Hur effektiv är kombinationen av naproxen och sumatriptan vid behandling av migrän jämfört med monoterapi och/eller placebo?

Transkript

1 Institutionen för naturvetenskap Examensarbete Hur effektiv är kombinationen av naproxen och sumatriptan vid behandling av migrän jämfört med monoterapi och/eller placebo? Lina Sällberg Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2012:F1

2 Hur effektiv är kombinationen av naproxen och sumatriptan vid behandling av migrän jämfört med monoterapi och/eller placebo? Lina Sällberg Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Examensarbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180hp Handledare Sven Tågerud Professor Examinator Ann-Christin Koch-Schmidt Universitetslektor Institutionen för naturvetenskap Linnéuniversitetet Kalmar SE Kalmar Institutionen för naturvetenskap Linnéuniversitetet Kalmar SE Kalmar Sammanfattning Syftet med denna studie var att undersöka hur stor effekt kombinationsbehandling med naproxen och sumatriptan har vid migrän hos vuxna människor jämfört med monoterapi med naproxen eller sumatriptan samt placebo. Studien utformades som en litteraturstudie och sökningar skedde i PubMed via Linnéuniversitetets bibliotek med sökorden migraine AND triptan* AND NSAID AND efficacy, migraine AND sumatriptan AND naproxen AND combination AND efficacy samt naproxen AND sumatriptan. Sökningarna ledde till granskning av 6 studier. Sammanfattningsvis hade kombinationsbehandlingen statistiskt signifikanta fördelar gällande flera effektmått vid behandling av migrän, bland annat smärtfrihet 2 timmar efter behandling och ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar efter behandling, jämfört med såväl monoterapierna som placebo, medan biverkningsrisken inte ökade statistiskt signifikant med kombinationsterapin. Tidigt insättande av behandling, när migränen fortfarande är mild, gav bäst resultat, och effekten kvarstod under flera behandlingstillfällen. Patienter, som behandlades med kombinationsterapin, kunde statistiskt signifikant snabbare återgå till normal funktion i vardagsliv och på arbete, med minskat produktionsbortfall som följd, och de var också nöjdare med kombinationsbehandlingen än med monoterapierna och placebo. Trots dessa resultat blir långt ifrån alla bra. Knappt varannan patient, som behandlas med sumatriptan och naproxen vid mild migrän, är smärtfria efter 2 timmar. Vid måttlig till svår migrän är det ungefär 1 av 3 som är smärtfria 2 timmar efter kombinationsbehandling. Effektivare läkemedel mot migrän är önskvärt. 2

3 Abstract The purpose of this study was to analyse the efficacy of the combination of naproxen and sumatriptan when used for migraine in adults, and compare with monotherapy with naproxen or sumatriptan and placebo. The study was a literature study and searches were carried out in PubMed via the Linnaeus University library with the keywords migraine AND triptan* AND NSAID AND efficacy, migraine AND sumatriptan AND naproxen AND combination AND efficacy and also naproxen AND sumatriptan. The searches resulted in 6 studies that were reviewed. In summary, the combination therapy resulted in statistically significant improvements for multiple endpoints in the treatment of migraine, including patients being free of pain 2 hours after treatment and sustained pain-free response up to 24 hours after treatment, compared with both monotherapies and placebo, while the potential for adverse events did not increase statistically significantly with the combination therapy. Early intervention, when migraine was still mild, gave best results, and the effect persisted for several treatment sessions. Patients treated with combination therapy returned statistically significantly faster to normal function in everyday life and at work, with reduced downtime, and they were also more satisfied with the combination therapy than with mono therapy or placebo. Despite this, far from everybody gets well with treatment. Hardly every second patient treated for mild migraine with sumatriptan and naproxen is free from pain after 2 hours and when treating more severe forms of migraine only about 1 in 3 is free from pain after 2 hours. More effective treatments of migraine are needed. 3

