BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kaletra mjuka kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje Kaletra mjuk kapsel innehåller 133,3 mg lopinavir tillsammans med 33,3 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Mjuka kapslar. Kapslarna är orangefärgade och präglade med [Abbott logo] och PK i svart bläck. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Kaletra är indicerat för behandling av HIV-1-infekterade vuxna och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel. Den största erfarenheten av Kaletra kommer från antiviralt behandlingsnaiva patienter. Data från multipelt förbehandlade, proteashämmarerfarna patienter är begränsade. Endast begränsad erfarenhet finns från behandling av patienter som sviktat på Kaletra. Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått och 5.1 Farmakodynamiska egenskaper). 4.2 Dosering och administreringssätt Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner. Vuxna och ungdomar: Den rekommenderade dosen är tre kapslar två gånger dagligen tillsammans med föda. Oral lösning finns tillgänglig för patienter som har svårigheter att svälja. Pediatrisk användning (från 2 år och uppåt): Den rekommenderade dosen för barn med en kroppsyta av 1,3 m 2 eller större är 3 kapslar två gånger dagligen tillsammans med föda. För barn med en kroppsyta* som är mindre än 1,3 m 2 rekommenderas Kaletra oral lösning (se produktresumén för Kaletra oral lösning). * Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation Kroppsyta (m 2 ) = (längd (cm) X vikt (kg) / 3600) Barn under två år: Kaletra rekommenderas inte för användning till barn under 2 år på grund av begränsade data på effekt och säkerhet. 2

3 Nedsatt leverfunktion: Kaletra bör användas med försiktighet till patienter med lätt till måttlig lever insufficiens. Kaletra skall inte ges till patienter med svår leverinsufficiens (se 4.3 Kontraindikationer och 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Nedsatt njurfunktion: Dosjustering till patienter med njurinsufficiens är inte nödvändig. Försiktighet är befogat när Kaletra används till patienter med svår njurinsufficiens (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). 4.3 Kontraindikationer Patienter med känd överkänslighet för lopinavir, ritonavir eller några av hjälpämnena. Patienter med allvarlig leverinsufficiens. Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, amiodaron, pimozid, ergotalkaloider (t.ex. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin). Kaletra hämmar även CYP2D6 in vitro men i mindre utsträckning än CYP3A. Den kliniska betydelsen av denna hämning har inte undersökts. I avvaktan på ytterligare information bör inte Kaletra ges tillsammans med läkemedel vars metabolism i hög grad är beroende av CYP2D6 och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör flekainid och propafenon (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter, som behandlas med Kaletra, bör ej använda preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum), då samtidig användning förväntas reducera plasmakoncentrationen av Kaletra. Detta kan leda till utebliven terapeutisk effekt samt resistensutveckling (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Rifampacin bör inte användas i kombination med Kaletra, eftersom samtidig administrering kan medföra kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Patienter med annan samtidig sjukdom Lopinavir och ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen via levern och förhöjda plasmakoncentrationer förväntas hos patienter med leverinsufficiens. Data från dessa patienter saknas och specifika dosrekommendationer kan ej ges (se 4.3 Kontraindikationer). Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys. Det kan finnas en ökad risk för transaminasstegringar hos patienter med underliggande hepatit B eller C. Försiktighet bör därför iakttagas när Kaletra administreras. Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. 3

