnostik och avvakta definitivt PAD. Detta förfaringssätt ger möjlighet att informera patienten och diskutera den definitiva behandlingens uppläggning. Klinisk diagnostik En noggrant och riktigt utförd klinisk undersökning kan fortfarande avslöja förändringar i bröstet som inte låter sig diagnostiseras med mammografi. Det finns en tendens i dag att man försummar den kliniska undersökningen och skickar patienten på rutinmässig mammografi. Det bör poängteras att minst 4-5% av även ibland ganska stora cancertumörer saknar sådana egenskaper att de låter sig framställas på röntgenbilden. Den kliniska undersökningen omfattar anamnes, inspektion, palpation och information. Brösten inspekteras dels när patienten har armarna hängande efter sidorna och dels när hon lyfter armarna. Det är viktigt att samtidigt med dessa rörelser lyfta brösten och därigenom provocera eventuella hud eller vårtindragningar. En så kallad "höfter fäst" manöver kan genom att spänna pektoralismuskulaturen ytterligare förstärka retraktionsfenomen. Palpation skall göras systematiskt. Med patienten sittande palperas supra och infraklaviculära körtelstationer samt axillerna. Brösten palperas sedan såväl i sittande som i liggande. Vid anamnes om sekretion från brösten skall sekret provoceras och analyseras om det kommer från en eller multipla gångar. Prov för utstrykscytologi tas direkt vid undersökningen. Patienten skall nu informeras om de fynd som gjorts. Om ytterligare undersökningar planeras skall besked härom ges. Patienten skall också få besked om var undersökningarna skall äga rum, när och hur svar på undersökningarna kan förväntas. Patienter hos vilka man inte funnit några speciella förändringar bör informeras om vad som kan ha givit upphov till de symtom hon sökt för. Undervisning om bröstets normala fysiologiska förändringar skall ges. Patienten bör aldrig bibringas den uppfattningen att hon kommit i onödan. Patienten bör också informeras om självundersökning, vilken bör avdramatiseras och göras så enkel som möjligt. Hon bör även uppmanas att söka igen vid minsta tecken på förändringar i brösten. Mammografi I princip bör alla kvinnor över 35 års ålder som söker för symtom från brösten erbjudas mammografi. Under denna åldersgräns måste indikationen vara mera elektiv. För att upprätthålla en hög kvalitet på mammografin bör en ständig "feed back" av information från klinikern till röntgenologen och vice versa ges. Som tidigare nämnts utesluter inte en negativ mammografi cancer. Bland premenopausala kvinnor kan upp till 15% av cancertumörerna vara mammografiskt icke upptäckbara. Ultraljudsundersökning Ultraljud har från början använts som kompletterande undersökning till mammografi. Dess förmåga att avgöra om bröstförändringen är cystisk eller solid har blivit ett viktigt genombrott i bröstdiagnostiken. Numera kan man använda denna undersökning i stället för mammografi, t.ex. bland mycket unga patienter med palpabla förändringar, eller vid undersökning av ammande kvinnor där mammografi endast ger begränsad information. Vid vissa tillfällen då den palpabla förändringen inte ger något mammografiskt fynd kan ultraljud bidraga med viktig information. Den har kommit att användas mer och mer som indikeringshjälp vid cytologpunktioner. Ultraljud är även att föredra när det gäller förändringar som är svåråtkomliga med mammografi. Ultraljudsdiagnostiken erfordrar långvarig träning. Den lämpar sig inte som screeningmetod vid bröstcancerdiagnostik. Aspirationscytologi Den cytologiska undersökningstekniken har en hög diagnostisk säkerhet. Inom regionen finns god tillgång till cytologisk expertis. Det diagnostiska utbytet blir