Nationell samverkan för utveckling av stegvist godkännande av nya läkemedel. NLS 2.1, Rapport från Läkemedelsverket

Transkript

1 Nationell samverkan för utveckling av stegvist godkännande av nya läkemedel NLS 2.1, Rapport från Läkemedelsverket Dnr: Datum: 31 oktober 2016

2 Citera gärna Läkemedelsverkets rapporter, men kom ihåg att uppge källa: Rapportens namn, år och Läkemedelsverket. Läkemedelsverket, oktober, 2016 Diarienummer: Postadress: Box 26, Uppsala Besöksadress: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon:

3 Innehållsförteckning Sammanfattning Uppdraget Regeringsuppdrag och NLS-aktivitet Tolkning av uppdraget Avgränsningar Samråd Bakgrund Begrepp och koncept Förutsättningar för utveckling enligt AP Metod/genomförande Utvärdering och prioritering av EMA-piloter Workshop för att identifiera utmaningar och förslag till åtgärder Internationella aktiviteter och samarbeten Resultat Utvärdering och prioritering av EMA-piloter Workshop för att identifiera utmaningar och förslag till åtgärder Internationella aktiviteter och samarbeten Förslag på fortsatt handlingsplan Definitioner och förkortningar Referenser Projektorganisation Styrgrupp Projektgrupp Referensgrupp Bilagor Bilaga 1: Material från alzheimerworkshop (WS1)

4 Sammanfattning Läkemedelsverket (LV) har fått i uppdrag att identifiera och vid behov förbereda för den nationella samverkan som krävs för utveckling, introduktion och uppföljning av utvalda läkemedelskandidater som kan bli aktuella att utveckla enligt konceptet Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel. Avsikten är att pröva konceptet nationellt och därmed bidra till utvecklingen. Konceptet Stegvist godkännande syftar till att patienter med de mest uttalade medicinska behoven snabbare ska få tillgång till nya läkemedel genom ökat samarbete mellan företag, myndigheter, sjukvård och patienter. Konceptet är inte begränsat till godkännandeprocessen inför utfärdande av tillstånd till försäljning utan innefattar även introduktion och fortsatt uppföljning när det satts på marknaden. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) startade 2014 en pilotverksamhet för stegvist godkännande av nya läkemedel (Adaptive pathways, AP) som LV varit delaktig i. Piloten är nu formellt avslutad och konkluderar att AP kan främja en tidig dialog mellan aktörerna och att AP framgent kommer att vara ett möjligt tillvägagångssätt för EMAs hantering av ärenden som rör nya läkemedel. Man konstaterar vidare att konceptet fortfarande är under utveckling och att det finns kvarstående utmaningar. Fyra av EMA-pilotens 18 projekt högprioriterades efter samråd i arbetsgruppen och dessa har bevakats särskilt, av LV och TLV, i processen. En workshop anordnades i april 2016, på initiativ av Läkemedelsverket, där berörda nationella aktörer samlades kring ett konkret utvalt sjukdomsområde, Alzheimers sjukdom, där en ny typ av sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandling kan bli aktuell. Syftet var att identifiera utmaningar och komma med förslag på åtgärder. Flera stora utmaningar identifierades inom såväl Uppföljnings- och patientperspektivet, Diagnosperspektivet, Kostnadsperspektivet som Kommunikationsperspektivet. Utöver detta har Läkemedelsverket aktivt medverkat i redan etablerade internationella nätverk och bidragit till pågående initiativ som syftar till en konstruktiv utveckling av konceptet Adaptive pathways. En viktig möjlighet att förbättra samverkan på europanivå mellan regulatoriska myndigheter och myndigheter som hanterar hälsoekonomi (HTA-myndigheter) är det under året påbörjade EUNetHTA Joint Action 3 som bl a omfattar tidiga dialoger (vetenskapliga råd) och framtagande av evidens via t ex register när läkemedlen nått marknaden. Internationellt diskuteras möjligheterna att framöver även arbeta med mer adaptiva designer av kliniska studier och studieprogram och utveckla metoder för att bedöma behandlingseffekter av terapier som är skräddarsydda för enskilda patienters behov. Om detta är framkomliga utvecklingsvägar av konceptet är ännu ovisst. Patienten är en viktig aktör i konceptet och patientrepresentanter deltar i allt större utsträckning i EMAs arbetsgrupper. Fortsatta aktiviteter för att förstärka patientmedverkan behövs, även ur ett nationellt perspektiv. 4

5 Mot denna bakgrund föreslås följande aktiviteter och åtgärder: Behovsanpassad utvecklingsväg föreslås som ny svensk benämning för Adaptive pathways då det nu blir ett etablerat tillvägagångssätt inom EMA-arbetet. Därmed begränsas stegvist godkännande till att vara en översättning av adaptive licensing/staggered approval. Genom kommunikationsinsatser öka kunskapen om vad Behovsanpassad utvecklingsväg innebär. Behovet finns både för att klargöra att de regulatoriska kraven inte har förändrats men framförallt för att peka på behovet av ökad samverkan mellan aktörerna. Flera stora utmaningar identifierades vid workshopen om nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Det finns därför starka behov att nu bilda en eller fler dedikerade arbetsgrupper för att vidare bereda och föreslå konkreta åtgärder för att skapa beslutsunderlag och driva förberedelsearbetet framåt. Detta arbete kan möjligen inkorporeras i det nya initiativet från regeringen att skapa en Nationell strategi kring demens under ledning av Socialstyrelsen. Workshopen belyste väl behovet av en tidig dialog mellan aktörerna under läkemedelsutveckling enligt konceptet Stegvist godkännande. o Ur ett processperspektiv vore det dock en fördel om den operativa delen av en sådan tidig dialog kunde kopplas till den etablerade processen för ordnat införande av nya läkemedel i enlighet med konklusionerna i rapporten från NLS 6.6 (ref. 3). Ett sådant uppdrag skulle med fördel drivas av SKL i samverkan inom Nationella läkemedelsstrategin. o Medverkan av övriga aktörer Information om resultatet av Alzheimer -workshopen behöver ges till företagen och patientrepresentanter. Ett möte med företagsrepresentanter för sådan återkoppling och workshop fokuserad på framförallt uppföljningsperspektivet och kostnadsperspektivet planeras under hösten Företrädare för närmast berörda patientorganisationer kommer att involveras via LV:s patient- och konsumentråd under Patientmedverkan vid utveckling enligt konceptet Stegvist godkännande behöver förstärkas. Handlingsplanen för 2017 fokuserar också på att identifiera möjligheter till detta. Angående fortsatt samverkan internationellt föreslås att o Förtydliga hur möjligheterna för nationell representation, i form av representanter för HTA-myndigheter, sjukvård och patienter ser ut och kan förbättras. Som en bakgrund för detta ingår att fortsätta följa de fyra prioriterade pilotprojekten. o Prioritera arbetet med att bidra till utvecklingen av ett ökat samarbete mellan regulatoriska myndigheter och HTA-myndigheter på Europanivå o Fortsätta bidra aktivt till arbetet inom EMA:s Cross committee task force on registries för att förbättra möjligheter till läkemedelsuppföljning via register på europanivå. 5

6 1. Uppdraget 1.1. Regeringsuppdrag och NLS-aktivitet Uppdraget utgör både ett regeringsuppdrag i Läkemedelsverkets regleringsbrev för 2016 (ref. 1) och en aktivitet i Nationella läkemedelsstrategin (ref. 2). Projektet är en fortsättning på den tidigare NLS-aktiviteten 6.6 Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel som redovisades till Socialdepartementet i december 2014 (ref. 3). Uppdraget enligt regleringsbrevet: Nationell samverkan för utveckling av stegvist godkännande av nya läkemedel Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) startade 2014 en pilotverksamhet för stegvist godkännande av nya läkemedel. Arbetet syftar till att ge patienter med de mest uttalade medicinska behoven snabbare tillgång till nya, innovativa läkemedel genom ökad samverkan mellan berörda aktörer. Under 2016 kommer de till EMA anmälda pilotprojekten att prioriteras och möjligheter att attrahera projekt till Sverige kommer att utvärderas. Läkemedelsverket ska i samråd med bl.a. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, Sveriges Kommuner och Landsting, landstingen, Läkemedelsindustriföreningen och patientföreträdare identifiera och vid behov förbereda för den nationella samverkan som krävs för utveckling, introduktion och uppföljning av utvalda läkemedelskandidater. Avsikten är att pröva konceptet nationellt och därmed bidra till utvecklingen. Uppdraget ska redovisas till Regeringskansliet (Socialdepartementet) senast den 31 oktober Tolkning av uppdraget Projektets målbeskrivning är något vidare än uppdragsbeskrivningen i regleringsbrevet pga olika tidsperspektiv (se tabell 1). Den övergripande projektplanen är flerårig och uppdraget i regleringsbrevet begränsat till knappt ett år. Dock är den effekt som eftersträvas densamma, nämligen att patienter med de mest uttalade medicinska behoven snabbare än idag ska få tillgång till nya läkemedel. Gemensam kärna i uppdragen är även att detta ska uppnås genom ökad samverkan med berörda aktörer och aktiviteter som driver utvecklingen av adaptive pathways (se avsnitt 3.1) i Sverige. Tillsammans ska aktörerna verka för att Sverige får förbättrade förutsättningar att delta i, bidra till och påverka de förändringar som sker inom läkemedelsutvecklingen med bland annat ökat patientinflytande och utvecklad klinisk uppföljning. Konceptet stegvist godkännande ska ses som ett tillvägagångssätt för behovsanpassad utveckling, användning och kunskapsuppbyggnad för nya läkemedel och inte som en ny godkännandeprocess. Resultaten som redovisas i denna rapport är avhängiga av den givna tidsperioden för regeringsuppdraget. Ambitionsnivån har stämts av med Socialdepartementet. 6

7 Tabell 1: Tabellen nedan visar en matchning mellan projektmålen, regeringsuppdraget och de resultat som redovisas i denna rapport: Övergripande projektmål uttryckt i NLS-handlingsplan Förbereda berörda aktörer 1 för den nationella samverkan som krävs för konceptet adaptive pathways genom att tillsammans identifiera utmaningar, åtgärdsförslag samt diskutera ägarskap. Stärka förutsättningarna nationellt för att kunna attrahera någon av läkemedelskandidaterna från EMA:s pilotprojekt till utveckling och introduktion i Sverige. Identifiera och prioritera aktuella läkemedelskandidater från EMA:s pilotprojekt som skulle vara lämpligast för Sverige att initiera. Identifiera och stödja synergier med angränsande parallella nationella och internationella aktiviteter (både inom och utanför det europeiska samarbetet) som har bäring på adaptive pathways i syfte att både följa och aktivt bidra till utvecklingen av konceptet. (Handlingsplan för fortsättningen av projektet.) Uppdrag i LV:s regleringsbrev Läkemedelsverket ska i samråd med bl.a. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, Sveriges Kommuner och Landsting, landstingen, Läkemedelsindustriföreningen och patientföreträdare identifiera och vid behov förbereda för den nationella samverkan som krävs för utveckling, introduktion och uppföljning av utvalda läkemedelskandidater. Under 2016 kommer de till EMA anmälda pilotprojekten att prioriteras och möjligheter att attrahera projekt till Sverige kommer att utvärderas. Aktiviteter som genomförts och resultat som redovisas i denna rapport Identifierade utmaningar och åtgärdsförslag från Workshop om Alzheimer (2016). Utvärdering och prioritering av EMA-piloterna har gjorts. Någon detaljerad utvärdering kan dock inte redovisas av sekretesskäl. Statusrapport av internationella aktiviteter och samarbeten. Förslag till fortsatta aktiviteter och åtgärder Avgränsningar Det ligger inte inom ramen för uppdraget att genomföra pilotstudier/operativt pröva möjligheterna till strukturerad uppföljning för att generera data av regulatoriskt och/eller hälsoekonomiskt värde. 2. Samråd Samråd har skett genom upprepade kontakter med framför allt TLV men även med SKL, landstingen, LIF och patientföreträdare. En bred samverkan har eftersträvats i sammansättningen av projekt- och referensgrupp och i projektarbetet (se avsnitt 8. Projektorganisation). 1 Företag, myndigheter, sjukvård och patientrepresentanter 7