4 Lipidförhöjningar Behandling med Kaletra har lett till en ibland markant ökning av den totala kolesterol- och triglyceridkoncentrationen. Analys av triglycerider och kolesterol bör utföras innan behandling med Kaletra påbörjas och regelbundet under behandlingen. Särskild försiktighet bör iakttas vad gäller patienter med höga värden vid utgångsnivån och med anamnes på störningar i lipidmetabolismen. Störningar i lipidmetabolismen bör behandlas på kliniskt adekvat sätt (se även 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner för ytterligare information om potentiella interaktioner med HMG-CoA reduktashämmare). Pankreatit Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit. Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symptom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se 4.8 Biverkningar). Hyperglykemi Debuterande diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbation av existerande diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som får proteashämmare. Hos en del av dessa patienter var hyperglykemin allvarlig och i ett fåtal fall förekom även ketoacidos. Många patienter hade en oklar medicinsk status, som krävde behandling med andra läkemedel, vilka i sig kunnat ge diabetes mellitus eller hyperglykemi. Fettomfördelning & metabola störningar Antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive behandlingar som innehåller en proteashämmare, har associerats med omfördelning av kroppsfett hos vissa patienter. Proteashämmare är också associerade med metabola abnormiteter som hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens och hyperglykemi. Klinisk undersökning bör inkludera bedömning av fysiska tecken på fettomfördelning. Överväganden bör göras avseende mätningar av serumlipider och blodglukos. Mekanismerna bakom dessa fenomen och långtidskonsekvenserna såsom ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, är för närvarande inte kända (se 4.8 Biverkningar). Läkemedelsinteraktioner Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka är hämmare av P450 enzymet CYP3A, och i mindre utsträckning, av CYP2D6. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A, och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYPD6. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se 4.3 Kontraindikationer och 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Särskild försiktighet måste iakttas när sildenafil förskrivs till patienter som får Kaletra. Samtidig administrering av Kaletra och sildenafil förväntas kraftigt öka sildenafilkoncentrationerna och kan leda till en ökning av sildenafilassocierade biverkningar inkluderande hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). HMG-CoA reduktashämmarna simvastin och lavastatin är huvudsakligen beroende av CYP3A för sin metabolism. Samtidig användning av Kaletra och lovastatin eller simvastatin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för myopati inklusive rhabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med atorvastatin eller cerivastatin, vilka metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A. Om behandling med en HMG-CoA 4

5 reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Särskild försiktighet måste iakttas när Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av Q- T-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra ökar koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se 4.8 Biverkningar och 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Rifampacin bör inte användas i kombination med Kaletra, eftersom detta kan orsaka en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant (se 4.3 Kontraindikationer och 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Orala preventivmedel: Eftersom nivåerna av etinylöstradiol kan sjunka, måste alternativa eller ytterligare preventivåtgärder vidtas vid samtidig administrering av östrogenbaserade orala preventivmedel (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Övrigt Kaletra rekommenderas inte för användning till barn under två år på grund av begränsade data på effekt och säkerhet. Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. Det minskar inte risken för överföring av HIV till andra via sexuella kontakter eller förorenat blod. Nödvändiga försiktighetsåtgärder ska vidtas. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS. Data avseende ersättningsbar behandling av patienter som inte svarat på Kaletra är begränsade. Studier pågår för att ytterligare fastställa användbarheten hos potentiella ersättningsbar behandlingar (t.ex. amprevanir eller saquinavir). Det finns för närvarande begränsade data avseende användning av Kaletra till proteashämmarerfarna patienter. Kaletra mjuka kapslar innehåller para-orange (E110) som ett hjälpämne, vilket kan förorsaka allergiska reaktioner. Allergi är vanligare hos personer, som är allergiska mot acetylsalicylsyra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Kaletra hämmar CYP2D6 in vitro men i mindre utsträckning än CYP3A. Den kliniska relevansen av denna hämning har inte utvärderats. Kaletra hämmar inte CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se 4.3 Kontraindikationer). Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel. Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i 4.3 Kontraindikationer. Anti-Retrovirala läkemedel 5

