Beroende, belöning, socker

Transkript

1 Beroende, belöning, socker Beroendeforskare, docent Sektionen för farmakologi Göteborgs Universitet

2 Hjärnans belöningssystem Strömberoende råtta

3 HJÄRNANS DOPAMIN BELÖNINGSSYSTEM Prefrontal cortex Nucleus accumbens Ventral tegmental area (Modefied from: Wickelgren. Science vol 278, 1997, 35-37)

4 Hur fungerar belöningssystemet i olika sammanhang?

5 Microdialysis probe" Biochemical sensor" Nucleus! accumbens (N.Acc.)" Ventral tegmental! area (VTA)" Laterodorsal tegmental " Area (LDTg)" Modified from Laviolette and van der Kooy, 2004 "

6 In vivo microdialysis: in freely moving animals" Parameters: -extracellular transmitter concentration #10 [modified by Administratör] AST1 Antec_A mv #10 AST1 Waters Waters 1 - DOPAC - 2, DA - 3, MT 3-5HT - 5,608-5, HVA min- 5,090 1,70 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9, HIAA - 2, min 1,70 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 HPLC From D.Andersson and F.Bergquist"

7 HJÄRNANS DOPAMIN BELÖNINGSSYSTEM aktiveras av naturliga belöningar såsom mat - dryck-sex Prefrontal cortex Nucleus accumbens Ventral tegmental area

8 KOKAIN STIMULERAR FRISÄTTNINGEN AV DOPAMIN I NUCLEUS ACCUMBENS Dopamine % of baseline ** ** ** ** ** *** *** *** Jerlhag et al 2010

9 Ethanol increases DA-overflow in n accumbens

10

11 Belöning ökar dopaminfrisättningen i ventrala striatum (Pappata et al Neuroimage 2002, 16: )

12 The rewards of music listening! A! B!.The enhanced functional and effective connectivity between brain regions mediating reward, autonomic, and cognitive processing provides insight into understanding why listening to music is one of the most rewarding and pleasurable human experiences.! (from: V.Menon and D.J.Levitin. NeuroImage 28 (2005)

13 SYNAPSE 49: (2003)! These findings support the hypothesis that mesolimbic dopamine is a common property of abused substances, possibly mediating their reinforcing effects

14 Belöningssystemens naturliga funktion är att förmedla de belönande egenskaperna hos naturliga belöningar

15 Belöningssystemens naturliga funktion är att förmedla de belönande egenskaperna hos naturliga belöningar stimulera inlärning av beteenden som i förlängningen ökar överlevnaden och befrämjar släktets fortbestånd (förstärka motivationen, dvs söka efter belöning)

16 Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamine operates as a subsecond modulator of food-seeking. J Neurosci 24: Självadministrering DA fristättning

17 FÖRVÄNTAN OM BELÖNING GER EN KICK I LUSTCENTRUM (Från B.Knutson et al. J.Neurosci. 2001,21:RC 159)

18 Gemensamma effekter av de viktigaste beroendeframkallande medlen 1. Alla frisätter dopamin i belöningssystemet effekten korrelerar till upplevelsen av välbehag och merbegär 2. Stimuli som associeras till drogintag aktiverar belöningssystemet i sig ökar sannolikheten för nytt intag (återfall) 3. Upprepat intag bygger om belöningssystemet basfunktionen sänks kraftigt, vilket sannolikt är förenat med olust och amotivation 4. Efter en längre tids användning sänks även aktiviteten i pannloberna ger grumlat omdöme, försämrad förmåga att fatta bra beslut för framtiden och bidrager till kontrollförlusten

19 Upprepat missbruk leder till att de beroendeframkallande drogerna kidnappar hjärnan. Vid en obalans/ dysfunktion av belöningssystemen kan beroende utvecklas

20

21 Brain dopamine is associated with eating behaviors in humans. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, Jayne M, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Gatley SJ, Ding YS, Wong C, Pappas N. Int J Eat Disord ;33(2): Controls compulsive over eating

22 Similarity between obesity and drug addiction as assessed by neurofunctional imaging: a concept review.wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. J Addict Dis. 2004;23(3):39-53 Control Subject Methamphetamine user Control Subject Obese subject