sannolikt högst om cytologen själv punkterar och gör utstryk. På de flesta håll är detta av geografiska skäl omöjligt och kirurgerna får stå för punktionen med en något lägre diagnostisk säkerhet som följd. Punktion av en förändring bör göras efter det att mammografi utförts eftersom hämatom lätt uppkommer vilket försvårar tolkningen av röntgenbilden. En negativ cytologisk undersökning utesluter inte alltid cancer. Aspirationscytologi skall därför i huvudsak användas för att bekräfta en klinisk eller röntgenologisk diagnos. Stereotaktisk aspirationsbiopsi Ett ökande antal cancersuspekta förändringar i brösten upptäcks enbart med mammografi och är icke palpabla. I dessa fall kan stererotaktisk aspirationscytologi genomföras. Det finns instrument som tillåter punktion av icke palpabla förändringar med hög diagnostisk säkerhet ned till en storlek av 3-4 mm. 10

17 Om möjligheter för stereotaktisk punktion saknas skall kirurgisk biopsi med preparatröntgen genomföras i dessa fall. Kirurgisk biopsi Om trippeldiagnostiken inte leder till en säker diagnos skall en kirurgisk biopsi utföras. Denna bör utformas som en extirpationsbiopsi d.v.s. hela förändringen avlägsnas. Om substansiell cancermisstanke föreligger är det lämpligt att göra biopsin som en sektorresektion som sedan kan vara ett definitivt ingrepp i bröstet om diagnosen visar sig vara cancer. Vid icke palpabla förändringar skall den kirurgiska biopsin göras där resurser för indikering och preparatröntgen finns. DIFFERENTIALDIAGNOSTIK Trots att brösten är lätt åtkomliga för såväl klinisk undersökning som mammografi är diagnostiken ofta svår. De typiska symtomen vid bröstcancer som hud och vårtindragningar är oftast tecken på lokalt relativt avancerade tumörer och eftersom kvinnor i dag tenderar att söka tidigt blir undersökningsfyndet mindre karakteristiskt och differentialdiagnostiken svårare. Nästan alla förändringar i brösten kan med enbart klinisk diagnostik vara svåra att skilja från cancer. Fibroadenos Det vanligaste differentialdiagnostiska problemet för klinikern är att avgöra vad som är härdar av fibroadenos och vad som är äkta tumörer. Trippeldiagnostik löser oftast problemet. Fettvävsnekros Detta är en förändring i bröstet av ibland oklar genes som kliniskt kan simulera cancer. Förändringen är ofta hård och oregelbunden och kan vara lätt hudindragande. Anamnestiskt föreligger ofta men inte alltid ett trauma. Vid mammografi kan fettvävsnekros också likna en cancertumör. Cytologi eller kirurgisk biopsi ger rätt diagnos. Ductektasi Innebär en vidgning av de centrala mjölkgångarna förenad med periductal fibros. Vid avancerad ductektasi uppstår en skrumpning av vävnaderna ledande till indragning av mamillen och konsistensökning subareolärt. Detta tillstånd kan också vara kombinerat med en ofta pusliknande sekretion från bröstvårtan. Kliniskt och röntgenologiskt kan ductektasi av ovan beskriven typ vara omöjlig att skilja från cancer. Diagnosen ställs genom cytologi eller kirurgisk biopsi. Kroniska eksem Eksem på bröstvårtan kan förekomma och vara omöjligt att skilja från den typ av eksematös förändring som är karakteristisk för Pagets' disease of the nipple. En liten kirurgisk biopsi eller så kallad stansbiopsi från den eksematöst förändrade huden ger rätt diagnos. Akut mastit Denna kännetecknas av rodnad, värmeökning och ibland av lymfstas till huden över bröstet så kallad peau d'orange. Detta tillstånd är många gånger kliniskt omöjligt att skilja från inflammatorisk cancer. Aspirationsbiopsi respektive utebliven effekt av antibiotikabehandling ger rätt diagnos. Vid incision och dränage av bröstabscesser bör biopsi av