6 Nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare (NRTI): Stavudin och lamivudin: Ingen förändring av lopinavirs farmakokinetik observerades när Kaletra gavs ensamt eller i kombination med stavudin och lamivudin vid kliniska studier. Didanosin: Det rekommenderas att didanosin administreras på tom mage. Didanosin skall därför ges en timme före eller två timmar efter Kaletra (givet tillsammans med föda). Den magsaftresistenta beredningen av didanosin bör administreras minst två timmar efter en måltid. Zidovudin och abacavir: Kaletra inducerar glukuronidering varför Kaletra kan reducera plasmakoncentrationerna av zidovudin och abacavir. Den kliniska betydelsen av denna potentiella interaktion är okänd. Icke-nukleosid omvänt-ranskriptas-hämmare (NNRTI): Nevirapin: Ingen påtaglig förändring av lopinavirs farmakokinetik sågs hos friska personer vid samtidig administrering av nevirapin och Kaletra. Resultat från en studie med HIV-positiva pediatriska patienter visade en minskning av lopinavirkoncentrationerna vid samtidig administrering av nevirapin. Effekten av nevirapin hos HIV-positiva vuxna förväntas vara densamma som hos pediatriska patienter och lopinavirkoncentrationerna kan minska. Den kliniska signifikansen av den farmakokinetiska interaktionen är okänd. Ingen formell rekommendation om dosjustering kan ges, när Kaletra används i kombination med nevirapin. Baserat på klinisk erfarenhet kan emellertid en dosökning av Kaletra till 533/133 mg (4 kapslar) två gånger dagligen övervägas vid samtidig administrering med nevirapin, särskilt till patienter hos vilka en minskad lopinavirkänslighet är trolig. Efavirenz: Vid användning i kombination med efavirenz och två nukleosid-omvänt-transkriptashämmare hos patienter med erfarenhet av flera proteashämmare, gav en dosökning av Kaletra med 33,3% från 400/100mg (3 kapslar) två gånger dagligen till 533/133 mg (4 kapslar) två gånger dagligen liknande plasmakoncentrationer av lopinavir jämfört med tidigare kända data från Kaletra 400/100 mg (3 kapslar) två gånger dagligen. En dosökning av Kaletra från 400/100 mg (3 kapslar) två gånger dagligen till 533/133 mg (4 kapslar) två gånger dagligen bör övervägas vid samtidig administrering med efavirenz. Försiktighet bör iakttas då dosjusteringen kan vara otillräcklig hos några patienter. Proteashämmare: Kaletra förväntas öka koncentrationerna av HIV-proteashämmarna indinavir, nelfinavir och saquinavir. Farmakokinetiken vid singeldoser av indinavir och saquinavir hos friska personer efter minst 10 dagars Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen jämfördes med tidigare data från HIVinfekterade personer. På grund av begränsningar i studiens utformning är det inte möjligt att lämna definitiva doseringsrekommendationer. Baserat på dessa jämförelser kan emellertid indinavir 600 mg två gånger dagligen och saquinavir 800 mg två gånger dagligen givet samtidigt med Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen ge liknande AUC och högre C min jämfört med deras respektive fastställda dosregim. Vid samtidig administrering med ytterligare 100 mg ritonavir två gånger dagligen, ökade lopinavirs AUC med 33 % och C min med 64 % jämfört med Kaletra 400/100 mg (3 kapslar) två gånger dagligen. Lämpliga doser av HIV-proteashämmare i kombination med Kaletra med avseende på säkerhet och effekt har inte fastställts. Övriga läkemedel: Antiarytmika (bepridil, systemisk lidokain och kinidin): Koncentrationer kan öka vid samtidig administrering med Kaletra. Försiktighet är motiverad och terapeutisk koncentrationsmonitorering rekommenderas när så är möjligt. 6

7 Antikoagulantia: Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med Kaletra. Bestämning av INR (international normalised ratio) rekommenderas. Antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, carbamazepin): Inducerar CYP3A4 och kan minska koncentrationerna av lopinavir. Dihydropyridin kalciumkanalblockerare (t.ex. felodipin, nifedipin, nicardipin): Kaletra kan öka deras serumkoncentrationer. HMG-CoA reduktashämmare: HMG-CoA reduktashämmare som är starkt beroende av CYP3A4 metabolism, såsom lovastatin och simvastatin, förväntas få en kraftigt ökad plasmakoncentration vid samtidig administrering med Kaletra. Eftersom förhöjda koncentrationer av HMG-CoA reduktashämmare kan förorsaka myopati inklusive rhabdomyolys, rekommenderas inte kombination av dessa produkter med Kaletra. Atorvastatin och cerivastatin är mindra beroende av CYP3A för sin metabolism. När atorvastatin gavs samtidigt med Kaletra, kunde en genomsnittlig ökning av C max och AUC på 4,7 respektive 5,9 gånger observeras. Vid användning tillsammans med Kaletra bör den lägsta möjliga dosen av atorvastatin och cerivastatin ges. Resultater från en interaktionsstudie med Kaletra och pravastatin visade ingen klinisk signifikant interaktion. Pravastatins och fluvastatins metabolism är inte beroende av CYP3A4 och interaktioner med Kaletra förväntas ej. Om behandling med en HMG- CoA reduktashämmare är indicerad rekommenderas pravastatin eller fluvastatin. Dexametason: Kan inducera CYP3A4 och kan minska koncentrationerna av lopinavir. Sildenafil: Samtidig administrering av sildenafil 100 mg som singeldos med ritonavir 500 mg två gånger dagligen resulterade vid steady-state i en 1000 %-ig ökning av sildenafil plasma AUC. Baserat på dessa data rekommenderas inte samtidig användning av sildenafil och Kaletra. Startdosen av sildenafil skall aldrig överstiga 25 mg under 48 timmar (se 4.4. Varningar och försiktighetsmått). Ciklosporin och takrolimus: Koncentrationerna kan öka vid samtidig administrering med Kaletra. En mera frekvent monitorering av de terapeutiska koncentrationerna rekommenderas tills nivåerna av dessa läkemedel i blod har stabiliserats. Ketokonazol och itrakonazol: Kaletra kan öka deras serumkoncentrationer. Höga doser av ketokonazol och itrakonazol (> 200 mg/dag) rekommenderas inte. Klaritromycin: Måttliga ökningar av klaritromycinets AUC förväntas vid samtidig administrering med Kaletra. För patienter med nedsatt njur- och leverfunktion bör en dosminskning av klaritromycin övervägas (se 4.4. Varningar och försiktighetsmått). Metadon: Kaletra visades sänka plasmakoncentrationerna av metadon. Monitorering av metadons plasmakoncentration rekommenderas. Orala preventivmedel: Eftersom nivåerna av etinylöstradiol kan sjunka, måste alternativa eller ytterligare preventivåtgärder vidtas vid samtidig administrering av östrogenbaserade, orala preventivmedel. Rifabutin: När rifabutin gavs tillsammans med Kaletra i 10 dagar, ökade C max och AUC för rifabutin (modersubstans och den aktiva 25-O-desacetyl metaboliten) med 3,5 respektive 5,7 gånger. Baserat på dessa data rekommenderas en dosreduktion av rifabutin med 75 % (t.ex. 150 mg varannan dag eller 3 gånger per vecka) när det ges tillsammans med Kaletra. Ytterligare reducering kan vara nödvändig. Rifampicin: På grund av en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationen bör rifampicin inte användas i kombination med Kaletra (se 4.3 Kontraindikationer och 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 7