4 Förord Detta examensarbete i farmaci omfattar 10 studieveckor och 15 hp och det är en del av farmaceutprogrammet (180 hp) vid Linnéuniversitetet, Kalmar. Ett stort tack vill jag rikta till min handledare Sven Tågerud för vägledning, tips, synpunkter och all övrig hjälp under arbetets gång! Jag vill även rikta ett tack till min familj som stått ut med mig under de här veckorna och ett särskilt tack till min fina mamma som inspirationskälla med sin svåra migrän. Södra Vi, Lina Sällberg 4

5 Innehållsförteckning Sammanfattning... 2 Abstract... 3 Förord... 4 Innehållsförteckning... 5 Introduktion... 6 Huvudvärk... 6 Migrän... 6 Behandling av migrän... 8 Icke-farmakologisk behandling... 8 Profylaktisk behandling... 8 Anfallskuperande farmakologisk behandling... 8 Effekt av anfallskuperande läkemedel vid migrän... 9 Verkningsmekanism för NSAID vid migrän Verkningsmekanism för triptaner vid migrän Kombinationsbehandling med NSAID och triptan Syfte Material och metoder Resultat Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Smith et al., Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine: a randomized trial. Brandes et al., Two double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled, single-dose studies of sumatriptan/naproxen sodium in the acute treatment of migraine: function, productivity, and satisfaction outcomes. Landy et al., Multimechanistic (sumatriptan-naproxen) early intervention for the acute treatment of migraine. Silberstein et al., Fixed-dose sumatriptan and naproxen in poor responders to triptans with a short half-life. Mathew et al., Consistency of response to sumatriptan/naproxen sodium in a placebocontrolled, crossover study. Lipton et al., Gemensamma effektmått för de granskade studierna Diskussion Slutsats Referenser

6 Introduktion Huvudvärk Huvudvärk är vanligt och återkommande i Sveriges befolkning. 90% av kvinnor respektive 75% av män mellan år drabbas ibland av huvudvärk, men med ökad ålder minskar andelen till 50% hos kvinnor och 25% hos män. Av dessa har 15% av männen och 17,6% av kvinnorna migrän som specifik huvudvärksdiagnos, näst vanligast efter spänningshuvudvärk som står för 78% av diagnoserna hos män respektive 91% hos kvinnor 1. Smärtan, som uppstår vid huvudvärk, uppkommer via smärtkänsliga nerver som bland annat finns i större blodkärl, hjärnhinnor och i skalpens muskulatur. I främre samt mellersta skallgropen är nerverna ofta grenar till n. ophtalmicus, som medierar smärta i regioner som panna, kring ena ögat, och i bakre skallgropen grenar till övre cervikalrötter som medierar smärta i regioner som bakhuvud, nacke och öra 1. Det är dock inte enbart smärtkänsliga nerver i huvudet som kan ge upphov till huvudvärk, utan även exempelvis tandproblem, nackmuskelskador, depression, blodbrist och njurinsufficiens. Utöver det kan huvudvärk orsakas av läkemedel som NSAID (non steroidal anti-inflammatory drugs), SSRIs (selektiva serotoninåterupptagshämmare), kalciumantagonister och tetracykliner. Vid migrän kan huvudvärk induceras av läkemedel som används mot smärtan, innehållande triptaner, ergotamin, opioider och koffein 1. För att diagnostisera huvudvärk krävs en noggrann anamnes med undersökning om somatisk och neurologisk status, vilket kan behöva kompletteras med laboratorieundersökningar och neurologiska undersökningar och även lumbalpunktion. Blodtryck, rörlighet i halskotpelare, tyroideaprover, minnesförmåga, sinnesstämning, mimik, balans och reflexer är exempel på undersökningsmoment. Patienten ska vid upprepade tillfällen ha haft huvudvärk av likartad typ under en längre tid för att kunna diagnostiseras med huvudvärk, och anamnesen ska följa kriterier för migrän, spänningshuvudvärk alternativt Hortons huvudvärk enligt International Headache Society (IHS) 1, 2. Migrän Migrän debuterar oftast i barnaåren upp till 50-årsålder 1, 3. Hos 70% av alla med migrän lider också en anhörig av sjukdomen 1. Migrän är en genetiskt betingad sjukdom i upp till 50% av fallen och i en studie från 2010 med 2748 patienter fann forskare samband mellan migrän och allelen rs på kromosom 8q Migrän kan förekomma utan och med aura, där 10-20% har migrän med aura och 80% har migrän utan aura. Migrän utan aura innebär inga neurologiska symptom hos patienten innan huvudvärken sätter in. Migrän med aura innebär att patienten får 6