abscessvägen göras. En nekrotiserad cancertumör kan till förvillelse likna en bröstabscess. Benigna tumörer Fibroadenom, lipom och större solitära cystor låter sig ofta korrekt diagnostiseras med trippeldiagnostik. DIAGNOSTISKA RUTINER För att underlätta dokumentation av anamnes och status kan schablon enligt bilagda anmälningsblankett användas som en del av journalen (bilaga 11). Tumörer skall beskrivas så att de kan klassificeras enligt det internationella TNM-systemet. Följande rutiner för patienter som söker med besvär från brösten kan rekommenderas. Patienten söker för värk och ömhet i brösten Klinisk undersökning. Om patienten är över år: rutinmässig mammografi. Om dessa undersökningar är utan anmärkning informeras patienten om besvärens fysiologiska natur och ytterligare undersökningar är ej nödvändiga. Om den kliniska undersökningen eller mammografin visar en avgränsad förändring utreds patienten vidare med cytologi och eventuell kirurgisk biopsi. Patienten söker för knuta i bröstet, hud eller vårtförändring Klinisk undersökning och mammografi. Mammografi kan uteslutas hos yngre kvinnor med typiska benigna förändringar som t.ex. fibroadenom. Avgränsbara förändringar vid den kliniska under- 11

18 sökningen eller mammografin undersöks med aspirationscytologi. Om klinik, röntgen och cytologi överensstämmer och bilden är helt benign behöver ej kirurgisk biopsi av diagnostiska skäl utföras. Om patienten sökt för en knuta i bröstet och trippeldiagnostik inte visar något anmärkningsvärt är det ändå lämpligt att återställa patienten efter en till två månader för en ny klinisk bedömning. Även en van kliniker kan göra en felaktig bedömning och en resistens som patienten själv har känt kan vara palpabel vid ett tillfälle men inte vid ett annat. Genom detta förfaringssätt minskas riskerna för fel diagnos och patienterna upplever sig väl omhändertagna. Patient som söker med sekretion från brösten: Sekretion från multipla gångar i ett eller båda brösten Klinisk undersökning. Mammografi om äldre än cirka 35 år. Cytologisk undersökning av sekret. Om negativ cytologi och mammografi ingen ytterligare undersökning eller kontroll. Om klinisk undersökning eller mammografi eller cytologi visar patologiska förhållanden utreds patienten vidare. Vid envis galaktorré kan speciella hormon-analyser vara av värde. Sekretion från en enda mjölkgång Klinisk undersökning. Mammografi om äldre än ca 35 år. Cytologisk undersökning av sekretet. Etiologin bakom denna typ av sekret är ofta ett mjölkgångspapillom. Ductografi kan ibland bidra till säkrare diagnos. Operation med extirpation av den aktuella mjölkgången och en omgivande cylinder bröstvävnad rekommenderas i dessa fall. VAR SKALL DIAGNOSTIK AV BRÖSTSJUKDOMAR ÄGA RUM? Varje kvinna som söker med symtom från brösten har rätt att få en adekvat klinisk undersökning genomförd och vid behov även mammografi. Detta innebär att diagnostik skall bedrivas där sådana resurser finns att tillgå. Bröstsymtom är så vanliga att alla patienter som har symtom från brösten inte kan bedömas av specialist eller på speciell bröstmottagning. Unga kvinnor som söker för värk eller ömhet i brösten kan självfallet undersökas via exempelvis distriktsläkare och sedan få besked om att vidare utredning inte är nödvändig. Däremot bör varje kvinna som söker för symtom som kan tala för cancer utredas där fullständig utredning och beslut om eventuell behandling kan göras. Det är nödvändigt att varje läkare som är intresserad och villig att ta ansvar för en adekvat utredning av förändringar i brösten har adekvata kunskaper om bröst och bröstutredning. Det är viktigt att poängtera att