8 Johannesört: Patienter som tar Kaletra bör inte samtidigt använda produkter, som innehåller johannesört (Hypericum perforatum), eftersom det kan förväntas leda till reducerade plasmakoncentrationer av Kaletra. Denna effekt kan bero på induktion av CYP3A4 och kan leda till utebliven terapeutisk effekt och resistensutveckling (se 4.3 Kontraindikationer). Baserat på kända metaboliska profiler, förväntas inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner mellan Kaletra och fluvastatin, dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eller flukonazol. 4.6 Graviditet och amning Data från behandling av gravida kvinnor med Kaletra saknas. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människor är okänd. Kaletra bör inte användas under graviditeten om det inte är absolut nödvändigt. Studier på råttor visade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk. För att undvika överföring av HIV, ska HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter amma sina barn. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner saknas. 4.8 Biverkningar Säkerheten hos Kaletra har undersökts i kliniska fas II/III studier med 612 patienter, av vilka 442 fått en dos på 400/100 mg (3 kapslar) två gånger dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin. Den vanligaste biverkningen i samband med Kaletrabehandling var diarré, vanligtvis lindrig till medelsvår, som förekom hos cirka 14 % av patienterna.. Utsättandet på grund av biverkningar var 2,5 % (naiva patienter) och 8 % (erfarna patienter) under en 24-veckorsperiod. Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått, avsnitten pankreatit och lipider). VUXNA PATIENTER Biverkningar ( 2 % av patienterna): Följande biverkningar med måttlig till allvarlig intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med Kaletra har rapporterats hos 2 % av patienterna: diarré 14 %, illamående 6 %, kräkningar 2 %, buksmärta 2,5 %, asteni 4 % och huvudvärk 3 %. Avvikelser i laboratorievärden Påtagliga kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterats hos 2 % av patienterna inkluderade: ökad glukos (2,5%), ökad SGOT/AST (2 %), ökad SGPT/ALT (2 %) ökad GGT (9 %), ökat totalt kolesterol (8,5 %) samt ökade triglycerider (8 %). (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått: pankreatit och lipider). Vad beträffar lipidförhöjningar anses var och en av dessa reaktioner vara vanliga. Biverkningar (1 2 % av patienterna): Hudutslag, onormal avföring, sömnlöshet anses vanliga (förekomst 1 2 %). 8