7 neurologiska symptom innan själva huvudvärken, så som synrubbningar med lysande punkter, prickar eller sicksacklinjer under 5-60 minuter innan huvudvärken sätter in, domningar i hand och/eller arm, ena halvan av ansiktet eller tungan och talsvårigheter 1. Själva huvudvärken vid migrän kan vara dunkande eller sprängande och ökar vanligtvis i intensitet. Värken sitter oftast i ena halvan av huvudet, kan sitta runt ena ögat och variera mellan huvudets sidor. Med värken fås en överkänslighet mot ljus, ljud och dofter och rörelse av huvudet eller fysisk ansträngning förvärrar ofta. Illamående och kräkning kan förekomma, men inte i alla fall. Hos vuxna pågår ett migränanfall vanligen 4-72 timmar, hos barn kan de vara kortare, från 1 timme och längre 5. Frekvensen av attacker kan variera, men ofta har drabbade 1-3 attacker per månad 1. Hur huvudvärken vid migrän startar är inte helt klarlagt och det finns olika teorier kring detta, men klart är att blodkärl runt hjärnan vidgas och frisätter smärtframkallande ämnen och ödem kan bildas 5, 6. Troligen är migrän ett resultat av ändringar i såväl det centrala nervsystemet som i det perifera nervsystemet och med aktivering av trigeminusnerven 7. Tidigt under migränen frisätts inflammatoriska och kärlvidgande substanser, bland annat kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) och kininer. CGRP orsakar vasodilatation, medan kininer inducerar prostaglandiner och inflammation. Vasodilatation samt inflammation ger en perifer sensibilisering och stimulerar trigeminala nociceptorer att aktivera uppåtstigande smärtvägar. Ihållande nociceptiv stimulering ger upphov till ytterligare prostaglandinfrisättning som kan amplifiera smärtsignaler och tillsammans med andra substanser ge en central sensibilisering och ett migränanfall av full kraft 8. För att diagnosticeras med migrän ska antalet attacker vara minst 5 stycken, enligt klassifikationen av IHS 2004, och de ska för personer över 15 år vara under 4-72 timmar (barn under 15 år 1-72 timmar) 1. Minst två av dessa symptom ska förekomma: huvudvärken är unilateral (hos barn kan den vara bilateral), huvudvärken är pulserande, huvudvärken är måttlig till svår i intensitet, huvudvärken förvärras av fysisk aktivitet. Ljuskänslighet och ljudkänslighet alternativt illamående och kräkning ska förekomma, och huvudvärken ska inte kunna förklaras av annan sjukdom 1. Utlösande faktorer vid migrän är framförallt stress, men också bland annat vara alkohol, fasta, vissa födoämnen (exempelvis rödvin och choklad), sömnbrist, avslappning efter stress (fysisk och psykisk), hormonförändringar hos kvinnor vid mens och klimakteriet samt preventivmedel. Den eller de utlösande faktorerna är individuella och kan variera mellan tillfällena 1, 3, 5. 7