8 3. Bakgrund Projektet utgör en fortsättning på den tidigare NLS-aktiviteten 6.6 Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel (ref. 3) som avslutades i december De åtgärder som föreslogs i den rapporten var: att utveckla processen med stegvist godkännande på nationell nivå genom att utvärdera aktuella läkemedelskandidater från EMA:s pilotprojekt ur ett svenskt perspektiv tillsammans med TLV och övriga berörda aktörer att operativt pröva möjligheterna till strukturerad uppföljning för att generera data av regulatoriskt och hälsoekonomiskt värde att följa och aktivt bidra till utvecklingen av stegvist godkännande internationellt, både inom och utanför det europeiska samarbetet Begrepp och koncept Begrepp som adaptive licensing, progressive licensing och staggered approval har använts omväxlande för att beskriva läkemedelsutveckling som bl a innehåller en successiv stegvis utökning av godkända indikationer/ indikationsområden för nya läkemedel. Dessa begrepp fångar dock inte hela innebörden i konceptet stegvist godkännande. Samtliga benämningar har sina tillkortakommanden. Benämningen licensing / godkännande leder lätt tankarna till att konceptet endast handlar om en successiv utökning av godkända indikationer/ indikationsområden för nya läkemedel. Mot den bakgrunden har begreppet medicines adaptive pathways (to patients) (MAP(P)s) utvecklats. I detta begrepp inryms de komponenter som rör prismodell, införande och uppföljning. Inom EMA används nu begreppet Adaptive pathways, AP. AP syftar till att patienter med de mest uttalade medicinska behoven snabbare ska få tillgång till nya läkemedel genom ökat samarbete mellan företag, myndigheter, sjukvård och patienter. Konceptet är inte begränsat till godkännandeprocessen utan innefattar även introduktion och fortsatt uppföljning. Samverkan mellan aktörerna är en nyckelkomponent för AP-konceptet. Denna samverkan ska påbörjas under tidig läkemedelsutveckling och åtföljas av fortlöpande kunskapsuppbyggnad, successiv utveckling av produktens användningsområde och anpassning av läkemedelskostnader. Genom att involvera aktörerna tidigt i gemensamma eller parallella dialoger istället för i en sekventiell process (figur 1) kan det skapas förutsättningar för patienter att få snabbare tillgång till läkemedel och att kunskapsuppbyggnaden blir mer ändamålsenlig. Konceptet stegvist godkännande ska alltså beskrivas som behovsprioriterad utveckling, användning och kunskapsuppbyggnad för nya läkemedel och inte som en ny godkännandeprocess. Det svenska begreppet stegvist godkännande har använts både för adaptive licensing och adaptive pathways vilket kan vara förvirrande. Därför föreslår vi senare i denna rapport en ny svensk översättning för adaptive pathways och håller oss i rapporten huvudsakligen till det engelska namnet (adaptive pathways) och dess akronym (AP). 8

9 3.2. Förutsättningar för utveckling enligt AP En tidigare introduktion av läkemedel får inte leda till ökade säkerhetsrisker i relation till behandlingseffekt. Det är därför viktigt att framhålla att kravet på en positiv nytta/riskbalans är oförändrat och är det samma vid alla typer godkännanden. AP bygger också på tillgång till relevanta observationella data av god kvalité och validitet från klinisk verksamhet. Det är därför angeläget att säkerställa att resurser för att täcka kostnader för förbättrad uppföljning och kunskapsgenerering blir tillgängliga så att utvecklingskostnaderna inte enbart drabbar sjukvården utan kostnadstäckning eller förändrad prisbild. Konceptet är tänkt att ge patientrepresentanter och sjukvård bättre möjligheter att påverka läkemedelsutvecklingen från ett tidigt skede, men ställer samtidigt också större krav på ökad samverkan och möjligheter till strukturerad uppföljning efter introduktion. En utmaning ligger i att generera data med tillräcklig kvalitet för att besvara de vetenskapliga frågeställningar som finns för att tillfredsställa såväl regulatoriska som hälsoekonomiska behov. En annan utmaning ligger i att hitta rätt samverkansformer nationellt och internationellt. I figur 1 nedan illustreras hur aktörerna skulle behöva samverka och arbeta mer parallellt än sekventiellt. EMA startade under våren 2014 ett pilotprojekt (ref. 4) för adaptive pathways för att utveckla konceptet. Resultat och slutsatser av detta projekt presenteras i senare avsnitt i rapporten. Figur 1. Schablonmässig beskrivning av proceduren fram till godkännandet och till att läkemedlet når patienten. Övre bilden (A) beskriver nuläget, där de olika stegen huvudsakligen sker sekventiellt och där målgruppen är en bred patientpopulation. Nedre bilden (B) beskriver önskat läge vid adaptive pathways där de olika stegen sker mer parallellt, och där godkännandet är inriktat på patienter med de mest uttalade medicinska behoven. Figur från slutrapport NLS-projekt Metod/genomförande Tabell 1visar vilka aktiviteter som genomförts och hur de kopplar till uppdraget. Metodbeskrivningen (avsnitt 4) och resultatdelen (avsnitt 5) är strukturerade utifrån dessa aktiviteter. 9

10 4.1. Utvärdering och prioritering av EMA-piloter Utvecklingen av EMA:s pilotprojekt har följts via arbetet i Scientific Advice Working Party (SAWP, en av EMA:s arbetsgrupper, vilken ger vetenskaplig rådgivning till företag som utvecklar läkemedel). LV har varit representerade i EMA:s grupp för Adaptive pathways. Därutöver har EMA:s utvalda pilotprojekt löpande granskats av en arbetsgrupp inom LV. Projekten har värderats av arbetsgruppen ur ett lämplighetsperspektiv för nationellt engagemang av aktörer i enlighet med AP-konceptet. Arbetsgruppen har efter en sammanvägd bedömning prioriterat projekten med beaktande av framför allt den nationella relevansen och medicinska behovet inom indikationsområdet, den svenska patientpopulationens estimerade storlek, nationell kompetens inom det aktuella området. Den interna arbetsgruppen gjorde ingen värdering av vetenskaplig rational eller bedömning av produktens utvecklingsmöjligheter. Prioriteringsprinciper och prioriteringsförslag har stämts av vid gemensamma möten med TLV Workshop för att identifiera utmaningar och förslag till åtgärder En workshop hölls i april 2016, där berörda nationella aktörer samlades kring ett konkret sjukdomsområde för att identifiera utmaningar och åtgärdsförslag. Som exempel användes Alzheimers sjukdom som är ett aktuellt, viktigt och utmanande sjukdomsområde där det finns förhoppningar om ett genombrott för nya sjukdomsmodifierande läkemedel inom de närmaste åren. Valet av sjukdomsområde påverkades bl a av resultatet av prioriteringarna av EMApiloter (se 5.1.2). Resultaten från workshopen har sammanställts för att få en nulägesbeskrivning och underlag till plan framåt för att hantera de utmaningar som identifierades Internationella aktiviteter och samarbeten Läkemedelsverket har deltagit i eller bevakat arbetet i etablerade internationella nätverk och initiativ som förväntas påverka konceptet i syfte att bidra till en konstruktiv utveckling av adaptive pathways. Dessa belyses närmare i avsnitt Resultat 5.1. Utvärdering och prioritering av EMA-piloter EMA:s pilotprojekt EMA:s pilotprojekt slutrapporterades i augusti 2016 (ref. 5). 10

11 Summering av produktförslagen I det europeiska pilotprojektet (ref. 4, 5) har 62 ansökningar inkommit. Av dessa accepterades 20 stycken av EMA för en inledande diskussion (steg I) och 18 selekterades för djupare diskussioner i samverkan med hälsoekonomer och representanter från patientorganisationer (steg II). Läkemedelsverkets representant koordinerade flera av dessa projekt. Mötena har varit avsedda att erbjuda en safe-harbour brainstorming miljö med icke-bindande diskussioner av olika utvecklingsscenarior. Hittills har vetenskapliga rådgivningar genomförts för 7 av projekten varav 6 av dessa inkluderade en parallell rådgivning med HTAmyndigheter. Antalet parallella rådgivningar under en kort tidsperiod resulterade i att representanter från ett begränsat antal HTA-myndigheter deltog i dessa möten. Deltagandet från patientorganisationer har varit begränsat. Pilotprojektet värderade ansökningar inom många terapeutiska områden och, som förväntat, dominerade projekt inom onkologiområdet (32 %). Andra väl representerade områden inkluderade infektionssjukdomar, luftvägssjukdomar, neurodegenerativa och ärftliga sjukdomar. De indikationer som avsågs var riktade mot sjukdomar där behandlingsalternativ saknas, eller där tillgängliga behandlingar har en bristfällig effekt. Små och medelstora företag stod för 23 % av ansökningarna och en fjärdedel avsåg läkemedel mot sällsynta sjukdomar (särläkemedel). Under den tidiga delen av läkemedelsutvecklingen är det är inte möjligt att bedöma vilken typ av godkännande (fullständigt 2, villkorat 3 eller under speciella omständigheter 4 ) som ev. kommer att ges, men hälften av ansökningarna från steg I avsåg att ansöka om ett villkorat godkännande. En tidig diskussion om ett villkorat godkännande anses dock av värde, till exempel för att planera uppföljande studier som bekräftar det kliniska värdet av behandlingen och hur en prismodell kan konstrueras om data är begränsade eller om utfallet i en studie bygger på en surrogatmarkör för effekt Strategier för återkommande insamling av evidens De accepterade ansökningarna inkluderade förslag för en strukturerad uppföljning, till exempel med hjälp av olika typer av register, efter godkännandet. Ansökningar som accepterades inkluderade användning av existerande sjukdomsregister, till exempel för att studera naturalförlopp, standardbehandlingar och följsamhet till dessa liksom läkemedelsregister för uppföljning av effekt, långtidssäkerhet etc. Andra strategier som 2 Fullständigt godkännande: Den reguljära typen av godkännande av nya läkemedel inom EU. De grundläggande kraven för godkännande av nya läkemedel utgår från ett EU-direktiv 83/ Detta kräver att den som ansöker om godkännande för ett nytt läkemedel visar att nytta-riskförhållandet är positivt för den patientgrupp som definieras av indikationen. En ansökan om godkännande av ett nytt läkemedel innehåller omfattande vetenskaplig dokumentation inom följande tre huvudområden: farmaceutisk kvalitet, preklinisk farmakologi och toxikologi samt klinik. 3 Villkorat godkännande: Ett godkännande av ett nytt läkemedel, för behandling av sjukdomar som det inte sedan tidigare finns något läkemedel för, där kraven på klinisk dokumentation är mindre omfattande än vad som normalt krävs. Ett villkor är att tillgängliga data måste visa att läkemedlets nytta överväger riskerna och att sökanden i ett senare skede ska kunna visa fullständiga kliniska data. 4 Godkännande under speciella omständigheter (godkännande för försäljning i undantagsfall): Ett godkännande av ett nytt läkemedel, för behandling av sjukdomar som det inte sedan tidigare finns något läkemedel för, där kravet på klinisk dokumentation är mer begränsat eftersom sökanden inte har möjlighet att ta fram omfattande kliniska data kring effektivitet och säkerhet under normala användningsbetingelser eftersom den behandlade sjukdomen är sällsynt eller för att inhämtande av data är omöjligt eller oetiskt. 11