9 Biverkningar (<1 % av patienterna) listas nedan efter kroppssystem: Blod- och det lymfatiska systemet: anemi, leukopeni och lymfadenopati. Endokrina systemet: Cushings syndrom och hypotyreos. Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: avitaminos, dehydrering, ödem, minskad glukostolerans, mjölksyraacidos, fetma, perifert ödem samt viktförlust. Nervsystemet: onormala drömmar, agitation, amnesi, ångest, ataxi, förvirring, depression, yrsel, dyskinesi, emotionell labilitet, encefalopati, hypertoni, sömnlöshet, minskad libido, ängslan, neuropati, parestesi, perifer neurit, somnolens, avvikande tankar och tremor. Sinnesorganen: avvikande seende, ögonåkommor, otitis media, smakförändringar samt tinnitus. Kardiovaskulära systemet: hypertention, palpitation, tromboflebit och vaskulit. Sjukdomar i andningsorganen: bronkit, dyspné, lungödem och sinuit. Matsmältninssystemet: onormal avföring, anorexi, kolecystit, förstoppning, muntorrhet, dyspepsi, dysfagi, enterokolit, rapning, esofagit, fekal inkontinens, gasbildning, mag-tarmrubbningar, gastrit, gastroenterit, hemoragisk kolit, ökad aptit, pankreatit (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått: pankreatit och lipider), sialoadenit, stomatit och ulcerös stomatit. Hud: acne, alopeci, torr hud, exfoliativ dermatit, furunkulos, maculopapulösa utslag, nagelåkommor, klåda, godartade hudtumörer, missfärgad hud och svettningar. Muskuloskeletala systemet: artralgi, artros och myalgi. Urogenitala systemet: avvikande ejakulation, gynekomasti, hypogonadism (män), njursten och avvikande fynd i urin. Övriga: ryggsmärta, bröstsmärta, bröstsmärta substernalt, frossa, cysta, ökad nivå av aktiv substans, ansiktsödem, feber, influensaliknande syndrom och sjukdomskänsla. PEDIATRISKA PATIENTER Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna. Hudutslag (2 %) var den enda läkemedelsrelaterade kliniska biverkningen med måttlig till allvarlig intensitet hos > 2 % av de pediatriska patienterna som behandlades med en kombinationsterapi inklusive Kaletra i upp till 24 veckor. Hos 1 % av de pediatriska patienterna rapporterades allergiska reaktioner, förstoppning, torr hud, feber, leverförstoring, smakförändring och kräkningar. Påtagliga avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterats hos 2 % av de pedriatiska patienterna inkluderade : bilirubinstegring (3 %), högt SGPT/ALT (4 %), högt SGOT/AST (7 %), högt totalkolesterol (2 %), högt amylas (4 %), lågt natrium (3 %), lågt antal blodplättar (4 %) samt lågt antal neutrofiler (2 %) Var och en av dessa reaktioner anses vanliga. Ökad CPK, myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. Antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive behandlingar som innehåller en proteashämmare, har associerats med omfördelning av kroppsfett hos vissa patienter. Proteashämmare är också associerade med metabola abnormiteter som hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens och hyperglykemi. Klinisk undersökning bör inkludera bedömning av symptom på fettomfördelning. Överväganden bör göras avseende mätningar av serumlipider och blodglukos. Mekanismerna bakom dessa fenomen och långtidskonsekvenserna såsom ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, är för närvarande inte kända (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.9 Överdosering Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa är begränsad. De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symptom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor. 9

10 Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterpeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, ATC-kod: JO5A Verkningsmekanism: Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gagpolpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus. Virushämmande aktivitet in vitro: Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt EC 50 för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nm. Utan och med 50 % humant serum var genomsnittligt EC 50 för lopinavir mot HIV-1 IIIB hos MT4-celler 17 nm respektive 102 nm. Utan humant serum var genomsnittligt EC 50 för lopinavir 6,5 nm mot flera HIV-1 kliniska isolat. Resistens Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in-vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir. Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC 50 för lopinavir mot isolat med 0-3, 4-5, 6-7 och 8-10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC 50 mot vildtyp-hiv. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare. Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC 50 mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC 50 mot vildtyp- HIV. Efter 24 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptashämmare, observerades plasma-hiv RNA 400 kopior/ml hos 93 % (27/29), 78 % (7/9), 67 % (4/6) 10