8 Behandling av migrän Behandling av migrän beror på frekvensen och svårighetsgraden av anfallen samt påverkan på livskvalitet, så som sjukfrånvaro på arbete och störda sociala aktiviteter. Att be patienter föra dagbok över migränen med uppgifter som bland annat när attackerna uppkommer, var i huvudet värken är lokaliserad, nivå på smärta och läkemedel som tagits samt att använda skattningsskalor kan hjälpa till vid val av behandling 5. Dock är anfallen ofta olikartade mellan tillfällena och de blir ofta intensivare med tiden. Kartläggning av andra sjukdomar och läkemedel är ofta nödvändigt 1. Behandling av migrän för vuxna kan delas upp i icke-farmakologisk behandling, profylaktisk farmakologisk behandling och anfallskuperande farmakologisk behandling, enligt Läkemedelsverkets terapitrappa. Lägsta effektiva dos rekommenderas och om medicinen i ett steg inte hjälper ska nästa steg testas. Dock ska varje behandlingssteg ha testats tre gånger per individ innan man går vidare i behandlingstrappan. Rätt dos och administrationssätt är viktigt att prova ut för var enskild patient 1. Icke-farmakologisk behandling I den icke-farmakologiska behandlingen ska faktorer som framkallar migrän undvikas, så som stress, sömnbrist, för mycket sömn, alkohol, oregelbundna måltider och eventuella andra utlösande faktorer. Att lära sig känna igen tecken på migrän är viktigt, och då kan vila eller sömn i ett mörkt och tyst rum vara tillräckligt för att förebygga att ett anfall utvecklas 1. Profylaktisk behandling Som profylaktisk farmakologisk behandling används betablockerare (exempelvis propranolol, metoprolol), pizotifen eller topiramat, amitryptilin eller flunarizin (licenspreparat), vilka förskrivs av läkare med särskilt erfarenhet av behandling av huvudvärk. Migrän som är relaterad till menstruation kan behandlas profylaktiskt med 500 mg naproxen två gånger dagligen med start innan mens och slut efter mens. Östrogenprofylax kan också ges i samband med menstruell migrän 1. Anfallskuperande farmakologisk behandling Anfallskuperande farmakologisk behandling omfattar såväl receptfria som receptbelagda läkemedel 1. Receptfritt kan paracetamol ( mg), acetylsalicylsyra (ASA) ( mg), ibuprofen (400 mg), diklofenak (25 mg) och sumatriptan (50 mg) användas mot migränanfall, och då ska behandlingen ske så tidigt som möjligt under anfallet eller vid känning av ett anfall. Koffein kan användas för att underlätta absorption av substanserna 1. 8

9 På recept kan NSAID i starkare doser förskrivas, exempelvis naproxen ( mg), diklofenak ( mg) eller ibuprofen ( mg), och de ska då tas i den beredningsform som är så snabbverkande som möjligt och i suppositorieform vid illamående. Vid illamående kan metoklopramid (10 mg peroralt eller mg rektalt) adderas till behandlingen 1. Vidare finns också triptaner (ej under pågående aura), ergotamin och dihydroergotamin på recept, och de finns i peroral, nasal och rektal administreringsform samt även för subkutan injektion. Om en triptan inte är tillräcklig samt om migränen återkommer inom samma dygn så kan en triptan kombineras med NSAID (naproxen) eller med metoklopramid, men en triptan ska inte kombineras med ergotaminer av något slag 1, 6. Effekt av anfallskuperande läkemedel vid migrän Paracetamol i dosen 1000 mg vid måttlig till svår migrän har ett NNT (number needed to treat, det vill säga hur många patienter som behöver behandlas för att en patient ska bli bra) på 12 patienter för att ge smärtfrihet 2 timmar efter behandling. Paracetamol 1000 mg ger smärtfrihet efter 2 timmar för 19%, jämfört med 10% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 1000 mg paracetamol har 56%, jämfört med 36% efter placebobehandling, med ett NNT på 5 patienter 9. ASA (aspirin) i dosen 1000 mg vid migrän av måttlig till svår typ ger smärtfrihet efter 2 timmar hos 24% av patienter, jämfört med 11% efter placebobehandling, och har ett NNT på 8,1 patienter. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 900 mg eller 1000 mg ASA har 52%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4,9 patienter. Ihållande smärtlindring, från måttlig eller svår till lindring eller ingen smärta, upp till 24 timmar har 39% efter behandling med 1000 mg ASA, jämfört med 24% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,6 patienter 10. Med ibuprofen 200 mg är NNT för smärtfrihet 2 timmar efter behandling 9,7 patienter och vid dosen 400 mg är NNT 7,2 patienter. Behandling med 200 mg ibuprofen ger smärtfrihet efter 2 timmar hos 20%, jämfört med 10% efter placebobehandling. I dosen 400 mg ger ibuprofen smärtfrihet efter 2 timmar hos 26%, jämfört med 12% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 200 mg ibuprofen har 52%, jämfört med 37% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,3 patienter. I dosen 400 mg ger ibuprofen lindring av huvudvärk hos 57%, jämfört med 25% efter placebobehandling, med ett NNT på 2,2 patienter. Ihållande huvudvärkslättnad upp till 24 timmar har 54% efter behandling med 200 mg ibuprofen, jämfört med 35% efter placebobehandling. I dosen 400 mg ger ibuprofen ihållande huvudvärkslättnad hos 45%, jämfört med 19% efter placebobehandling, med ett NNT på 4 patienter 11. 9