23 Prefrontal cortex Nucleus accumbens Ventral tegmental area A reward is a reward regardless of whether it comes from a chemical or experience. Addictive behavior är tvångsmässiga beteenden som kännetecknas av ett tvångsmässigt och okontrollerbart sug trots vetskap om extremt negativa följder, impulsivitet, och som kännetecknas av återfall. Definitionen av beroende riktas alltmer mot beteendet. Pathological gambling Compulsive overeating Compulsive buying disorder Kleptomani Compulsive sexual behavior Internet addiction

24 Ser liknande förändringar i hjärnan vid kemiskt-beroende och hetsätning Det finns en stor samsjuklighet mellan olika beroendetillstånd

25 Beroende enligt DSM IV - Tolerans ökat intag med tiden - Intag av större mängd eller under längre tid än vad som avsågs (kontrollförlust) ökat intag med tiden - Absintens symptom fysisk respons som sker då man slutar ta sin drog - Sug! återfall en periods avhållsamhet leder till ett ÖKAT intag vid återfall. Motivation att söka efter belöning. Kopplat till signal. - Betydande andel av livet ägnas åt att införskaffa, konsumera och hämta sig från användning av drogen - -Viktiga aktiviteter (socialt, yrkesmässigt, fritidsintressen etc) ges upp eller minskas pga droganvändningen - Fortsatt droganvändande trots vetskap att den har orsakat eller förvärrat fysiska eller psykiska besvär av varaktig eller återkommande natur

26 Socker och belöningssystemen?

27 Socker frisätter dopamin! Första gången en råtta dricker socker frisätts dopamin i ventrala striatum Hajnal, A., Smith, G.P., Norgren, R., Oral sucrose stimulation increases accumbens dopamine in the rat. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 286, R31eR37.

28 Socker frisätter dopamin! Varje gång en råtta hetsdricker socker frisätts dopamin i ventrala striatum Rada P, Avena NM, Hoebel BG Daily bingeing on sugar repeatedly releases dopamine in the accumbens shell. Neuroscience 134, 737e744.

29 Socker frisätter dopamin! Varje gång en råtta hetsdricker socker frisätts dopamin i ventrala striatum Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sucrose sham feeding on a binge schedule releases accumbens dopamine repeatedly and eliminates the acetylcholine satiety response. Neuroscience. 139:

30 Socker-hetsdrickande råttor har ett lägre antalet dopamin-receptorer i ventrala striatum Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. (2001) Excessive sugar intake alters binding to dopamine and mu-opioid receptors in the brain. Neuroreport.12:

31 Socker aktiverar belöningssystemen, både efter ett intag och efter upprepat intag Långtidsintag av socker förändrar hjärnans belöningssystem, vilket även ses vid drogberoende

32 Sockerintaget ökar med tiden! Då en råtta hetsdricker socker under en längre period ökar intaget successivt - Rada P, Avena NM, Hoebel BG Daily bingeing on sugar repeatedly releases dopamine in the accumbens shell. Neuroscience 134, 737e Wideman, et al., Implications of an animal model of sugar addiction, withdrawal and relapse for human health. Nutri. Neurosci. 8 (5e6), 269e276.

33 Sockerintaget ökar men inte kroppsvikten! Då en råtta hetsdricker socker under en längre period ökar intaget successivt, men kroppsvikten ökar inte! - Avena, Examining the addictive-like properties of binge eating using an animal model of sugar dependence. Exp. Clin. Psychopharmacol. 15 (5), 481e491..

34 Socker orsakar en tolerans

35 Råttor är motiverade att jobba för att få socker Alsiö J1, Pickering C, Roman E, Hulting AL, Lindblom J, Schiöth HB. (2009) Motivation for sucrose in sated rats is predicted by low anxiety-like behavior. Neurosci Lett. 1;454(3):193-7

36 Signal ökar begäret och gör råttor motiverade att jobba för att få socker Counotte DS1, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P. (2014) Time-dependent decreases in nucleus accumbens AMPA/NMDA ratio and incubation of sucrose craving in adolescent and adult rats. Psychopharmacology (Berl) 231(8):