12 diskuterades (för sällsynta sjukdomar) var singel-armstudier med registerdata som kontroll och insamling av säkerhetsdata via compassionate use 5 -program. För att utarbeta en plan som inkluderar en återkommande insamling av evidens kan konkluderas att bland annat syftet med datainsamlingen (regulatoriskt, HTAs eller båda), typen av data (prospektiva sjukdomsregister, uppföljande produktregister) och kvaliteten på data måste definieras. En målsättning är att sådana data kan och bör användas för att förfina informationen som ligger till grund för förnyad nytta-riskbedömning för ett läkemedel (till det bättre eller till det sämre) samt att priset (värdet) kan justeras i förhållande till erhållna resultat Konklusioner av EMA-piloten EMA:s pilotprojekt har identifierat ett antal produkter där konceptet Adaptive pathways skulle kunna tillämpas och konkluderar bl a att: AP kan främja en tidig dialog mellan aktörerna AP-konceptet fortfarande är under utveckling Det finns kvarstående utmaningar såsom behov av: Ökad medverkan av patientrepresentanter och profession för Val av kandidatläkemedel Möjligheter att implementera register Avgränsning av förskrivning Tolkning av innebörden av medicinskt behov i relation till AP Att konkretisera Uppföljningsplaner för datainsamling efter godkännande Att öka betalarnas delaktighet Reaktioner på EMA:s slutrapport Slutrapporten från EMA (ref. 5) har uppmärksammats och kommenterats på flera håll. Vissa av kommentarerna är kritiska och uttrycker en oro för att konceptet skulle kunna medföra att regulatoriska krav sänks (ref. 6) respektive tveksamhet till möjligheten att använda s.k. real world data för beslutsfattande (ref. 7). EMA är dock tydliga med att kravet på en positiv nytta/risk-balans skall vara oförändrad också vid AP och möjligheten till att använda real world data för att besvara eller bidra till att besvara frågeställningar bedöms för varje enskilt projekt iterativt och vägs mot alternativa metoder. AP bygger på att samla aktörerna till tidig dialog för att tydliggöra behov och ger därigenom en förbättrad möjlighet att undvika de problem som framförts i de kritiska kommentarerna ovan. Det finns således goda argument för EMA att, trots kritiken, nu etablera AP som ett möjligt verktyg för läkemedelsutveckling. Det finns samtidigt ett behov att informera nationellt om 5 Compassionate use: Användning av ett icke godkänt läkemedel utanför ramen för en klinisk studie, för enstaka individer och under strikt kontrollerade förhållanden. Detta förfaringssätt gör det möjligt för patienter att få tillgång till läkemedel som fortfarande är under utveckling. 12

13 vad AP är, delvis för att möta den oro och de farhågor som framkommit men framförallt för att peka på behovet av samverkan mellan aktörerna Adaptive Pathways framtida plats Ansökningar inom Adaptive Pathways kommer fortsättningsvis att diskuteras inom ramen för parallell rådgivning med HTA-myndigheter (t.ex. TLV). En ökad patientrepresentation kommer att eftersträvas. Det kommer också att finnas en möjlighet att inkludera andra intressenter såsom betalare, FDA och WHO. Det förmodas att det även fortsättningsvis kommer att vara företagen som föreslår vilka specifika HTA-myndigheter som bör bjudas in till centrala rådgivningar. Liksom under pilotprojektet kommer EMA att erbjuda företagen informella diskussioner innan ansökan om rådgivning skickas in Behovsanpassad utvecklingsväg Adaptive pathways blir nu ett etablerat tillvägagångssätt inom EMA-arbetet och det bör därför finnas ett svenskt uttryck för detta. Behovsanpassad utvecklingsväg bedöms i nuläget vara den mest lämpliga benämningen på svenska för detta tillvägagångssätt inom EMA. Därmed begränsas stegvist godkännande till att vara en översättning av adaptive licensing/staggered approval Utvärdera och prioritera läkemedelskandidater från EMA:s pilotprojekt Fyra av EMA-pilotens 18 projekt högprioriterades efter samråd i den LV-interna arbetsgruppen och bevakades särskilt i den fortsatta processen. Ett av dessa projekt koordinerades också, på EMA-nivå, av LV:s representant i AP:s diskussionsgrupp. LV och TLV har medverkat vid EMA-möten som varit aktuella för tre av dessa projekt. Det fjärde utvalda projektet har ännu ej genomfört sitt första möte. Av de fyra projekten är två onkologiprojekt, ett gäller influensavaccin och ett projekt gäller Alzheimers sjukdom. Av dessa indikationsområden bedömdes behandling av Alzheimers sjukdom vara det område som skulle medföra störst påverkan på sjukvården i Sverige. Detta var en av orsakerna till att Alzheimers sjukdom valdes som indikationsområde för en speciell workshop inom denna NLS-aktivitet. Projektets rekommendation är att fortsätta följa dessa fyra valda projekt även under det kommande året för att förbättra förutsättningarna för en gemensam nationell position Workshop för att identifiera utmaningar och förslag till åtgärder Alzheimers sjukdom identifierades som ett exempel på ett viktigt och utmanande sjukdomsområde där det finns stora förhoppningar om genombrott för nya sjukdomsmodifierande läkemedel inom de närmaste åren. Ett sådant genombrott skulle kunna minska risken för demensutveckling och bidra till bibehållen funktion och livskvalité för en bred grupp patienter som idag har mycket begränsade behandlingsmöjligheter och ett uttalat medicinskt behov. Detta scenario är ett väl valt, utmanande, exempel på en introduktion som 13

14 skulle bli mycket komplex och som innehåller alla de aspekter som gör nationell samverkan nödvändig. En mer utförlig beskrivning av resultat och konklusioner från den genomförda workshopen återfinns i bilaga 1. I korthet kan utmaningar som identifierats nationellt beskrivas: Det konstaterades under workshopen att det finns goda möjligheter till att få fram värdefulla data med våra svenska datakällor. Svenska demensregistret, SveDem, behöver dock fortsätta utvecklas mot ökad täckningsgrad och mer longitudinella data. Minimal cognitive impairment (MCI)-populationen saknas i registret. Möjlighet att följa läkemedelsbehandling kan behöva utvecklas om rekvisitionsläkemedel blir aktuella. Det finns också behov av att använda kohortstudier nationellt och internationellt som möjliga kontrollpopulationer och för studier av förändring över tid. Denna möjlighet behöver belysas ytterligare. Relevanta kliniska uppföljningsmått behöver fortsätta utvecklas. En påtaglig sjukvårdsorganisatorisk utmaning kommer att vara risken för bristande tillgång på utbildade geriatriker. Kvantitativ belastning på MRI-undersökningar blir en utmaning om uppföljning krävs av ARIA (asymptomatiska cerebrala mikroblödningar). Prismodell och transferering mellan kommun och landsting är ytterligare ett exempel på utmaningar som kräver satsningar i nuläget om introduktion av ny läkemedelsbehandling kan förväntas inom de närmaste 2-3 åren. Det finns behov av fortsatt preklinisk forskning och utveckling av biomarkörer för såväl diagnostik som uppföljning. Det konkluderades att det tycks finnas en samsyn om att det finns många gemensamma och överlappande behov för samtliga involverade aktörer och en vilja att samverka för att förbättra förutsättningarna. De huvudsakliga utmaningarna inryms under något eller några av de fyra perspektivområden i figur 2 nedan. 14

15 Figur 2. Perspektivområden för AP och Alzheimhers sjukdom med nya sjukdomsmodifierande läkemedel Det finns ett stort behov av att bilda en eller fler dedikerade arbetsgrupper för att vidare bereda och föreslå konkreta åtgärder för att skapa beslutsunderlag och driva förberedelsearbetet framåt. Detta kan möjligen inkorporeras i det nya initiativet från regeringen att skapa en Nationell strategi kring demens (ref. 8) under ledning av Socialstyrelsen. Det är angeläget att sjukvården tar en ledande roll och ansvar för framförallt uppföljningsperspektivet och diagnosperspektivet. TLV skulle med stöd av sjukvården vara lämpliga utifrån sitt myndighetsuppdrag att leda kostnadsperspektivet. Läkemedelsverket kan bidra med stöd framförallt i diagnosperspektivet, där diskussioner kommer att föras på EMAnivå, och i uppföljningsperspektivet. Ur ett adaptive pathways-koncept perspektiv kan exemplet med Alzheimers sjukdom väl belysa behovet av en tidig dialog mellan aktörerna under läkemedelsutveckling. Ur ett processperspektiv vore det dock en fördel om den operativa delen av en sådan tidig dialog kunde kopplas till den etablerade processen för ordnat införande i enlighet med konklusionerna i NLS 6.6. Läkemedelsverket har genom sitt arbete inom EMA möjligheter att identifiera viktiga möjliga introduktioner tidigt för sådan genomlysning. Ett sådant uppdrag skulle med fördel drivas av SKL i samverkan inom Nationella läkemedelsstrategin Internationella aktiviteter och samarbeten Inom konceptet Adaptive pathways har det sedan 2010 utvecklats ett antal samarbeten/nätverk för att ta fram möjliga strategier, i vissa fall kopplade till pilotprojekt och beslutsmodeller Europeiska initiativ Läkemedelsverket deltar aktivt i ett flertal europeiska initiativ/aktiviteter som förväntas bidra till utveckling av konceptet: 15

16 EMA:s pilotverksamhet för stegvist godkännande av nya läkemedel, som är summerad i avsnitt 5.1 ovan. Cross-Committe Registry Task Force är en multidisciplinär arbetsgrupp på EMA, för användning av patientregister. Förbättrade möjligheter att använda patientregister är en nyckelfaktor för AP. PRIME (PRIority MEdicines) lanserades våren 2016 och syftar till att ge tidigt, proaktivt och förstärkt och återkommande regulatoriskt stöd till utvecklare av läkemedel där det finns ett stort medicinskt behov, dvs. där ingen eller otillräcklig/ineffektiv behandling finns. Satsningen hanteras via SAWP och EMA:s vetenskapliga kommitté, CHMP. För att få stöd via PRIME måste det, utöver ett stort medicinskt behov, finnas någon form av evidens för att läkemedlet skulle kunna uppfylla det tilltänkta behovet. Läkemedelsverket är väl representerat både i en mindre, dedikerad arbetsgrupp som bedömer ansökningarna till PRIME och via en strategisk Oversight Group. Eftersom PRIME nyligen har startat så är det för tidigt att dra några slutsatser i nuläget. IMI-projekt. Initiativet för innovativa läkemedel, IMI, är ett offentlig-privat partnerskap mellan EU-kommissionen och Europas läkemedelindustri, företrädd av EFPIA. Inom Horizon 2020 (DG Forsknings ramverk för utvecklingsprojekt ) pågår ett antal IMI-projekt som syftar till att utveckla konceptet adaptive pathways vidare, framförallt: ADAPT-SMART Under en IMI-paraplyaktivitet kallad ADAPT-SMART inordnas diverse aktiviteter för att samla in s.k. Real World Data som är användbara för HTA-utvärdering och att även ta patientsynpunkter i beaktande. Några av projekten är specifikt inriktade på monitorering av läkemedelssäkerhet. Läkemedelsverket är med i ADAPT-SMART genom deltagande i styrgruppen som representant för EMA. Big Data for Better Outcomes och GetReal Andra aktiviteter inom IMI som bevakas av LV är Big Data for Better Outcomes och GetReal. Båda dessa fokuserar på Real World Data. GetReal är ett treårsprojekt som avslutas EUNetHTA Joint Action 3: Målsättningen är att definiera och implementera ett hållbart HTA-samarbete inom Europa. Detta berör även samarbetet med regulatoriska myndigheter. Både LV och TLV arbetar därför aktivt med detta initiativ. LV kommer att delta i ett delprojekt (WP5) (start 2016) om tidiga dialoger (vetenskapliga råd) och framtagande av evidens via t ex register när läkemedlen nått marknaden. STAMP (Kommissionens expertgrupp Safe and Timely Access to Medicines for Patients) Utbyte av erfarenheter inom STAMP kan förväntas leda till en större samsyn i användningen av existerande regulatoriska verktyg för att förbättra möjligheterna till tidigare tillgång till nya läkemedel. Sammanfattningsvis är bedömningen att fortsatt arbete med att stödja utvecklingen av ett utökat samarbete mellan regulatoriska myndigheter och HTA-myndigheter på Europanivå bör prioriteras, liksom att fortsätta arbetet inom EMA:s Cross committee task force on registries. 16