10 Diklofenak 50 mg har ett NNT på 8,9 patienter för smärtfrihet efter 2 timmar. 22% av patienter som behandlas med 50 mg diklofenak är smärtfria 2 timmar efter behandling, jämfört med 11% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter 2 timmar har 55% efter behandling med 50 mg diklofenak, jämfört med 39% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,2 patienter. Ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar efter behandling har 19% efter behandling med 50 mg diklofenak, jämfört med 9,2% efter placebobehandling, med ett NNT på 9,5 patienter 12. Med sumatriptan 50 mg är NNT 6,1 patienter för smärtfrihet efter 2 timmar, och för sumatriptan 100 mg är NNT 4,7 patienter. 25 mg sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 25%, jämfört med 9% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän. 50 mg sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 28%, jämfört med 11% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän, och vid mild migrän för 46%, jämfört med 23% efter placebobehandling. 100 mg sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 32%, jämfört med 11% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän, och vid mild migrän för 58%, jämfört med 24% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk (från måttlig till svår) 2 timmar efter behandling med 25 mg sumatriptan har 56%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4,2 patienter. Sumatriptan 50 mg ger huvudvärkslättnad hos 57%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4 patienter. Sumatriptan 100 mg ger huvudvärkslättnad hos 61%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 3,5 patienter. Ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar vid måttlig till svår migrän ger 50 mg sumatriptan hos 17%, jämfört med 7% efter placebobehandling, med ett NNT på 9,5 patienter. Vid mild migrän ger 50 mg sumatriptan ihållande smärtfrihet hos 28%, jämfört med 10% efter placebobehandling, med ett NNT på 5,5 patienter. Sumatriptan 100 mg vid måttlig till svår migrän ger ihållande smärtfrihet hos 24%, jämfört med 8% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,5 patienter 13. En jämförelse mellan effekterna av olika anfallskuperande behandlingar presenteras i tabellerna I-III för effektmåtten smärtfrihet efter 2 timmar (Tabell I), lindring av huvudvärk efter 2 timmar (Tabell II) samt ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar (Tabell III). 10

11 Tabell I. Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa Smärtfrihet 2 timmar efter behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT. Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT Paracetamol 1000 mg 19% (10%) 12 ASA 1000 mg 24% (11%) 8,1 Ibuprofen 200 mg 20% (10%) 9,7 400 mg 26% (12%) 7,2 Diklofenak 50 mg 22% (11% ) 8,9 Sumatriptan 25 mg 25% (9%)* 6,2 50 mg 28% (11%)* 6,1 46% (23%)# 4,4 100 mg 32% (11%)* 4,7 58% (24%)# 3 * Vid måttlig till svår migrän # Vid mild migrän Tabell II. Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa Lindring av huvudvärk 2 timmar efter behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT. Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT Paracetamol 1000 mg 56% (36%) 5 ASA 1000 mg 52% (32%) 4,9 Ibuprofen 200 mg 52% (37%) 6,3 400 mg 57% (25%) 2,2 Diklofenak 50 mg 55% (39%) 6,2 Sumatriptan 25 mg 56% (32%) 4,2 50 mg 57% (32%) mg 61% (32%) 3,5 11