11 och 50 % (4/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 20-faldig, 20 till 40-faldig och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 96 % (24/25), 76 % (16/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0-5, 6-7, och 8-10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra. Selektion av virusresistens vid Kaletraterapi. I fas II-studier på 227 behandlingsnaiva och proteashämmarerfarna patienter, uppvisade isolat från fyra patienter med kvantifierbar (> 400 kopior/ml) virusbelastning - efter behandling med Kaletra i 12 veckor, signifikant minskad känslighet för lopinavir jämfört med motsvarande utgångsvirusisolat. Genomsnittligt EC 50 för lopinavir mot de fyra utgångsisolaten var 2,8-faldigt (intervall: 0,7 till 5,2-faldigt) högre än EC 50 mot vildtyp-hiv, och var och en av de fyra utgångsisolaten innehöll fyra eller fler mutationer i HIVproteas, vilka var associerade med resistens mot proteashämmare. Efter behandlingen av de fyra patienterna med Kaletra, ökade genomsnittligt EC 50 för lopinavir till 55-faldigt (intervall: 9,4 till 99- faldigt) jämfört med vildtyp-hiv och ytterligare 2-3 mutationer på aminosyrorna 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 och/eller 82 observerades. Korsresistens: På detta stadium i utvecklingen finns lite information tillgänglig om korsresistens mot andra proteashämmare hos virus under behandling med Kaletra. Isolat från 4 patienter som tidigare behandlats med en eller fler proteashämmare, vilka utvecklade en ökad fenotypisk resistens mot lopinavir under Kaletrabehandling, hade antingen kvar eller utvecklade korsresistens mot ritonavir, indinavir och nelfinavir. Alla rebound-virus förblev fullständigt känsliga eller uppvisade måttligt minskad känslighet för amprenavir (upp till 8,6-faldig samtidigt med 99-faldig resistens mot lopinavir). Rebound-isolaten från de två patienterna utan tidigare saquinavirbehandling förblev fullt känsliga för saquinavir. Kliniska farmakodynamiska data Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD 4 ) har undersökts i en 24-veckors, kontrollerad studie med Kaletra och i ytterligare 72-veckors studier med Kaletra. Vuxna Patienter utan tidigare antiretroviral terapi Studien M är en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlingsnaiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. Genom intent-to-treatanalys, i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden, var proportionen patienter efter 24 veckor med HIV RNA < 400 kopior/ml i Kaletraarmen 79 % och 71 % i nelfinavirarmen. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD 4 -celler var 259 celler/mm 3 (intervall: 2 till 949 celler/mm 3 ) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log 10 kopior/ml (intervall: 2,6 till 6,8 log 10 kopior/ml). Under 24 veckors behandling var proportionen patienter i Kaletraarmen med plasma-rna< 50 kopior/ml 65 % mot 60 % i nelfinavirarmen. Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet i antalet CD 4 -celler var 154 celler/mm 3 i Kaletraarmen och 150 celler/mm 3 i nelfinavirarmen. Preliminära data efter 48 veckor tyder på att det virologiska respons kvarstår efter lång tid. Kvarstående virologisk respons efter behandling med Kaletra i 72 veckor ( i kombination med lamivudin och stavudin) har också observerats i en mindre fas II studie (M97-720). Patienter med tidigare antiretroviral terapi 11

12 Studien M är en randomiserad, dubbelblind prövning som utvärderar Kaletra på två dosnivåer (400/100 mg och 400/200 mg, både två gånger dagligen) plus nevirapin (200 mg två gånger dagligen) och två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 70 singel proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD 4 -celler var 349 celler/ mm 3 (intervall 72 till 807 celler/ mm 3 ) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4.0 log 10 kopior/ml (intervall: 2,9 till 5,8 log 10 kopior/ml). Genom intent-to-treat-analys, i vilken patienter som saknar värden betraktas som virologiska misslyckanden, var proportionen patienter med HIV RNA < 400 (< 50) kopior/ml efter 24 veckor 75 % (58 %) och den genomsnittliga ökningen från utgångsvärdet i antalet CD 4 -celler var 174 celler/mm 3 för de 36 patienter som fick en dos på 400/100 mg Kaletra. M är en randomiserad, öppen studie som utvärderar Kaletrabehandling på två dosnivåer (400 mg/100 mg) och 533/133 mg, båda två gånger dagligen) plus efavirenz (600 mg en gång per dag) och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 57 multipla proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD 4 -celler var 220 celler/ mm 3 (intervall 13 till1030 celler/ mm 3 ). Genom intent-to-treat-analys, i vilken patienter som saknar värden betraktas som virologiska misslyckanden, var proportionen patienter med HIV RNA < 400 kopior/ml efter 24 veckor 69 % och 82 % och den genomsnittliga ökningen från utgångsvärdet i antalet CD 4 -celler var 48 celler/mm 3 och 41 celler/mm 3 för de patienter som fick en dos på 400/100 mg (n=29) respektive 533/133 mg (n=28) Kaletra. Pediatrisk användning M är en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt-transkriptashämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m 2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m 2. Naiva patienter fick också nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänttranskriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m 2. Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD 4 -celler var 838 celler/mm 3 och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log 10 kopior/ml. Under 24 veckors behandling var proportionen patienter med HIV RNA < 400 kopior/ml 82 % för antiretroviralnaiva patienter och 66 % för antiretroviralerfarna patienter och den genomsnittliga ökningen från utgångsvärdet i antalet CD 4 -celler var 328 celler/mm 3 respektive 335 celler/mm Farmakokinetiska uppgifter Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC 50 in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir. Absorption: Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 3 till 4 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (C max ) av lopinavir på i genomsnitt ± SD 9,6 ± 4,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C min - koncentration vid steady state före morgondosen var 5,5 ± 4,0 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 82,8 ± 44,5 mikrog timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts. 12