17 Globala initiativ Globalt framstår MIT:s initiativ NEWDIGS som det mest omfattande och relevanta för framtiden. Konsortiet har flera ledande regulatoriska och HTA-myndigheter, internationella organisationer, universitet, läkemedelsföretag och patientorganisationer som medlemmar/samarbetspartner inklusive FDA, EMA, EUNetHTA, MHRA, LV och ZIN. Programmet, som bedrivs under MIT Center for Biomedical Innovation är en think tank som också tar hjälp av forskare för att utveckla modeller och processer för hur adaptive pathways kan optimeras och inkludera alla aktörer i processen. En pågående diskussion är att även inkludera adaptiva designer av kliniska studier och studieprogram inom konceptet samt att utveckla metoder för mer en patientfokuserad läkemedelsutveckling då varje patient och behandling blir mer unik. Om detta är framkomliga utvecklingsvägar av konceptet är ännu mycket ovisst Förslag på fortsatt handlingsplan Förslag till aktiviteter har utarbetats utefter de övergripande projektmålen och stämts av med projektets styrgrupp och fokuserar på följande områden Alzheimers sjukdom- Uppföljande aktiviteter Återkoppla till LIF/företag Resultatet av workshopen (WS1) kommer att återkopplas till företagen och till patientföreträdare. Ett möte för sådan återkoppling och workshop (WS2) fokuserad på framförallt uppföljningsperspektivet och kostnadsperspektivet planeras om möjligt att genomföras redan under hösten Patientperspektivet belystes endast i mindre omfattning vid WS1. Det finns därför behov av att involvera berörda patientföreträdare för att utveckla patientperspektivet. Detta kommer att ske i första hand i samarbete med LV:s patient- och konsumentråd, se vidare nedan. Identifierade utmaningar vid workshop-arbetet om nya Alzheimer läkemedel behöver beredas vidare och åtgärdsförslag formuleras. Förslagsvis kan detta ske genom skapandet av ett eller flera dedikerade arbetsgrupper som kan ledas av en eller flera aktörer. o Representanter för hälso- och sjukvården bör ta ett ledande ansvar för detta som skulle kunna inordnas i den Nationella strategi kring Demens (ref. 8) som regeringen vill skapa under Socialstyrelsens ledning. Operativt skulle ansvaret kunna knytas till processen för ordnat införande enligt rekommendationerna i NLS 6.6. De identifierade utmaningar kunde vara lämpliga exempel att ha som utgångspunkt i ett sådant utvecklingsarbete. o TLV skulle med stöd av sjukvården kunna ansvara för beredning av hinder/frågor relaterade till kostnadsperspektivet. 17

18 o Läkemedelsverket kan bidra med stöd framförallt inom Diagnosperspektivet, där diskussioner kommer att drivas på EMA-nivå, och inom Uppföljningsperspektivet Fortsatta aktiviteter för att förstärka patientmedverkan Samverkan mellan aktörerna är en nyckelkomponent för att kunna genomföra konceptet Adaptive pathways. Som tidigare lyfts så finns det kvarstående utmaningar gällande en ökad medverkan av patientrepresentanter för t.ex. val av kandidatläkemedel, möjligheter att implementera register, avgränsning av förskrivning och innebörd av medicinskt behov. Ytterligare möjligheter vid samverkan med patientrepresentanter är att få återkoppling på projektupplägg och studiedesign avseende genomförbarhet. Dessutom kan de ge återkoppling på datainsamling avseende relevans och val av olika kliniska utfallsmått vilket inkluderar patient/personcentrerade utfallsmått som t.ex. olika symptomskalor, livskvalitet, nöjdhet med vård och behandling och skattning av preferenser för olika läkemedels nytta/risk profiler. Fortsatta aktiviteter för att förstärka patientmedverkan bör fokusera på att tillsammans med patientföreträdare identifiera utmaningar och åtgärdsförslag på utmaningar avseende samverkan under hela läkemedlets livscykel från utveckling till användning. Detta inkluderar processer för att kontinuerligt interagera kring utvärdering av den fortlöpande kunskapsuppbyggnaden av produktens användningsområde och anpassning av läkemedelskostnader samt den nationella relevansen och det medicinska behovet inom indikationsområdet. Detta kan till exempel göras genom att: Via olika nätverk, t ex den Europeiska Patientrepresentantutbildningen, (European Patients' Academy EUPATI), sondera möjligheter för patientrepresentanter att bidra konstruktivt. Diskutera adaptive pathways-konceptet, med Alzheimer WS- scenariot som utgångspunkt, med patientföreträdare från: Demenspatientföreningar vid ett separat brukarrådsmöte prel. VT Läkemedelsverkets patient- och konsumentråd som håller på att etableras och kommer att ha ett första rådsmöte KV Detta råd är en möjlighet att interagera med en bred intressentgrupp patienter för att diskutera och få återkoppling på relevant underlag från projektet. Formerna för samverkan kommer att ta hänsyn till existerande vägledningar t.ex. EMA:s Framework for interaction between the European Medicines Agency and patients and consumers and their organisations, EUPATI:s framework for patient involvement in regulatory processes, Läkemedelsverkets kriterier för samverkan med Patient- och Konsumentrådet samt Myndigheten för Delaktighets vägledning Att samråda med funktionshindersrörelsen en vägledning för din myndighet. 18

19 Bidra till utveckling av samarbete mellan HTA- och regulatoriskamyndigheter och användning av RWD (JA3) Stödja utvecklingen i enlighet med skrivningen i aktuellt Reflection paper om HTA- Regulator-samarbete bl a genom vårt engagemang i EUNetHTA Joint Action 3 ( ) LV fokuserar i JA3 på arbete med vetenskapligt och regulatoriskt stöd inom Work Package 5 i projektet, Lifecycle approach to improve evidence generation. WP5 är indelat i två delar: Early dialougue och Life cycle approach and registries med framtagande av evidensbaserad information genom ett antal tidiga vetenskaplig råd och bidrag till rationell, kvalitetssäkrad användning av information från patientregister. WP5 leds av Frankrikes och Tysklands HTA-myndigheter. Eftersom EMA kommer att ha en aktiv roll i den delen av projektet är det viktigt för LV att delta aktivt och det kommer eventuellt att ge synergier med andra initiativ inom ramen för EU-godkännandeprocessen. Generering av real world data har även hög relevans för arbetet med strukturerad uppföljning. Bidra till bättre användning av real world data bl a genom EMA:s Cross committee task force on registries Läkemedelsverket kommer fortsätta verka inom detta samarbete. Goda exempel från svenska register har lyfts fram. Ett underlag till publikation planeras att färdigställas och finnas tillgänglig inför arbetet Det kan eventuellt öppnas möjligheter att föreslå pilotprojekt inom det fortsatta arbetet Kvarstående diskussionspunkter Vid resultatredovisning av det fortsatta projektarbetet planeras bl a följande frågeställningar att diskuteras och utvecklas vidare: Identifiera och hantera eventuella nationella oklarheter som kvarstår efter EMA:s finala beskrivning av adaptive pathways-konceptet. I detta ingår att fortsätta följa de fyra prioriterade pilotprojekten. Rekommendationer om hur svenska nationella aktörers möjligheter att samverka och bidra till utvecklingen av konceptet med tidig dialog, bättre uppföljning i klinisk verklighet, tidig ordnad introduktion och dynamisk prissättning kommer att utvecklas Konceptets fortsatta utveckling mot adaptiva studie- och programdesigner och metoder för att bedöma behandlingseffekter av terapier som är skräddarsydda för enskilda patienters behov. Regeringsuppdraget tar sin utgångspunkt i EMAs pilotverksamhet för adaptive pathways (behovsanpassad utvecklingsväg). De nationella samverkansformerna som bedömts lämpliga för utvecklingen av konceptet Adaptive pathways kan framgent antas vara av värde inte enbart för produkter som ansöker om behovsanpassad utvecklingsväg utan också för andra utvalda produkter. Det är t ex mycket möjligt att ett nytt läkemedel mot Alzheimers sjukdom av olika skäl inte utvecklas enligt detta tillvägagångssätt. I ett sådant scenario är det troligen värdefullt att i valda delar tillämpa likartade nationella 19

20 samverkansformer såsom tidig dialog. Fortsatta nationella aktiviteter inom området bör därför inte strikt knytas till adaptive pathways/ behovsanpassad utvecklingsväg. 6. Definitioner och förkortningar AP Adaptive Pathways ARIA asymptomatiska cerebrala mikroblödningar CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use DG Generaldirektorat, avdelning under EU-kommissionen EFPIA European Federation for Pharmaceutical Industries and Associations EMA European Medicines Agency EUnetHTA European network for Health Technology Assessment EUPATI Europeiska Patientrepresentantutbildningen FDA U.S. Food and Drug Administration HTA Health technology assessment (se även TLV) IMI Innovative Medicines Initiative JA3 Joint Action 3 LIF Läkemedelsindustriföreningen LV Läkemedelsverket MCI Minimal Cognitive Impairment MHRA Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (UK) MIT Massachusetts Institute of Technology MRI magnetresonanstomografi NLS Nationella Läkemedelsstrategin NEWDIGS New Drug Development ParadIGmS PRIME Priority Medicines RWD Real world data SAWP Scientific Advice Working Party SKL Sveriges Kommuner och Landsting STAMP Safe and Timely Access of Medicines to Patients SveDem Svenska demensregistret TLV Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket, svensk HTAmyndighet UK United Kingdom WHO World Health Organisation WP Work Package WS workshop/arbetsmöte ZIN Zorginstituut Nederland, National Health Care Institute 7. Referenser 1. Regleringsbrev för budgetåret 2016 avseende Läkemedelsverket, S2015/08135/RS (delvis) länk: 20

21 2. Nationella läkemedelsstrategin länk: 3. NLS-projekt 6.6, Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel, slutrapport från Läkemedelsverket, länk: 4. Pilot project on adaptive licensing, Project description and Invitation to sponsors to submit live assets to the Adaptive Licensing pilot project, EMA/254350/2012 länk: ContentId=WC Final report on the adaptive pathways pilot, EMA/276376/2016 länk: ContentId=WC Davis et al., BMJ 2016;354:i4437 länk: 7. Pressrelease: Adaptive pathways: EMA still leaves open questions unanswered, Iqwig.de, länk: 8. Pressrelease: Regeringen stärker demensvården med nationell strategi och miljonsatsning för ökad kvalitet, Regeringen.se, länk: 8. Projektorganisation På grund av verksamhetsförändringar inom LV har bemanningen i styrgrupp och projektgrupp förändrats något. Nedan anges bemanningen vid tidpunkten för rapportering Styrgrupp Marie Gårdmark, Direktör VO Tillstånd, Läkemedelsverket Beställare Maria Szirmai, Enhetschef Vetenskapligt stöd, Läkemedelsverket Lennart Iselius, Hälso- och sjukvårdsdirektör, Västmanlands län landsting Maria Landgren, Läkemedelschef, region Skåne Magnus Thyberg, Enhetschef Läkemedelsenheten, SLL Niklas Hedberg, Chefsfarmaceut, TLV 21

22 8.2. Projektgrupp Bror Jonzon, LV, Projektledare Karin Gårdmark Östh, LV, Biträdande Projektledare Kerstin Wickström, LV, Effekt och säkerhet Gunilla Andrew-Nielsen, LV, Kliniska prövningar och Licenser Lena Ring, LV, Läkemedel i Användning Anna Mäkinen Salmi, LV, Regulatoriska enheten Annika Wennberg, LV, Internationella relationer GD-staben Lars Dagerholt, LV, Kommunikation 8.3. Referensgrupp Tomas Salmonson, LV Nils Feltelius, LV Sophia Brodin, TLV Sofie Alverlind, SKL Sanna Ekedahl, SKL Ingela Snahr, Patientnämnden Ellen Vinge, LOK Karolina Antonov, LIF Eva Nyman, Socialstyrelsen 9. Bilagor 9.1. Material från workshop (WS1) Sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom Är vi redo Materialet är indelat i följande avsnitt: Introduktion till workshop Minnesanteckningar Presentationer Introduktion till workshop Alzheimers sjukdom har identifierats som ett exempel på ett viktigt och utmanande sjukdomsområde där det finns stora förhoppningar om genombrott för nya sjukdomsmodifierande läkemedel inom de närmaste åren. Ett sådant genombrott skulle kunna 22