12 Tabell III. Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa Ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar efter behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT. Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT ASA 1000 mg 39% (24%) 6,6 Ibuprofen 200 mg 54% (35%) mg 45% (19%) 4 Diklofenak 50 mg 19% (9,2%) 9,5 Sumatriptan 50 mg 17% (7%)* 9,5 50 mg 28% (10%)# 5,5 100 mg 24% (8%)* 6,5 Ihållande huvudvärkslättnad, inte ihållande smärtlindring * Vid måttlig till svår migrän # Vid mild migrän Verkningsmekanism för NSAID vid migrän NSAID verkar genom att inhibera prostaglandinproduktion genom hämning av enzymet cyklooxygenas (COX). NSAID har utöver inflammationshämning också visat sig kunna blockera trigeminal och central sensibilisering 7, 8. Minskad produktion av prostaglandiner ger mindre sensibilisering av smärtneuron, då prostaglandiner kan påverka andra smärtframkallande substanser som exempelvis bradykinin 14. Verkningsmekanism för triptaner vid migrän En triptan är en 5HT 1D -receptor-agonist. 5HT 1D -receptorer hämmar utsöndring av neuropeptider och verkar vid stimulering av triptaner genom att normalisera blodkärl genom konstriktion och påverka smärtöverföringen i hjärnan att avbrytas 15. Triptaners verkningsmekanism vid migrän är att blockera frisättningen av inflammatoriska substanser från nervändar, bland annat CGRP, blockera smärtöverföring, blockera frisättning av inflammatoriska substanser i det trigeminala nervsystem samt ge upphov till kraniell kärlsammandragning. Triptaner kan troligen också förhindra utvecklingen av central sensibilisering genom att blockera överföring av signaler mellan perifera och centrala neuron. Triptaner bör ges tidigt under ett migränanfall för bäst effekt. Om en triptan ges först när migränen har utvecklats så är 6, 7, 8, effekten på inflammationsprocessen inte densamma, då processen redan är igång 14,

13 Kombinationsbehandling med NSAID och triptan Tidigt under ett migränanfall kan kombinationsbehandling med NSAID och triptan påverka perifer aktivering av centrala nervbanor. Senare under ett anfall kan kombinationsbehandling påverka den centrala sensibiliseringen, som är beroende av perifer inmatning 8. Sedan april 2008 är kombinationsbehandling med naproxen och sumatriptan för oral administrering godkänt för behandling av migrän i USA och går då under namnet Treximet och är i dosen 500 mg naproxen/85 mg sumatriptan 17. Syfte Syftet med denna studie var att undersöka hur stor effekt kombinationen av triptanen sumatriptan och NSAID-läkemedlet naproxen har, jämfört med monoterapi med antingen sumatriptan eller naproxen och jämfört med placebo. Material och metoder Arbetet utformades som en litteraturstudie med sökning av studier i databasen PubMed via Linnéuniversitetets bibliotek. Studierna som söktes skulle involvera behandling med triptanen sumatriptan och NSAID i form av naproxen. Studierna skulle jämföra effekten av kombinationsbehandling med sumatriptan och naproxen med placebo och/eller monoterapi med respektive läkemedel. Patienterna skulle vara vuxna (18-65 år) kvinnor och män med migrän. Studier där patienterna var yngre än 18 år, gällde menstruell migrän, inte administrerade sumatriptan i peroral form eller som hade annan triptan eller NSAID exkluderades vid urvalet av studier som skulle granskas. Sökorden var migraine AND triptan* AND NSAID AND efficacy i första sökningen. Ytterligare en sökning gjordes med sökorden migraine AND sumatriptan AND naproxen AND combination AND efficacy. Båda dessa sökningar begränsades till randomiserade kliniska prövningar, engelskt språk och fulltextstudier. En tredje sökning begränsad till randomiserade kliniska prövningar och sökorden naproxen AND sumatriptan gjordes också i kompletterande syfte. Sökningarna ägde rum mellan datumen och