13 Effekten av föda på oral absorption: Kaletra mjuka kapslar och lösning har visats vara bioekvivalenta under icke-fastande förhållanden (måttligt fet måltid). Administrering av en enda 400/100 mg:s dos Kaletra mjuka kapslar med en måttligt fet måltid ( kcal, 22,7 % till 25,1 % från fett) resulterade i en genomsnittlig ökning med 48 % respektive 23 % av AUC och C max, för lopinavir i förhållande till fastande. För Kaletra oral lösning var motsvarande ökningar av AUC och C max för lopinavir 80 % respektive 54 %. Administrering av Kaletra tillsammans med en fettrik måltid (872 kcal, 55,8 % från fett) ökade lopinavirs AUC och C max med 96 % respektive 43 % för mjuka kapslar och 130 % respektive 56 % för oral lösning. För att öka biotillgängligheten och minimera variabiliteten ska Kaletra tas tillsammans med föda. Distribution: Vid steady state är lopinaviret cirka % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och HIV-positiva personer. Metabolism: In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En 14 C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor. Elimination: Efter en 400/100 mg 14 C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av 14 C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5-6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme. Särskilda patientgrupper Barn: Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år. Farmakokinetiken hos Kaletra 300/75 mg/m 2 två gånger dagligen och 230/57,5 mg/m 2 två gånger dagligen har studerats hos totalt 53 pediatriska patienter, 6 månader till 12 år gamla. Lopinavirets genomsnittliga AUC, C max, och C min vid steady-state var 72,6 ± 31,1 mikrog timme/ml, 8,2 ± 2,9 respektive 3,4 ± 2,1 mikrog/ml efter Kaletra 230/57,5 mg/m 2 två gånger dagligen utan nevirapin (n=12) och var 85,8 ± 36,9 mikrog timme/ml, 10,0 ± 3,3 respektive 3,6 ± 3,5 mikrog/ml efter 300/75 mg/m 2 två gånger dagligen med nevirapin (n=12). Regimen 230/57,5 mg/m 2 två gånger dagligen utan nevirapin och regimen 300/75 mg/m 2 två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som sågs hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin. Kaletra mjuka kapslar och Kaletra oral lösning är bioekvivalenta under icke-fastande förhållanden. Kön, ras och ålder: Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats. Njurinsufficiens: Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens. 13

14 Leverinsufficiens: Kaletra metaboliseras och elimineras huvudsakligen via levern. Kaletra har inte studerats hos patienter med leverinsufficiens (se 4.3 Kontraindikationer och 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringarna var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss. Hos hund, har prominenta U vågor i elektrocardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradycardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar. Observationerna utesluter dock ej potentiella kardiella effekter av läkemedlet hos människa (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått och 4.8 Biverkningar). Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringtill människa. Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir på djur har inte slutförts. Lopinavir/ritonavir befanns dock inte vara mutagena eller clastogena i en serie in vitro- och in vivo-tester inkluderande Ames' bakterie återmutationstest, lymfomtest och mikrokärntest på mus samt test på kromosomavvikelser i humana lymfocyter. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapseln innehåller: oljesyra propylenglykol polyoxyl 35 ricinolja renat vatten Kapselns hölje: gelatin vattenfri sorbitol-lösning (blandning av sorbitol, sorbitolanhydrider och mannitol) glycerol titandioxid (E171) paraorange (E 110) medium-chain triglycerider lecitin Svart bläck innehållande: 14