23 minska risken för demensutveckling och bidra till bibehållen funktion och livskvalité för en bred grupp patienter som idag har mycket begränsade behandlingsmöjligheter och ett uttalat medicinskt behov. Så fort ett sådant nytt läkemedel har tillräckligt underlag för att bedöma att behandlingseffekten överstiger riskerna, är det önskvärt att patienter får tillgång till behandling. Detta sätter stora krav på sjukvården och många stora frågor kvarstår också att besvara avseende till exempel effekt, säkerhet och hälsoekonomi under den fortsatta utvecklingen. Hur är vi rustade för dessa utmaningar? Kan vi förbättra förutsättningarna för ordnat införande, strukturerad uppföljning och fortsatt läkemedelsutveckling? Läkemedelsverket driver en aktivitet inom den Nationella Läkemedelsstrategin (NLS) för ökad samverkan mellan nyckelaktörer inom läkemedelsutvecklingen för att bättre kunna påverka och bidra till utvecklingsstrategier och kunskapsuppbyggnad. En förhoppning är att få en tidigare dialog mellan företag, myndigheter, professionen, betalare och patientföreträdare och en mer utvecklad gemensam vetenskaplig rådgivning. Det är också önskvärt att i större utsträckning utnyttja data från klinisk verklighet för att kunna besvara regulatoriska och hälsoekonomiska frågor samt att använda prismodeller för att driva utvecklingen i en gynnsam riktning. Mot denna bakgrund sammakallades representanter för involverade aktörer till denna workshop, den 14 april Efter inledande föreläsningar tilldelades deltagarna aktörsroller, delades in i grupper och fick följande scenariobeskrivning att utgå ifrån: Scenariobeskrivning Nytt hypotetiskt immunologiskt läkemedel som hämmar demensutvecklingen vid tidig behandling av prodromal/mild Alzheimers sjukdom och bygger på data från en substans under utveckling. Substansen injiceras 1/månad. Säkerhet: Ökad frekvens ARIA (asymptomatiska cerebrala mikroblödningar detekterade med magnetresonans tomografi, MRI). Läkemedlet får villkorat godkännande (Conditional Market approval) baserat på effektskillnader mot placebo av kognitionsdata och biomarkördata vid 1-2 års uppföljning. Utgångspunkter för diskussion: Identifiera varje enskild aktörs främsta utmaningar vid introduktion i relation till nuläget. a) Identifiera åtgärdsförslag för att möta utmaningarna. b) Identifiera möjliga samverkansvinster. Identifiera de viktigaste kunskapsluckorna som kommer att finnas vid introduktion. a) Klarar dagens befintliga strukturer av att med uppföljning i t ex kvalitetsregister, pågående kohortstudier och i hälsodatabaser, fylla dessa kunskapsluckor? Vad kan och behöver förstärkas? b) Hur bygger vi bäst upp kunskap? Vilken uppföljning och möjligheter till kunskapsöverföring i klinisk verklighet behövs? 23

24 Exempel på utmaningar och frågor. Aktör Regulator Övergripande utmaning/fråga Bibehållen positiv nytta/risk Exempel utmaning/åtgärd: Kvarstår effektskillnad vid längre tids behandling? Effekt (och säkerhet) på moderate to severe AD? Säkerhet- ARIA HTA Värde, Kostnadseffektivitet, prismodell Villkorad effektstudie. Svedem+kohort? Vad är det intressant att betala för? Modellering från RCT outcomes + uppföljning (Svedem+ kohort?) Socialstyrelsen Jämlikhet, följsamhet Hur nås rätt behandlingspopulation? Villkorad studie? Hur kan man dela den ekonomiska risken? PASS krav. Svedem? Tillgänglig kompetens. Begränsning av förskrivningsrätt? Profession Effekt och säkerhet på individnivå. Vem ska behandlas och hur? Betalare (sjukvård) Styrbarhet och budgetpåverkan. Vem betalar? När? Kompetensbehov, resurser för diagnostik, behandling och uppföljning (MR bla) Besparingar vårdplatser Säbo (för vem? När?) Patienter Tillgång till behandling Hur kan jag få läkemedel i rätt tid? Industri Innovation Ekonomi och förutsägbarhet. Möjlighet att bygga kunskap och besvara frågor Förbättringsmöjligheter för forskning och innovation? 24

25 Minnesanteckningar Summering och konklusioner från arbetsgruppernas återrapportering. 6 Observera! De synpunkter som redovisas för de olika aktörerna (regulatorer, LV, HTA, TLV, etc) är synpunkter från deltagarna som tilldelats dessa aktörsroller vid workshoppen och representerar inte respektive myndighets/organisations ställningstagande och har inte nödvändigvis sagts av någon från just denna myndighet/organisation. Grupp A: Utmaningar vid introduktion i relation till nuläget och kunskapsbehov samt hur vi bygger upp detta per intressent. Regulatorer Det finns ingen guideline för effektparametrar och ett expertmöte kan behövas för att ta fram kliniskt relevanta effektmått men också för att diskutera duration på studien och patient population som krävs för ett godkännande. Effektmått kopplat till biomarkörer (t.ex. amyloid halt och glukosmetabolism) kan vara stöd men mer kliniska data behövs, kan kopplas till villkorat godkännande PAES-studier men mer data behövs sannolikt för godkännande (Fas III-studie design). Biverkan oroande, godkännandet kan behöva vara villkorat t ex krav PASS studie men uppföljning också i fas III studien. Tydlig information krävs och förslag att uppföljning av behandling ska göras initialt vid införande men kan tas bort när mer data finns. Riskanalys biverkan kopplat till ålder? (Kräver dock insatser från vården att för att följa upp - introducera något med denna risk/osäkerhet). Läkemedelsmonografier behövs finnas framme i samband med godkännandet. Professionen Indikationen är begränsad och effektmåtten är inte speciellt bra, behandlingsinriktningen är mer mot sjukdomsutveckling än befintlig behandlingar, som är inriktade på bromsning av symptom. Behöver ta fram mer kliniskt relevanta utfallsmått - dessa behöver ses över för kommande studier. Effektmått på förebyggande behandling behöver definieras- en palett av olika effektmått behövs. Förändring av MMSE poäng över tid kan vara ett mått men det är viktigt att poängtera att behov av jämförande (normal) data behövs. Kan eventuellt fås från kommande amerikanska studiedata om de görs publika. Indikationen behöver vara tydlig och dessutom måste de diagnostiska kriterierna vara tydliga. En utredning omfattar flera tester och är kostsamma och för MCI behövs tydliga diagnostiska 6 Minnesanteckningar WS1, version

26 kriterier för att kunna ställa rätt diagnos. (Dyr diagnostik! Fler utreds = dyrare initialt för sjukvården, landstinget). Utbildning kommer att krävas av primärvården och formuleringen (iv injektion) kan begränsa behandling till specialistklinikerna (primärvården är generellt ovilliga att ge injektioner men det finns skillnader i landet. Där det är långt till sjukhus ges fler injektioner). TLV Indikationen är begränsad vilket kommer att ge en hel del etiska problem eftersom behandling inriktar sig på de som inte har det största behovet. Behandlar bara patienter med mild men inte måttlig CI). Det finns även risk för en ojämlik vård eftersom det är begränsad kapacitet för minnesmottagningar och det kan vara lång till dessa. Effektmåtten är också en utmaning - hur vet man att behandlingen har effekt? Kriterier för att börja behandling men också när behandling ska avslutas behövs. Innan subventionering (och godkännande?) behöver kriterier tas fram. Mer data behövs sannolikt för att motivera subvention av lm hälsoekonomiska aspekter ( cost-benefit parametrar) kan behöva täckas in i fas III studien- TLV behöver vara proaktiva med att definiera vad som behövs för subventionering dvs inför fas III. Ställningstagande om subventionering beror mycket på effekt i klinisk vardag (kliniskt relevanta data dvs inte bara biomarkör data, som dock kan utgöra supportive data men inte utgöra all data som tas fram). Om rekvisitionsläkemedel är TLV enbart rådgivande TLV kan besluta om begränsad subventionering dvs subvention i liten skala, t.ex. villkorat till specifik indikation och specialister på minnesmottagning (tillsammans med socialstyrelsen). Erfarenhet visa att det kan vara svårt att begränsa den fria förskrivningsrätten med risk för ojämlik vård dvs de som kan betala för behandling kan göra det. TLV vill hursomhelst utföra en utvärdering av dessa lm och se ett ökat samarbete mellan landstingen, företagen och TLV. Socialstyrelsen Hur säkerställs att rätt behandlingspopulation nås? Förskrivningsrätten kan begränsat till specialister på minneskliniker men är ett trubbigt verktyg pga av den fria förskrivningsrätten (se ovan). Riktade utbildningsinsatser i olika delar av vården behövs. ( Ex Skåne utbildar primärvården) SKL (betalare) Kostnadseffektiviteten av behandlingen kommer sannolikt inte att ses inom sjukvården (landstingen) utan sannolikt mer i kommunerna där kostnader för t.ex. hemsjukvård och på sikt demensboende kan komma att sjunka. Landsting/region kan påverka genom ekonomistyrning. Alzheimer är en folksjukdom och det finns ett behov av transferringssystem mellan betalarna: hur ska man ta betalt? 26

27 Patientförening Kan aktivt bidra till att bygga upp kunskapen, ta del av prioriteringsbeslut och sprida kunskap till sina medlemmar. Kan bidra med relevanta effektmått för patienten (jmf MS studie där hur lång tid man kan gå inte är relevant ur ett ökad livskvalitésperspektiv utan möjlighet använda tangentbord bidra till bra/relevanta mått tas fram!) Registerstudier I dagsläget är inte MCI diagnosen inkluderad i databasen och därmed finns det inga historiska data eller information om normal progression av sjukdomen. Dessutom när behandlingsalternativ finns framme så förändras möjligheten till att få fram data även för kommande behandlingar (risk). Stor behov (kritiskt?!) av historiska data så MCI behöver läggas in i databasen asap. Vilken och kvaliteten på data som behövs måste definieras- inte bara vilket läkemedel utan dos, andra läkemedel, men kanske även andra data BT, BL och BMI, fysisk och mental träning kan behövas, inklusions/exklusionkriterier? Kan behövas för att följa upp behandlingseffekter över tid i klinisk relevant miljö. (Kan företaget bidra till resurser för registerinmatning- och uppföljning för att minska bortfall av patienter) Det kan behövas tydliggöras vem som äger data och/eller har access till data. Kvalitetsregistret är vårdens verktyg för uppföljning av behandlingar. Samverkan alla parter behövs för; Studiedesign o Diagnostiska kriterier o Effektmått o Relevant indikation o Hälsoekonomiska parametrar Kvalitetsregister- vilken data och hur samla in historiska data. Betalningsmodell- riskdelning/trepartsöverläggning Stegvis införande Grupp B: Regulatoriska myndigheter 1. Regulatorisk process anpassas till osäkerhet i vetenskapligt underlag. Tex stegvis godkännande, anpassning till introduktion HTA /betalare 1. Tiden mellan godkännande till HTA och riggande av ordnat införande är kritisk eftersom 27

28 introduktionen i vården kan gå snabbt och ordnat införande försvåras. Vård, verk och myndigheter bör samverka i kommunikation - företag, patienter och profession är redan duktiga och i beredskap tidigt för lobbying. 1. Dagens modeller för långsiktig prediktion av effekter /hälsoekonomi bör utvecklas 2. Kommunikation / 4e stadsmakten stor roll hur hantera/samverka? 3. Budget, betalning, samhällsperspektiv, delad risk kopplat till stegvis godkännande-tidig samverkan behövs 4. Uppföljning - behov av utveckling av både struktur för register och inte minst utveckling av sjukvårdens IT-system för kvalitetsuppföljning. Samverkan för ökat tryck på departement och regering? Dessutom utveckla real data kontrollerade studier. Profession 1. Vad är praktiskt möjligt ur ett nationellt perspektiv för att ge lika tillgång till vård 2. Gå med små och tydliga steg. Indikationsglidningar stor risk hur hantera?? Patient 1. Snabb tillgång till bra läkemedel, jämlik vård 2. Patienters och anhörigas deltagande i utvärdering Socialstyrelsen 1. Följa riktlinjer. Vetenskaplig grund till införande Slutdiskussion 28