den läkare som utför den kliniska undersökningen och remitterar patienten till mammografi och vid behov cytologi också har ansvar för att ställa samman undersökningsresultaten till en diagnos och därvid också beakta undersökningsmetodernas felkällor. Om inte iakttagelserna vid de tre undersökningarna stämmer överens eller om tveksamhet på något sätt råder skall man gå vidare med specialistbedömning. Beslut att avstå från en kirurgisk biopsi i dessa fall skall alltid fattas av kirurg med speciellt kunnande på området. Diagnostik av förändringar i brösten är inte enbart en uppgift för den behandlande läkaren utan kräver ett väl etablerat samarbete mellan kliniker, röntgenolog, cytolog och patolog, vilket blivit ännu viktigare för att på ett adekvat sätt omhänderta och utreda kvinnor som selekterats genom mammografi i hälsokontrollsyfte. Speciella bröstmottagningar innebär att man samlar kompetensen och därför kan erbjuda patienten en snabb och optimal service. Rekommendationer om inrättande av särskilda bröstenheter (Breast Units) har antagits av den brittiska The Breast Surgeons Group. Dessa bröstenheter samlar den kompetens och de resurser som erfordras för snabb diagnostik av kvinnor med bröstsymtom, terapibeslut, kirurgisk behandling, onkologisk samverkan, och uppföljning av patienter efter bröstcancerbehandling. En sådan enhet anses som minimum böra behandla minst 50, men helst minst fall av bröstcancer årligen för att vara kostnadseffektiv. 12

19 SCREENING Socialstyrelsens allmänna råd för mammografiscreeninghälsokontroll för tidig upptäckt av bröstcancer har lagts till grund för uppsökande mammografihälsokontroll inom hela den västra sjukvårdsregionen. I alla landstingsområden finns en organisation för hälsokontrollundersökningen och för utredningen av de fall som selekteras från hälsokontrollen. I Göteborg inleddes inom ramen för en studie mammografihälsokontroll 1983 omfattande kvinnor i åldern år hälsokontrollundersöktes för första gången de kvinnor som tidigare utgjort kontrollpopulation. Screeningintervallet är 18 månader och aktuellt åldersintervall som undersöks är år (Tabell 3). I Bohuslandstinget påbörjades 1986 hälsokontrollundersökning omfattande år med undersökningsintervall 24 månader. I södra Älvsborgs län påbörjades 1988 hälsokontrollundersökning av kvinnor år, intervall 18 och 24 månader. Halland och Skaraborgs län påbörjade 1989 sina hälsokontrollundersökningar. I Hallands län omfattar undersökningen kvinnor år med ett intervall av 20 månader medan Skaraborgs län har valt att undersöka kvinnor mellan 50 och 70 år med 24 månaders intervall. Norra delen av Älvsborgs län har först i slutet av 1993 påbörjat sin hälsokontroll. Genomgående har deltagandefrekvensen varit hög. Undersökningen, som initialt var kostnadsfri, ersätts av kvinnorna själva, f.n. mellan 60 och 125 kronor. Införandet av mammografisk hälsokontroll har starkt bidragit till att antalet nyupptäckta cancerfall har ökat. Nästan all ökning av den åldersstandardiserade incidensen kan hänföras till den åldersgrupp (50-74) där majoriteten av de hälsokontrollundersökta befinner sig. Då den åldersstandardiserade incidensen för åldersgruppen år bryts ner beträffande sjukvårdsområde kan mycket tydligt ses på de ibland dramatiska ökningarna av incidensen när mammografihälsokontrollen har påbörjats. Ytterligare en i statistiken synlig effekt av mammografihälsokontrollen är en dramatisk ökning av cancer in situ, som huvudsakligen omfattar åldrarna från år. De svenska randomiserade studierna har analyserats av en från studiegrupperna oberoende forskargrupp med avseende på dödsorsaker. Resultaten av denna analys