37 begär!motivation! återfall

38 Uppehåll efter långtidsanvändning av socker ger abstinenssymptom Abstinenssymptom, ex ångest och depression (likt opiodabstinens), uppvisas Ångest elevated plus maze Depression forced swim test Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake. Neurosci Biobehav Rev. 32(1):

39 Abstinenssymptom blockeras av naloxon Colantuoni, et al., Evidence that intermittent, excessive sugar intake causes endogenous opioid ependence. Obesity 10 (6), 478e488

40 Socker orsakar abstinenssymptom

41 Socker uppehåll ökar sockerdrickandet Avena NM, Long KA, Hoebel BG Sugar-dependent rats show enhanced responding for sugar after abstinence: evidence of a sugar deprivation effect. Physiol Behav, 84(3):

42 Kontrollförlust över intag, begär för socker

43 Skillnader mellan socker och droger 1. Abstinens, sug samt minskat antal dopamin-receptorer ses endast då råttorna dricker socker under ett begränsat antal timmar under dygnet, vilket är en stor skillnad med vissa droger (då kan råttor dricka hela dygnet runt) 2. Dopamin frisätts till mindre del efter socker jämfört med vissa droger men inte med andra

44 Personer som har en hetsätnings -problematik föredrar socker samt fett jämfört med de som inte hetsäter Dalton M1, Blundell J, Finlayson G. (2013) Effect of BMI and binge eating on food reward and energy intake: further evidence for a binge eating subtype of obesity. Obes Facts. 2013;6(4):348-59

45 Det tar längre tid för glukos att aktivera dopamin i accumbens hos patienter med Prader- Willis Syndrom (Som bland annat karakteriseras av hetsätning) ön hos friska frivilliga Shapira NA1, Lessig MC, He AG, James GA, Driscoll DJ, Liu Y (2005) Satiety dysfunction in Prader-Willi syndrome demonstrated by fmri. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 76(2):260-2.

46 Sockerberoende - Sockermissbruk Studier på människa!!

47

48 " Friska frivilliga som åt en substans som förhindrade bildningen av dopamin upplevde inte alkoholen belönande " Tyrosin!L-dopa!dopamin Ahlenius S, Carlsson A, Engel JA, Svensson T, Södersten P (1973) Antagonism by alpha-methyltyrosine of ethanol-induced stimulation and euphoria in man. Clin Pharmacol Ther 14:

49 . Belöningssystemen förmedlar de posetiva och belönande egenskaperna hos beroendeframkallande droger och är därför viktiga mål för utveckling av nya läkemdel för behadling av beroendetillstånd. Det är därför viktit att förstå de mekansimer som är involverade i drogers aktivering av dessa system.. ( Koob et al. Nature Reviews, vol. 8, June 2009, )

50 REWARD PROFILE OF ALCOHOL! CNS-stim.! Euphoria! Craving!Anxiolysis! Sedation! Musclerelax.! DA! NA! Opioid.! Ach.! EAA.! DA! NA! Opioid.! 5-HT! DA! Opioid.! GABA! EAA.! GABA! GABA! INDIVIDUAL! factors influencing sensitivity to alcohol! Genetic! Age! Hormonal! Environmental! ( J.A. Engel, )!

51

52 FÖRKLARINGSMODELL TILL BEROENDEUTVECKLING INSUFFICIENSHYPOTESEN - En förklaringsmodell för utveckling av beroende kan vara att dopaminbelöningssystemen är mindre utvecklade hos en del alkoholister och andra beroende-problematiker. Det krävs därför starkare stimuli än de naturliga förstärkningarna för att aktivera belöningssystemen vilket gör dessa individer mera sårbara för att utveckla beroende. - En annan förklaring är att droger/belöningar förändrar hjärnan under användandet, vilket leder till ett mindre utvecklat belöningssystem.

53 Även andra områden är involverade " Volume reductions: " Cingulate " Hippocampus " No overall gray matter changes " Volume increase: " Subcortical areas

54 Wang G-J, Volkow ND, Logan J, et al. Brain dopamine and obesity. Lancet 2001;357: Obese subjects Control subjects BMI dopamine receptor availability (Bmax/ Kd)