29 Grupp C: Svårigheter att definiera och begränsa behandlingspopulationen o Det blir fokus på de friska inte på de sjuka- det blir svårt etiskt. o Risk för diagnosglidning % över 80 år är amyloid positiva med implicit risk för åldersdiskriminering o MCI måste vara tillräckligt dålig på MMSE Kunskapsuppbyggnad o Kognitionsmåtten kommer inte skilja utan snarare biomarkörer vid RCTs, kliniska outcome har en annan kurva mjukare kurva långsikt med biomarkörstöd. Hur hanterar vi detta? Scenarios kan simuleras men hur ska dessa värderas? o Hur bibehåller man patienter i studiedesign med så lång uppföljning? Det blir stora bortfall. o Registeruppföljningar utan någon riktigt kontrollgrupp blir svårt även med statistiska modeller. Patientnytta Det patienten märker är biverkningarna. Vad är nyttan om patientens livskvalitet inte förändras? o Patientperspektiv och myndighetsrollen: kan kräva in mer PROs o Outcomes vi måste bestämma oss vad vi ska mäta. Svårt intervjua svårt sjuka. Bör anse att det är ett proxyperspektiv om inte så blir det jättesvårt. Ska livskvalitet vara ett effektmått? [vi har ju antidepressiva men visar ju på sämre effekt hos äldre] Behöver ha mer sjd-specifika mått. Hälsoekonomi och prismodeller o Vad händer om sparar i kommunerna men ökar kostnaden i landstigen? o Krävs en politisk markering för att justera ut de perversa incitamenten. Övergripande o Bra med den här typen av WS att detta tas itu med i god tid. Inte säkert att ett nytt läkemedel kommer att vara speciellt effektivt. Det blir ännu svårare att hantera. o Hur kan vi hjälpa varandra i det här? Vi sitter alla i samma båt men kanske i olika delar. 29

30 Grupp D: Varje enskild aktörs främsta utmaningar vid introduktion Läkemedelsverket/EMA: Hur lång tid ska man behöva vänta på resultat från en Fas III-studie. Säkerhetsdokumentation: oroväckande biverkningar. TLV: har möjlighet att godkänna med villkor, om det finns osäkerheter dokumentationen. Önskar dialog med professionen och registeransvariga. Klinik: Intravenös injektion är ett hinder för användning i PV, oro för akuta ök-reaktioner. Krav på register är ett hinder för användning i PV. Har landets minnesmottagningar kapacitet för att välja ut vilka patienter som kan bli aktuella för behandling, och ansvara för behandlingen? Landsting/regioner kan påverka genom ekonomistyrningen. Företagen och Läkemedelsverket har intresse av att få ta del av resultat från registren. Vem äger data? Läkemedelsverket: eventuell begränsad förskrivning till specialister på minnesmottagningar. Kan företaget betala för sjuksköterska eller motsv för monitorering av registerarbetet? TLV: eventuell riskdelning, med trepartsöverläggning med eventuella sidoöverenskommelser som ger minskade kostnader för huvudmännen. Patientföreningar kan bidra till att bygga upp kunskapen, ta del av prioriteringsbeslutet och sprida kunskapen till sina medlemmar. Diskussioner kring risk för biverkningar, och hur dessa kan hanteras. På kort sikt respektive lång sikt. Diagnostik: behandling av pat i prodromalstadium. Idag bygger SveDem på att diagnosen är fastställd. Slutdiskussion Slutdiskussionen cirkulerade kring flera av frågorna som tagits upp i gruppdiskussionerna. Utmaningarna för bättre uppföljning diskuterades. T ex svårigheter att driva långa RCTs och begränsningar med registeruppföljningar men även utvecklingsmöjligheter med randomiserade registerstudier och modellutveckling. Behoven av förbättrad diagnostik och möjligheten att begränsa förskrivningen till rätt populationer. Etiska utmaningar. Utveckling av bättre endpoints för uppföljning och patientnytta. Vidare behovet av resursuppbyggnad, möjligheter att styra resurser och anpassade prismodeller. 30

31 Avslutning-konklusion Det konstaterades att det finns stor möjlighet med våra svenska datakällor. SveDem behöver fortsätta utvecklas bör utvecklas mot ökad täckningsgrad och mer longitudinella data. MCIpopulationen saknas. Möjlighet att följa läkemedelsbehandling kan behöva utvecklas om rekvisitionsläkemedel blir aktuella. Det finns också behov av att använda kohortstudier nationellt och internationellt som möjliga kontrollpopulationer och för studier av förändring över tid. Denna möjlighet behöver belysas ytterligare. Relevanta kliniska uppföljningsmått behöver fortsätta utvecklas. En sjukvårdsorganisatoriskt påtaglig utmaning kommer att vara bristande tillgång på utbildade geriatriker. Kvantitativ belastning på MRI blir en utmaning om uppföljning krävs av ARIA. Prismodell och transferering mellan kommun och landsting är ytterligare ett exempel på utmaningar som kräver satsningar i nuläget om introduktion kan förväntas inom de närmaste 2-3 åren. Det finns behov av fortsatt preklinisk forskning och utveckling av biomarkörer för såväl diagnostik som uppföljning. Det konkluderades att det tycks finnas en samsyn om att det finns många gemensamma och överlappande behov för samtliga involverade aktörer och en vilja att samverka för att förbättra förutsättningarna. Programkommittén tackade deltagarna för ett mycket produktivt möte. Nästa steg Resultatet från denna workshop kommer att diskuteras vidare i programkommittéen och senare återrapporteras till Nationella Läkemedelsstrategin. Erfarenheter från arbetet kan också komma att presenteras för andra berörda representanter för aktörsgrupper, t ex patienter och berörda läkemedelsföretag Ämnen som inte hanns med på mötet i någon större utsträckning och som bör bearbetas vidare är bl a Kommunikation, samhällsperspektiv, innovationsperspektivet och patientmedverkan. Uppsala 22/ Bror Jonzon Ämnesområdesansvarig farmakoterapi, Läkemedelsverket 31

32 Bruttoanteckningar - Enskilda frågor och notat från diskussioner Enskilda aktörers främsta utmaningar, åtgärdsförslag och samverkansvinster. Profession o Vad avser vi med klinisk effekt? En statistisk signifikant visad effekt i klinisk studie inför det regulatoriska godkännandet kan ha liten påverkan i klinisk användning. Hur kopplar vi effekten vid det regulatoriska godkännandet till den verkliga effekten? (Exempel diskuterades där ett godkänt onkologireparat ger några dagars/vecka ökad levnadslängd jämfört med befintliga, vilket enligt professionen inte medför något egentligen ökat värde i relation till hela sjukdomsbilden.) o Professionen är allmänt orolig för att suget vid införandet blir väldigt stort, vilket påverkar införandet och uppföljningen. Massmedial uppmärksamhet påverkar. o Stor risk att en placebo-kontrollerad klinikstudie nr 2 blir svår att genomföra, framförallt avseende inclusion av patienter (ingen vill vara placebo, etiskt dilemma). För att undkomma problematiken skulle en studie med liknande upplägg som den så kallade A4 studien i US (kontrollgrupp på friska) användas. Historiska kontroller. Finns det liknande som pågår i Sverige/Europa som skulle kunna användas? Lärdom av Scapis? o Risker: brist på specialister, intensiv marknadsföring, oriktiga diagnoser (indikationsglidningar), att införandet styrs av resursskäl. Demensvård är en politisk fråga, som bör lyftas. o Att beakta vid val av patient: Risk för biverkan kan vara kopplat till ålder. o Intravenös injektion är ett hinder för användning i primärvården, oro för akuta ök-reaktioner. Krav på register är ett hinder för användning i primärvården. Går det att lösa? o Har landets minnesmottagningar kapacitet för att välja ut vilka patienter som kan bli aktuella för behandling, och ansvara för behandlingen? o Diagnostik: behandling av patienter i prodromalstadium. Idag bygger SveDem på att diagnosen är fastställd. o Ställer enorma krav på diagnostik kräver diagnostisk infrastruktur. Om vi driver på diagnostisk infrastruktur men inte får fram några läkemedel svårt... o När första läkemedlet kommer kommer inte bota allt. Svårt att utvärdera vad det är värt för patienten? Blir ju fokus på de friska och inte på de sjuka- det blir svårt etiskt. o Diagnosglidning % över 80 år är amyloidpositiva, Om stoppar Alzheimers hos en 60 åring mer C/E än för en 80 åring o Naturalistisk fas 4 studier väldigt krävande --> fås automatisk om följer läkemedelsbehandling i registern. Men läkarna klarar inte att lägga in mer data. o Biverkningsrisk kräver snabb tillgång till MR men framförallt i början av behandlingen. 32

33 o Studie xx - MCI måste vara tillräckligt dålig på MMSE svårt att hitta patienter, väldigt selekterat. Svårt med placeboeffekt. o Outcomes vi måste bestämma oss vad vi ska mäta. Svårt att intervjua svårt sjuka. Bör anse att det är ett proxyperspektiv om inte så blir det jättesvårt. Ska livskvalitet vara ett effektmått? [vi har ju antidepressiva men visar ju på sämre effekt hos äldre] Behöver ha mer sjukdomsspecifika mått. o MCI process under många år. Kan bli möjligt att mäta att man t.ex. längre kan vara kvar i arbetslivet. MCI och prodr. Gråzon avseende övergång. Måste hitta nya effektmått för att följa dessa varje år även på individnivå. o Om det initialt blir specialistnivå så finns inte specialistmottagningar och framförallt vissa undersökningar (ex. PET, CSF) tillgängligt överallt? Brist på specialister i hela landet. o Patienter som skall erbjudas nytt läkemedel behöver genomgå utvidgad utredning, vem betalar, resurser? o Hur ska man följa upp patienter som satts in på behandling? o När ska man börja behandla en patient och framförallt när ska man sluta? o Vilka är exkluderade kriterier för att inte erbjudas läkemedlet? o För utvärdering av progression kan lärdomar från onkologerna inhämtas. o vilka patienter grupper som ska erbjudas, kommer de till specialist eller VC?, man bör vara väldigt restriktiv i starten och sätta någon ribba, välja ut få center, så man inte får bakslag. Vad krävs innan får LM, en utredning krävs, vad säger kliniken? Motivation, dvs. viss diskussion med betalarenheten behövs. AN, vill vara realistisk, vi har antikroppar och injektion, immunisering kräver iv eller sc injektion, företag diskuterar att sjukhus ska ha specialistavdelningar, vi kan ej sprida ut (dvs. att många ska kunna). Vilka extra undersökningar krävs? Dessa ökar! Vilka patienter exkluderas? Ålder är känsligt, måste sätta någon ribba, vissa krav ex. att inte ha vissa sjukdomar. Hur ska man följa upp på kort och lång sikt? Ska patient vara på klinik eller hemma? Det krävs utbildning! o Väldigt svårt att mäta effekt på den enskilda patienten Den egentliga effekten 8 år bort. Scenario effektskillnad. Måste kunna ha ngt vi följer. Stora effekter på gruppnivå men vi måste även ha på individnivå. Måste finnas ngt kognitivt utfall. Betalare (sjukvård) o Svårt att utläsa verklig klinisk effekt, samhälleliga kostnadsbesparingar etc. Landstingen agerar, men kommunerna sparar. Markörer på systemnivå för mätning av kostnadsbesparing saknas (komplext område). Kommer sjukvården att vilja betala när det främst är kommunerna som tjänar på det? Vad händer om sparar i kommunerna men ökar kostnaden i landstigen? Då vill landstingen ha stålar av kommunerna. Behöver inte alltid regleras med skatteväxling. Politiskt LT tar kostnaden, kommuner sparar. o Diagnostiken central (PET, MR), kostnadsaspekt behöver beaktas, liksom tillgänglighet. Utveckling inom området sker, oavsett introduktion av 33