15 propylenglykol svart järnoxid (E172) polyvinylacetatftalat polyetylenglykol 400 ammoniumhydroxid 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 18 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C - 8 C (i kylskåp). Förvaring vid användning: Om förvarad utanför kylskåp, förvaras vid högst 25 C. Ej använt innehåll kasseras efter 42 dagar (6 veckor). Det rekommenderas att det datum då den togs ut ur kylskåp anges på förpackningen. Undvik exponering för stark värme. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE (high density polyetylene)-flaskor förslutna med lock av polypropylen. Varje flaska innehåller 90 kapslar. Varje förpackning innehåller 2 flaskor (180 kapslar). Blister(PVC/fluoropolymerfolie). Varje kartong innehåller 6 blister och varje blister innehåller 6 kapslar (36 kapslar). Varje paket innehåller 5 kartonger (180 kapslar). 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Förenade kungariket 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

16 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kaletra oral lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 5 ml Kaletra oral lösning innehåller 400 mg lopinavir tillsammans med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Oral lösning. Lösningen är ljusgul till guldfärgad. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Kaletra är indicerat för behandling av HIV-1-infekterade vuxna och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel. Den största erfarenheten av Kaletra kommer från antiviralt behandlingsnaiva patienter. Data från multipelt förbehandlade, proteashämmarerfarna patienter är begränsade. Endast begränsad erfarenhet finns från behandling av patienter som sviktat på Kaletra. Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått och 5.1 Farmakodynamiska egenskaper). 4.2 Dosering och administreringssätt Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner. Vuxna och ungdomar: Den rekommenderade dosen är 5 ml oral lösning (400/100 mg) två gånger dagligen tillsammans med föda. Pediatrisk användning (från 2 år och uppåt): Den rekommenderade dosen är 230/57,5 mg/m 2 två gånger dagligen tillsammans med föda, upp till en maximal dos av 400/100 mg två gånger dagligen. Doseringen 230/57,5 mg/m 2 kan vara otillräcklig hos en del barn när den administreras tillsammans med nevirapin eller efavirenz. En ökning av Kaletradosen till 300/75 mg/m 2 bör övervägas till dessa patienter. Dosen bör administreras med hjälp av en kalibrerad doseringsspruta. 16

17 Pediatriska doseringsriktlinjer Dos två gånger dagligen Kroppsyta* (m 2 ) (230/57,5 mg/m 2 ) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,75 5 ml (402,5/100,6 mg) * Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation Kroppsyta (m 2 ) = (längd (cm) X vikt (kg) / 3600) Kaletra rekommenderas inte till barn under 2 år på grund av begränsade data om säkerhet och effekt. Pediatriska patienter bör byta från Kaletra oral lösning till mjuka kapslar så snart som de kan svälja kapseln (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). Nedsatt leverfunktion: Kaletra bör användas med försiktighet till patienter med lätt till måttlig lever insufficiens. Kaletra skall inte ges till patienter med svår leverinsufficiens (se 4.3 Kontraindikationer och 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Nedsatt njurfunktion: Dosjustering till patienter med njurinsufficiens är inte nödvändig. Försiktighet är befogat när Kaletra används till patienter med svår njurinsufficiens (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.3 Kontraindikationer Patienter med känd överkänslighet för lopinavir, ritonavir eller några av hjälpämnena. Patienter med allvarlig leverinsufficiens. Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotalkaloider (t.ex. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin). Kaletra hämmar även CYP2D6 in vitro men i mindre utsträckning än CYP3A. Den kliniska betydelsen av denna hämning har inte undersökts. I avvaktan på ytterligare information bör inte Kaletra ges tillsammans med läkemedel vars metabolism i hög grad är beroende av CYP2D6 och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör flekainid och propafenon (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter, som behandlas med Kaletra, bör ej använda preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum), då samtidig användning förväntas reducera plasmakoncentrationen av Kaletra. Detta kan leda till utebliven terapeutisk effekt samt resistensutveckling (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Kaletra oral lösning är kontraindicerat hos barn under 2 år, gravida kvinnor, patienter med lever- eller njursvikt samt hos patienter som behandlas med disulfiram eller metronidazol beroende på den potentiella risken för toxicitet på grund av hjälpämnet propylenglykol (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 17