med over-view bekräftar att mammografihälsokontroll minskar bröstcancerdödligheten med 24%. I de analyserade 5 studierna, Malmö, Kopparberg, Östergötland, Stockholm och Göteborg förelåg reduktion av bröstcancerdödligheten. Även bland kvinnor i åldersgruppen år förelåg en icke signifikant 13%-ig reduktion av bröstcancermortaliteten. Storleksordningen på reduktionen av dödligheten i denna ålder är mycket osäker med hänsyn till det stora konfidensintervallet. Det finns således mycket starka indikationer att mammografiska hälsokontroller erbjuden till samtliga kvinnor har möjlighet att reducera dödligheten i denna sjukdom. De mindre tumörerna som upptäcks resulterar också i en högre grad av bröstbevarande åtgärder vid bröstcancerupptäckt, vilket är ytterligare en vinst. Tabell 3. Bröstcancerscreening i Västsvenska regionen, startår, ålder och intervall. Område Startår Ålder Intervall Göteborg 1988 (1983) mån Bohuslandstinget mån Halland mån Älvsborg, Södra , 24 mån Älvsborg, Norra mån Skaraborg mån 13

20 Mammografisk hälsokontroll måste genomföras med hög kvalitet i alla led. Socialstyrelsen har initierat en kvalitetskontroll av bröstcancerscreeningen i Stockholms län. Denna studie visar på områden där det är viktigt att ha en god kvalitetsuppföljning. Det är ett angeläget arbete att definiera kvalitetsmarkörer för mammografihälsokontroll samt utvärderingen av de fall som selekteras för vidare utredning från en sådan. En arbetsgrupp inom regionen under ledning av doc. Nils Bjurstam har inlett sitt arbete för att få tillstånd en sådan kvalitetsbedömning. Det regionala cancerregistret och vårdprogramregistret för bröstcancer kan bidraga med information om de i hälsokontrollen upptäckta bröstcancerfallen liksom om bröstcancer som uppträder mellan screeningomgångar och i den del av befolkningen som inte accepterar behandlingen. Denna arbetsgrupp har redovisat en modell för kvalitetskontroll, vilken utnyttjar vårdprogramregistret för bröstcancer. Det har börjat ifrågasättas om vinsten med mammografisk hälsokontroll uppväger kostnaderna för den primära screeningen och för upparbetandet av genom denna selekterade misstänkta fall och andra nackdelar. En grund för kritiken har varit en analys av nyttan i den första redovisningen av det s.k. WE-projektet (1986), där vinsten kunde uttryckas som 4-5 sparade liv per undersökta kvinnor. Självfallet är det de ansvariga politikerna som måste ta ställning till om sådana åtgärder som mammografisk hälsokontroll skall erbjudas kvinnorna. För sådana beslut bör man dock ha ett så fullgott underlag som är möjligt. Nyttan av screening är kumulativ, d.v.s. skillnaderna i effekt blir större med längre uppföljningstid. Man kan beräkna på grundval av den svenska metaanalysen, med längre uppföljningstid att skillnaden i bröstcancerdödlighet mellan de primärt screenade och deras kontroller i åldersgruppen år var ca 18 fall/ screenade, d.v.s. högre än efter den första analysen. I denna siffra måste man väga in att även kontrollgrupperna har börjat undersökas. Skillnaden mellan grupperna kan vara en till få screeningomgångar. En risk med att stoppa hälsokontrollerna kan vara att den vilda screeningen ökar. Denna kan medföra problem för den allmänna sjukvården genom att den leder till ett stort antal misstänkta fall per upptäckt cancer, då den efterfrågas av yngre kvinnor. Hög effektivitet innebär att screeningcentra måste arbeta i nära personlig kontakt med de bröstmottagningar, där upparbetandet av suspekta fall skall ske. Enkla rutiner för att beskriva verksamheten i kvalitetsmått måste tas fram. Under 1997 förväntas en reviderad version av Socialstyrelsen allmänna råd angående hälsokontroll med mammografi. Denna torde innehålla förutom åldersgrupper och intervall för screening även anvisningar för kvalitetskontroll. 14