34 läkemedel eller ej. Ett område att inkludera i landstingens budgetprocess, dvs viktigt att landstingen är informerade och förberedda även ur denna aspekt (av LV). o Landsting/regioner kan påverka genom ekonomistyrningen. o Om det måste ges på mottagning kan ändå få subvention- om rekvisitionsläkemedel blir en annan betalningsmodell --> klinikerna betalar. Kan skrivas på recept och ges inj på mott på stan. o Kommer vi överhuvudtaget ha råd att ge patienter detta? o Ökad överlevnad = ökade kostnader -> etiskt jätteproblem. Blir det egentligen dyrare om det bara förskjuts? o kr /QALYS rimligt? Är det en svår sjukdom? Kanske inte undviker utan bara förskjuter. o Kruxet är inte approval utan reimbursement! Stötestenen ffa i andra länder. Krävs en politisk markering för att justera ut de perversa incitamenten. o Patientorganisationen kommer kräva tillgång -> ökad efterfrågan. Krävs förberedelse i betalningssystemet för hur det ska hanteras personer stor volym nya per år. o Lyft till generell nivå vad måste vi göra för att ligga i framkant? Vilken process vad ska lyftas? Pengarna kommer inte bara komma vad gör vi? Politiker ej positiva att satsa på ett enskilt läkemedel. Eller? Större problem med prioritering om det blir ett jättebra läkemedel då måste ju andra områden/läkemedel få stå tillbaka. o SKL i ett kommande ordnat införande behövs allt tas med (utrustning, kompetens mm). Hur kopplar man organisation och kostnader? Vi kommer inte se en spänn falla ut kostnaderna kommer att ligga kvar nyttan faller ut på andra ställen. Terapiförändringar, kvalitets förändringar på systemnivå vilka markörer finns? Vad är nyttan på organisatorisk nivå? Detta behöver vi definiera! T.ex. minskat behov av fler demensboende? o Unikt tillfälle att hitta modeller när man tittar på kostnader mellan hälso- och sjukvård och kommuner. o Vi kommer inte få en krona tillbaka. Vårdkostnaderna kommer att bli desamma. Vi kommer inte se några kostnadsbesparingar. Vilket är det organisatoriska värdet? SKL kommer inte kunna sätta fingret på detta. o Unikt tillfälle hitta modeller vad som är sjukvårdskostnader och vad som är hälsokostnader o Kan vi hitta en lösning ang. betalning? Kopplat till nyttan på nationell nivå? o Går det att nå en enighet mellan landstingen om att ha samma regler för upphandling av produkten? o prioritering måste göras, detta är efterlängtat område. Utifrån hälsoekonomi, vad tror vi är betalningsvilja/betalningsförmåga. Problemet är gapet mellan godkännandet tills man hittat, vi måste arbeta snabbt, ta in 4e stadsmakten (företag) tänk mera nu lösning o detta är ett typiskt exempel på ordnat införande process, det behövs styrning tidigt 34

35 o hur kommer Landstingen motta produkten och konstaterade att denna osäkerhet inte fungerar inom industrin och om betalningssystem kan hittas som inte är så utsatt. Regulatorer o Biverkan oroande. LV borde kräva mer info om biverkningar från företaget (önskemål från profession), t ex PASS studie. Krävs mer insats från vården att introducera något med denna risk/osäkerhet. Säkerhetsdokumentation: oroväckande biverkningar. En frisk population ska behandlas, risken för biv. o Expertmöte behövs i samband med godkännandet. o LV:s roll - önskvärt med: Kommunikation inför godkännanden Anordning av expertmöten inför införande Direktiv för införandet (förskrivningsrätt, patientpopulation, vilka kliniker, etc.) Tydliga krav på uppföljning (vad/hur/vem) o Önskvärt och viktigt med kommunikation från LV om vad som är på gång o Regulatoriskt godkännande conditional approval = läkemedel under utveckling, ej för alla patienter o Hur lång tid ska man behöva vänta på resultat från en Fas III-studie? o Eventuell begränsad förskrivningsrätt till specialister på minnesmottagningar. o Hur blir det tillfälliga godkännandet permanent? Viktigt med väldigt tydliga villkor som följs upp. Hur få långtidsdata när alla får aktiv behandling. o Registern värdelösa för uppföljning? FDAs chef speciell design. o När ansökan kommer till LV skicka ut meddelande till sjukvården? Ja det kommer vi absolut. Vi måste ha en känsla för hur lång tid en registrering kommer att ta. o Svårt att kräva rätta studien vid godkännande o Svårt att inte känna till behandlingstid o svårigheten att kräva rätta studier, den friska populationen och svårigheten att hitta patienter och höga krav på säkerhet, bristen på långtidsdata på effekt och säkerhet och behovet av kontrollgrupp som komplement till registerstudier. o vilka som ska behandlas, bristen på data på långtidseffekter och säkerhet och undrade om man kan göra randomiserade vanliga studier på lång tid, ska man rekrytera kontroller redan nu i samma system och hur länge ska man behandla, ska vi kombinations behandla om vi får fler LM? Ja, och då någon form av register och interaktioner kan uppstå. Det kommer att bli en efterfrågan, exempelvis kommer anhöriga vilja att även moderat AD ska behandlas. o LV jobbar internationellt och kan ta kommando att driva uppföljningsstudier, det är win-win, men man måste veta vem som gör vad och vilket ansvar. HTA-myndigheter o I praktiken troligen för lite data för att motivera subvention av läkemedel med status conditional approval, men teoretiskt kan TLV besluta om sådan. En tanke (?) är att börja subventionera i liten skala, villkorat (jmf conditional 35

36 approval). Ställningstagande om subventionering beror också av effekten i klinisk vardag. Det troliga är att det hursomhelst kommer att falla på TLV att utföra en utvärdering av dessa läkemedel. Ev. skulle TLV kunna ställa krav, på landstingen, på registerdata? o Lämpligt att introducera som rekvisitionsläkemedel? (Innebär ytterligare utmaning vid uppföljning (ej registeruppföljning)). o Kan göra mer på landstingsnivå än regional nivå (TLV). Rättvist? Om rekvisitionsläkemedel är TLV enbart rådgivande. o Lämpligt med ökat samarbete mellan landstingen, företagen och TLV. Trepartsöverläggning med eventuella sidoöverenskommelser mellan landstingen och företagen avseende kostnaderna för användning av läkemedlet. o TLV har möjlighet att godkänna med villkor, om det finns osäkerheter i dokumentationen. Önskar dialog med professionen och registeransvariga. o Behövs det en prismodell som premierar kvarstående effekt över tid? o Hur mycket är samhället villig att betala för att släppa in ett sjukdoms modifierat läkemedel inom förmånen (osäkerhet, svårighetsgrad, behov)? o Hur följer vi bäst upp att läkemedlet fortsätter att användas kostnadseffektivt och ändamålsenligt (uppföljning, rådgivning, registertider)? o sätter i relation till LM pris, hur mycket samhället sätta in, fra effekt, osäker med långtidseffekt, mycket antagande, fas 3 studier som grund, göra rimlig bedömning, hur mycket LM kostar, hur mycket effekt kan visas, i exemplet visas bra effekt, hur stor osäkerhet vilja acceptera, svårighetsgrad, behovet jättestort väger över behov, livskvalité jätteintresant, viktigt få in data, i registerstudier, ännu en osäker, anhörigs livskvalité jätteviktig, kostnader vilka betala vilka spara. Vi måste följa upp, men hur gör man det bäst? med nära kontakt flera parter, registerstudier är viktigt, testar i Landtingsförhandlingar, att rätt parameter kommer med Socialstyrelsen o Perspektiv: För att öka samlikhet och att hitta rätt population, lång uppföljning. Hur kan underlag tas fram på bästa sätt för att Socialstyrelsen kan bedöma och ta upp behandlingen i Nationella riktlinjer för vård och omsorg av personer med demens? Patienter o Patientföreningars roll, bör ej vara med i prioriteringsfas. Behandlingen är i utvärderingsskede/kunskapsuppbyggande fas, och ej för alla (för de med lindrig sjukdom enbart). Restriktiv hantering. Läkemedelsverket kan hjälpa till att förmedla denna information. o Anhöriga bör tas med i uppföljningen. o Patientföreningar kan bidra till att bygga upp kunskapen, ta del av prioriteringsbeslutet och sprida kunskapen till sina medlemmar. o Hur blir det för mig som patient och för mina anhöriga? Varför ska jag ta detta? 36

37 o Detta vet vi från RCT! Det patienten märker är biverkningarna. Vad är nyttan om patientens livskvalitet inte förändras? o Patientperspektiv och myndighetsrollen: kan ju kräva in mer PROs o Området hypat t.ex. så lyfts ADASCog små skillnader. Starka patient- och anhörige-grupper. o Hur förklarar vi om det godkända läkemedlet enbart gäller mot mild alzheimer? o livskvalité och PROs, finns något eller ska något byggas, ska appar användas? Vi kan ej be företag köra vanliga studier. o det finns ett jätteuppdämt behov av LM vid AD, den första produkten som kommer är för mild AD, vi kommer få stora jätteproblem, eftersom man måste vara nästan vara frisk. o Hur få in patenter i studier när detta finns godkänt? AN, patienter väljer att ta det nya. KW, våra patienter är styvmoderligt behandlade. Kommer smal antikropp blir det problem. Många söker tidigt, sätt tidigt detta är inte för sent stadium, fler ska söka tidigt Industri/Innovation o Kan företaget betala för sjuksköterska eller motsvarande för monitorering av registerarbetet? o Utmaning i osäkerhet om marknadens storlek. Hur kommer landstingen motta produkten? Blir marknaden stor nog för att vara intressant? Påverkar även val av land för kliniska prövningar. o Industrin bidrar gärna med kvalitetsdata om man vet att man får in något. OK med stegvist, bara man får tillbaka något, industrin öppnat sig betalning olyckligt system. Till Sverige åker man för att de bästa uppföljningsstudierna (förhållandena) finns här. Samverkansvinster: o Hur kan vi hjälpa varandra i det här? Vi sitter alla i samma båt men kanske i lika delar. o Vi vill nå samma saker alla aktörer. Alla har behov av att följa dessa men olika ingångar. Vi har ett gemensamt ansvar. o Hur kan vi samverka inom norden och EU? Kan Sverige leda vägen i ett EUsamarbete? Åtgärdsförslag: tydliga spelregler Introduktion, uppföljning och kunskapsöverföring SKL vid introduktion måste alla delar finnas - kompetens och utrustning. Ordnat införande önskvärt, men risk för oordnat införande. Tidigare, smartare, integrerat införande alla aktörer vill bidra till detta! Lämpligt att införa på minneskliniker. Minnesklinikerna kan leda, med samarbete ut i alla landsting. Hela processen för Ordnat införande bör Läkemedelsverket ta ansvar för. Borde veta mer om till vilken patientpopulation som förskrivning kan göras (vem 37

38 bestämmer?). Önskemål att Läkemedelsverket instruerar om snävt förskrivande och begränsad förskrivningsrätt, t ex bara på minnesmottagning. Hur hitta rätt patienter? MCI eller före MCI. Dyr diagnostik. Etiskt dilemma att välja, behov av solidaritetsprincip. Riskdelning mellan företag-landsting företaget skulle kunna vara representerade på minnesmottagningar. Godkännandet och ordnat införande, två olika saker. Behov av två olika beslut/underlag inom Läkemedelsverket? Behov av att redan nu/vid start av införandet av första sjukdomsmodifierande produkt starta upp historiska kontrollstudier för framtida värde för aktuell patientgrupp? Går att göra, men finns svårigheter kan hanteras med statistik om stort material? Randomiserad studie? Etisk balans. Inom ramen för ordnat införande o Fortsatt dialog/samverkan viktig o Önskvärt att Läkemedelsverket förordar hur införandet sker, t ex vilka som har förskrivningsrätt, vilka kliniker som inför Trepartsöverläggning med eventuell sidoöverenskommelse Ev. lämpligt som rekvisitionsläkemedel Diagnostik o Dyrbar o Begränsad tillgänglighet o Utveckling sker, oavsett läkemedel Selektion av patientpopulation o Gråzon av demenssjukdom/ad o Etiskt dilemma att välja o Hänsyn till biverkningsrisk (risk för åldersdiskrimenering?) o Förväntan av anstormning o Önskvärt att LV ger direktiv till vilken grupp lm ska förskrivas Kommer att bli ett oordnat införande brist på specialister. Intensiv marknadsföring. o PV måste skicka vidare. Specialister kommer inte att finnas om man ser på 2 år. o Det kommer att vara ett begränsande antal spec. MT en mindre fråga. o Vi kommer inte ha kapacitet i verksamheten. o Besviken på PV många år försökt utbilda PV men de sköter inte uppgiften. o Hyrläkeriet katastrof och även styrmodellen politiskt. Randomiserade registerstudier är detta görligt? Vad är det egentligen vi vill mäta vad är effekt? I befintliga register ingår ej patientgrupp med mild AD, dvs alla som kan vara föremål för introduktion och uppföljning ingår ej. Vetenskaplig evidens i registerdata? Svårt med randomiserade studier, pga bortfalls-problematik, dvs problematiskt att erhålla långtidsdata. Hur ska patienterna följas upp i kort och långtids perspektiv? Vad krävs av våra kvalitetsregister? Tillgänglighet av kvalitetsregister för företag och myndigheter? Hur använder vi data bäst? Kan företagen ta ansvar för registerrapportering t ex genom avtal, minskade kostnader? 38