21 PROGNOSTISKA OCH TERAPEUTISKA MARKÖRER KLINISK OCH HISTOPATOLOGISK STADIEINDELNING Enligt UICC finns följande skäl för att alltid klassificera maligna tumörer. 1 Som hjälp åt klinikern för behandlingsplanering. 2 Att ge viss uppfattning om prognosen. 3 Som hjälp vid utvärdering av behandlingsresultat. 4 Underlätta utbytet av information mellan behandlingscentra. 5 Bidraga till den fortlöpande forskningen kring cancer. Samtliga tumörer i bröstet bör klassificeras enligt den internationellt antagna TNM-klassifikationen, vilken är beskriven i bilaga 1. Det finns dels ett preoperativt eller kliniskt TNMsystem och dels ett postoperativt, som bygger på histopatologiska fynd, ptnm. Den kliniska klassifikationen är ett stöd inför valet av primärbehandling, medan den postoperativa leder till ställningstaganden om eventuell adjuvant behandling. Klinisk TNM-klassificering genomförs med hjälp av klinisk undersökning och röntgenundersökningar. Mammografi bör i vår region vara obligatorisk och tumörstorleken skall mätas på röntgenbilden. Detaljer i TNM-klassifikationen framgår av bilaga 1 men här skall poängteras att det är viktigt att avgöra om en tumör infiltrerar huden eller om den endast retraherar huden. Vid hudinfiltration blir nämligen tumören klassad som T4 oberoende av storlek, men vid hudindragning klassas tumören endast efter sin storlek. Det är också väsentligt att lägga märke till att fixering mot musculus pectoralis major inte ändrar tumörens T-klassifikation medan däremot fixering mot musculus seratus anterior (bröstkorgsväggen) innebär att tumören klassas som T4! Skillnaden mellan dessa tillstånd fastställs genom att undersöka patienten med såväl spänd (höfter fäst) som slapp musculus pectoralis. Bröstcancer som ej primärt opereras ("Inoperabel bröstcancer") Den kliniska stadieindelningen är av stor betydelse för identifikation av lokoregionalt avancerad, då en sådan situation, liksom metastaserande cancer, kräver en individualiserad och primärt ofta icke kirurgisk terapi. Följande kriterier talar emot primär operation. 1 Fjärrmetastaser (M1) 2 Supraklavikulära metastaser, fixerade axillära metastaser eller armödem (M1) 3 Tumörer fixerade mot bröstkorgsväggen (T4a) 4 Hudengagemang (peau d orange, ulceration, hudmetastaser) eller inflammatorisk cancer (T4b,c,d). Utredning före lokal behandling Laboratorieprover och röntgenundersökningar (utöver mammografi) ger sällan tumördiagnostisk information hos patienter med kliniskt operabel bröstcancer. Vid operabel bröstcancer i stadium I och II är värdet av preoperativ kartläggning med lungröntgen och med röntgen eller scintigrafi av skelettet så litet att den eventuella nyttan inte uppväger de höga kostnaderna. Vid klinisk misstanke om skelettmetastaser bör självfallet såväl scintigrafi som röntgen göras. Vid lokoregionalt avancerad cancer, då aggressiv behandling planeras, bör såväl lungröntgen, skelettscintigrafi som eventuellt ultraljud alternativt datortomografi av levern utföras för att rätt kunna balansera intensiteten av den lokoregionala behandlingen respektive den systemiska. Vägledning inför fortsatt behandling Med ökande antal terapeutiska modaliteter har kravet på klassifikation i riskgrupper och med hänsyn till prediktion av effekten av terapi kraftigt ökat. Syftet är att kunna erbjuda de patienter som kan ha nytta av tilläggsbehandling sådan, men samtidigt att undvika behandling av individer som ej behöver den. Stadieindelningen syftar till en kartläggning av tumörutbredningen, då ökande stadium ger ökande risk för generalisering. För val av tilläggsbehandling har den kliniska stadieindelningen liten betydelse i flertalet fall. Den postoperativa histopatologiska stadieindelningen är däremot den prognostiskt och terapeutiskt viktigaste klassifikationen. Precisionen att förutsäga fjärrmetastasering är även med denna begränsad. I realiteten har ca 20% av de patienter som har histopatologiskt stadium I ändå generaliserad sjukdom liksom minst 50% av dem i stadium II och merparten av dem i stadium III, även om dissimineringen av sjukdomen inte alltid manifesteras förrän efter många år. Den dominerande prognostiska indikatorn är förekomst och 15

22 antal av lymfkörtelmetastaser. Den femåriga recidivfria överlevnaden var i ett stort geografiskt material 56% vid 1-3 lymfkörtelmetastaser, 37% vid 4-5, 30% vid 6-8 och 22% om fler än 8 lymfkörtelmetastaser förelåg (OC, Stockholm). Minst 6-8 lymfkörtlar måste undersökas för att utesluta lymfkörtelmetastaser med rimlig säkerhet. Några säkra metoder att identifiera faktiskt stadium föreligger ej, men experimentella arbeten antyder att undersökning av aspirerad benmärg med monoklonal antikroppsinfärgning av epiteliala (märgfrämmande) celler kan komma att spela roll. ÖVRIGA PROGNOSTISKA MARKÖRER Tumörtyp och malignitetsgradering Utöver histologisk stadieindelning har sedan gammalt tumörtyp och malignitetsgradering av tumörer använts i brist på möjlighet för faktisk verifikation av dissiminerad sjukdom (Se kapitlet Patologi). Den malignitetsgradering som rekommenderas är Bloom- Richardsons klassifikation modifierad av Elston. Denna gradering bygger på morfologisk bedömning av tubulär differentiering, kärnpolymorfism och mitosfrekvens där var och en av dessa grupper har en 3- gradig skala. Då en sådan bedömning kan vara tidskrävande och är subjektiv till sin karaktär har man sökt kvantitativa mått på dessa variabler. Hormonreceptorer Den tubulära differentieringen kan korrelera till funktionell expression av steroidhormonreceptorinnehåll som sedan 1980-talet varit rutin att bestämma i vår region. Östrogen- och progesteronreceptorinnehåll bestäms i dag med monoklonal antikroppsteknik i homogenat av tumörvävnad med ett kvantitativt resultat. Teknik finns för semikvantitativ immunocyto/histokemisk analys på formalinfixerat material. Sannolikt är progesteronreceptoranalysen den mest prognostiska och terapeutiskt vägledande. Cytofotometri (ploidi och S-fas) Kärnpolymorfism korrelerar till ploidi mätt till exempel cytofotometriskt på suspenderat tumörmaterial, en metod som sedan några år är rutinmässigt tillgänglig i vår region. Mitosfrekvens korrelerar till den andel celler som befinner sig i syntesfasen, S-fas fraktion, vilken rutinmässigt också mäts cytofotometriskt på en tumörcellssuspension. RISKGRUPPER Flera bl.a. svenska studier har visat att ovannämnda metoder förmår att ur en population körtelnegativa patienter selektera låg- och högriskgrupper vilket har omedelbar terapeutisk implikation. Inom den västra regionen definieras såsom en högriskgrupp de körtelmetastasnegativa patienter där två av följande kriterier är uppfyllda: Tumörstorlek >20 mm mätt på ofixerat material, progesteronreceptornegativitet (som det anges av laboratoriet), S-fas 12%. EXPERIMENTELLA PROGNOSTISKA MARKÖRER Utöver dessa variabler föreligger och framtages kontinuerligt nya "riskmarkörer" såsom proliferationsantigen PCNA (proliferation cell nuclear antigen) och Ki67, onkogenprotein som C-erbB2 och muterat p53 protein. Dessa och flera andra markörer har ännu ej plats i rutinen men bör evalueras inom prospektiva studier. 16