39 Kan man koppla ersättning till registeruppföljning? Fungerar i region Skåne. Vad gör vi med data från kvalitetsregister? Vanliga pivotala studier småstatistiska skillnader genom registeruppföljningar utan någon riktigt kontrollgrupp blir svårt även med statistiska modeller. Kanske ska ha ännu större krav på ännu längre data? Svårt att veta hur effekten över lång tid bäst följas upp, t ex vilka biomarkör(er) som ska användas. Klinisk effekt först efter lång tid (8 år). Användning av MRI för uppföljning? Beslut om hur uppföljningen ska utföras, med predefinierade kriterier för positivt utfall, behövs innan införandet. Sätta krav (LV) på företaget att ta fram? Allmänt önskvärt att regulatorisk myndighet är mer involverad, och ställer krav på uppföljning. Möjligheten att göra randomiserade studier inom register för att svara på vissa uppföljningsfrågor behöver klargöras. Liksom vilka beslut som kan tas på sådan grund. Vad gör Sv o Uppföljning hur göra o Randomiserade registerstudier o Har vi idag ett register som kan lev info? o Kan vi se framför oss att göra registerstudier? o Måst vi vidga historiska kontrollgrupper nu? o Redan nu börja samla info i den patientgrupp där vi förväntas använda lm. o Inte kunna randomisera eftersom vi inte vet vilka som får det nya lm, Istället snappa upp bortfallet. Företagen och Läkemedelsverket har intresse av att få ta del av resultat från registren. Vem äger data? Problematik med placebo kontrollerad studie efter initialt införande o Kontrollgrupp på friska? (jämföra s.k. A4 studie i US) Registerstudier o Vad ska mätas/hur använda data/vilken mängd krävs? o Långa tidslinjer (stora bortfall) o Alla patienter ingår ej i registren vid start Tydliga krav från LV önskvärt Krav på företaget bör ställas (i högre omfattning?) Svårt att mäta samhällelig effekt Diskussioner kring risk för biverkningar, och hur dessa kan hanteras. På kort sikt respektive lång sikt. Vad har vi för effektmått i RCT? o Kognitionsmåtten kommer inte skilja utan snarare biomarkörer, kliniska outcome har en annan kurva mjukare kurva långsikt med biomarkörstöd (argument som kommer göras). Hur hanterar vi detta? 5-15 scenarios kan simuleras men hur ska dessa värderas o Viktigt med klinisk relevans och data med betydelse för patienten 39

40 o Ska man kunna dra tillbaka av säkerhetsskäl men inte av effektskäl? Aldrig bra ide att släppa ut och en dra tillbaka. Vad är vi villiga att betala? Trubbiga instrument när TLV väl sagt ja vad gäller kostnadsändringar. o Hur bibehåller man studiedesign? Blir stora bortfall. Hur bedömer vi effektstorlek? Det kommer vi inte kunna göra innan ett godkännandedet får bli ett expertmöte då för att diskutera detta. o Men företagen måste ju motivera i ansökan sin syn å förväntad effekt o Troligt kombinera outcome kliniskt + biomarkörer o Förvånande att man inte tagit med funktion kan vara bättre markör för att följa upp och förstå sjukdomsprocessen o Skillnader kanske skiljer mellan MCI och andra grupper tolkningssvårigheter. Vad gör Sverige? Hur gör vi uppföljning? Vad krävs? o Randomiserade registerstudier? Kan våra register leverera? Måste vi vidga historiska kontroller och börja samla in dessa redan nu? Kommer LV godkänna dessa? o Problem registren saknar denna patientpopulation dvs. de innan mild dvs en tidigare fas. Ska inte de med mild AD också få ta del av det nya lm? Jo! o Svårt etiskt att randomisera på ett nytt lm ingen vill ju vara utan måste bli mer på registernivå och hantera confounders med statistik, men svårt med lång tid och små effekter. Behöver jacka upp att inte tappar pga. bortfall men i realiteten skulle kunna göra detta o Ska man stoppa vid en viss biverkan? Blir mycket etik! o Orolig för när det blir en första antikropp klar -> kommer inte ens kunna fortsätta de pågående fas 1 och fas 2 ingen vill vara placebo. o Register är lösningen, men hur? o Kommer doser med i registret? Nej man kan koppla till lm.reg. o Bör jmf med historiska kohorter men problem med alla de olika pågående trenderna -> svårt tolka! o Kommande fas # studier får göra som vanligt A4 studien, pågående i US. Kan denna utnyttjas? Är ju friska från början. Betalarperspektivet hur kan registret förändras? Viktigt att allas behov tas hänsyn till! Frågorna måste definieras tillsammans så tidigt som möjligt. o Kommer myndigheterna nöja sig med registerdata ens om vi själva krävt och dessutom kan det vara våra egna registerdata? Hur ska vi göra för att svaret ska bli ja? Det måste bli ja! De intressanta frågorna kan vi bara svara på med lägre validitet. Måste hitta tillräckligt bra kvalitet kan inte göra RCT så långa. o Varför får man inte randomisera registerstudier? o Problemet blir med bortfall 50% och mer. Hur hantera? o Varaktig effekt är ett minimikrav o Återstår väldigt många frågor för patienter och betalare Godkännandet inte det stora problemet utan det är betalningen. Får vi nytta för pengarna? RWD - hur hitta en extern kontrollgrupp? T.ex. A4 studien? Jämför denna med registerpatienterna. Bygger på en kohort någonstans. Hur ser denna 40

41 friska kohort ut? Comorbiditet? Behöver ha koll på hur representativ denna kontrollgrupp är? Har vi denna kohorten/kontrollen? Finns en pågående (Anne Carlsson) 2 70? Kan ha en kontrollgrupp av de som precis missar cut-off för att få behandling, kan ju vara någon poäng på tex SNAC??? Måste definiera population som ska få LM, vetenskapligt underlag måste finnas, vi ska gå in tidigt, det tar lång tid innan man har den typ av studie, det är ett problem! Indikation är jätteviktigt, mild, MCI mm. Uppföljning av engelska läkare Dolk? Starta en sådan svensk studie nu? Idag disconnect vilka krav kan ställas på företaget avseende de krav som utformas på uppföljning. Samt viktigt att ha beredskap att snabbt sätta upp modeller för uppföljning. Vilka andra traditionella möjligheter till uppföljning finn som registren inte räcker? Viktigt koppla på individnivå om får in där och sen incitament för återbetalning. Trepartsöverläggning TLV facilitator. Egentligen bara fantasin och samarbetsviljan som sätter gränser. Landstingen kan skriva avtal för t.ex. 2 år för en viss grupp för sitt landsting. <å andra sidan vill ha er diskussioner kring vi vet inte vad som kommer ske vi delar på risken i termer av återbetalning för de resultat som inte uppnåddes. Finns enorma utmaningar men också stora möjligheter. Om man följa upp den faktiska effekten vi register blir en sann återbetalning. Behöver inte vara lika rädd att sätta in som förskrivare. Större möjlighet att fånga upp effekt i klinisk vardag. Det svåra är inte att mäta effekt på en enskild patients utan att hitta en kontrollgrupp. Utan kontrollgrupp omöjligt att veta om förloppet beror på naturalförlopp eller pga behandling. Viktigt att hålla isär om vi är tveksamma om effekt och säkerhet eller är det kostnad? Branschen ser gärna avtal kring att man betalar för faktiskt utfall. Hepatit extermen åt andra håller där visste vi att det var bra. Vad är ambitionen? vilka skulle vi helst vilja behandla dvs unmet need. Ungefär som men lipidsänkarna till att börja med tog ju många år innan man kunde vida på nyttan med primärprev. Ej ett surrogat måste ju ha en trovärdig effekt vid godkännande och måste som läkare även se effekt på individnivå som får att följa tex kognition och hur patienter mår. Måste kunna definiera vad som är meningsfullt. Problemet med att följa upp - när ska man sätta ut? Baserat på MMSE? Ge en spruta och fälj upp i dödsorsaksregistret. När ceiling-effekt -> Vad kan anhöriga bidra med? De mjuka grejerna. Viktiga! Kvaliten på register måste vara hög och LV + alla har krav Problem att registerna inte har riktig kontrollgrupp Måste slå ihop stora pågående kohorter då kan hitta kontrollgrupper, men då har man ju inte biomarkörer. SCAPIS terapiområdesöverskridande om lägger till biomarkörer när deras labbdata samlas in Måste mäta patologiska förändringar, skilja ut dem som har risk att få Az-sjukdom. Måste sätta sjukdomen på kartan. Politeker måste förstå att det är en stor grupp. 41

42 Stoppa in kommunikationsstrategi, Det behövs! Organisation av sjukvården Minnesmottagningar Diagnos-glidingar All denna diagnistska teknik som behövs och kunskapen i alla dess led -> en jätteuppgift för landstingen, bla bygga nya MR-labb mm Vi måste vara pragmatiska Problem med ojämlikhet över landet eftersom landstingen inte hinner/hänger med i sina budgetprocesser Landstingen upplever att de inte fått info -> viktigt med kommunikation Ska vara möjligt i praktiken att organisare rimligt i varje landsting samt vad som går att organisare i registren Kommunikation med landstingsleding så att ges möjlighet och resurser att ge data till register Problem med tillgång på specialister -> Finns risk för ett oordnas införande! Primärvården gör några enkla kognitiva tester och sen måste remittera -> stora volymer att skicka vidare. Ny trend att allmänläkare subspecialiserar sig. Huvudena kommer vara begränsande faktor mer än tekniken. Risken för falskt positiva test ökartufft besked att få! Redan idag primärvården sköts INTE. Hyrläkariet är en katastrof! Måste ha fokus på kvalitet istället för att gynna frekventa besök styrmodellen för primärvården är en katastrof. Måste gynna att får ta tid till patienterna. Viktigt med tillväxt underifrån t.ex. att få in ST läkare. Vad är minikrav för att kunna ställa diagnos var ska utrustningen finnas? Behöver patienterna åka långt? Gör en analys av detta. Tekniken går mycket framåt nu t.ex. mobil kamera Hur agera tidsmässigt? Blir det om 2 år eller 10år? Ska LV skicka ut vargen kommer när ansökan väl kommer in? Ja! LV har ju en dialog med NT-rådet och ftg kommer söva utanför den regulatoriska världen tala om studieresultat kommer vara allmänt känt hur vargen ser ut. Kommer vi av rena resursskäl behöva fokusera på SCIs eller MCIs? Vi kommer ju inte få nya patientgrupper. Dessa finns redan. Kunskapen med diagnostik går framåt hela tiden. Utmaninen är att skilja ut mäta patologiska förändringar i olika organ tex. För att anrika så att de på minnesmott är de med rätt AD. Finns kanske flera AD. Jättekomplext! Sätt dessa sjukdomar på kartan för politikerna. Ja grupperna måste begränsas pga. av resursskäl. Annars brakar systemet ihop. Biverkningar i kärl i hjärnan högre vid högre ålder --> ha en åldersgröns vid införande tex kör på <75år i början. Dessutom är ju studierna genomförda på vissa åldersgupper. Kan ersättning kopplas till inclusion i register- koppla ersättning till registeruppföljning. Man kan koppla på olika modeller men blir det rättvist i landet? Tänk om det blir ett rekvisitions-lm? Tå tapper TLV makt att påverka samt finns ej med lm-reg. 42

43 Har detta redan i Skåne får en slant när de lägger in i SweDem. Implicit åldersdiskriminering 43

44 Presentationer: Nedan följer bilderna till de föreläsningar som hölls av: 1. Bror Jonzon, Läkemedelsverket 2. Agneta Nordberg, Karolinska Institutet 3. Maria Eriksdotter, SveDem-registret 4. Lennart Minthon, Skånes universitetssjukhus 5. Tomas Salmonson, Läkemedelsverket 6. Anders Wimo, Karolinska Institutet 7. Bengt Winblad, Karolinska Institutet 1. Bror Jonzon, Läkemedelsverket 44

45 2. Agneta Nordberg, Karolinska Institutet 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 51

52 52

53 53

54 3. Maria Eriksdotter, SveDem-registret 54

55 55

56 56

57 57

58 58

59 4. Lennart Minthon, Skånes universitetssjukhus 59

60 60

61 61

62 5. Tomas Salmonson, Läkemedelsverket 62

63 63

64 6. Anders Wimo, Karolinska Institutet 64

65 65

66 66

67 67

68 68

69 7. Bengt Winblad, Karolinska Institutet 69

70 70

71 71