14 Resultat I den första sökningen hittades 6 studier, varav 3 valdes ut. Urvalet skulle bestå av studier som jämförde kombinationsterapi med en triptan och NSAID med placebo och/eller monoterapi. De valda studierna begränsades till sumatriptan och naproxen, varför en andra sökning genomfördes med specifik sökning på dessa läkemedelssubstanser. I den andra sökningen hittades också 6 studier, varav en ny studie valdes ut, då de andra redan hade granskats i den första sökningen. En tredje sökning genomfördes med en bredare sökning för att se om det fanns ytterligare någon studie att komplettera med. I den tredje sökningen hittades 13 studier, varav två valdes ut och dessa hade lite annorlunda effektmått än tidigare valda studier och kunde ge en annan synvinkel på kombinationsbehandlingen. Slutligen har alltså 6 studier granskats, vilka presenteras i kronologisk ordning nedan. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Smith et al., Studiens syfte var att utvärdera effekt och tolerans vid behandling av migrän med kombinationen av sumatriptan och naproxen, 50mg/500mg, jämfört med monoterapi med sumatriptan 50 mg eller naproxen 500 mg samt placebo. Studien var utformad som en randomiserad, dubbelblind, double-dummy, placebokontrollerad och fyrarmad studie och den utfördes på 32 olika vårdcentraler i USA. Män och icke gravida kvinnor över 18 år med diagnostiserad migrän enligt IHS kriterier och som hade 2-6 migränanfall per månad och som tolererade oral behandling med triptaner eller ergotaminderivat ingick i studien. Totalt screenades 1147 patienter för studien patienter av dessa randomiserades till fyra olika grupper och 972 av dessa behandlades sumatriptan/naproxen 50mg/500mg (251 patienter), sumatriptan 50 mg (229 patienter), naproxen 500 mg (250 patienter), placebo (241 patienter). Medelåldern bland patienterna var 41,2-42,5 år och övervägande kvinnor (88,4-92,5%) samt patienter med migrän utan aura. De hade haft migrän under 19,6-21,5 år. Behandling med respektive läkemedel skulle ske när migränsmärtan var måttlig till svår. Patienterna fick föra dagbok över utvecklingen av migränen vid vissa bestämda tidpunkter efter behandlingen; var femtonde minut under de två första timmarna, var trettionde minut mellan den andra och fjärde timmen och därefter varje timme upp till 24 timmar efter behandling vid vaket tillstånd. Akutmedicin fick inte användas under de två första timmarna timmar efter behandlingen skulle patienterna följas upp på vårdcentralen med dagboksanteckningar samt för att lämna information om biverkningar, användande av akutmedicin och så vidare. Skalan som användes för att värdera huvudvärkssmärtan var: 0 = ingen smärta, 1 = lindrig smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta. 14

15 Resultatmått gällande effekt var flera. Det primära resultatmåttet var ihållande smärtsvar, inkluderat ingen smärta värre än lindrig smärta 2 timmar efter behandling, ingen användning av akutmedicin inom 24 timmar efter behandling, inget återfall av måttlig till svår smärta inom 24 timmar efter behandling. Sekundära resultatmått inkluderade huvudvärksrespons, smärtfri respons, ihållande smärtfri respons samt återfall av huvudvärk (smärta sänkt till 0 eller 1 efter behandling och som återgått till 2 eller 3 inom 22 timmar). Data om migränassocierade symptom som illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet samlades också in. Gällande tolerans samlades data om biverkningar in och fysiska undersökningar genomfördes, liksom laboratorietest av standardtyp. I effektivitetsanalysen inkluderades 250, 226, 248 respektive 241 patienter i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo. I analys av tolerans inkluderades samtliga 972 patienter som behandlats. Patienter som uppnådde det primära resultatmåttet var 46% i sumatriptan/naproxengruppen, 29% i sumatriptan-gruppen, 25% i naproxen-gruppen och 17% i placebogruppen. Behandling med sumatriptan/naproxen var signifikant effektivare än monoterapierna och placebo. Efter 2 timmar hade signifikant fler patienter minskad huvudvärk med sumatriptan/naproxen jämfört med monoterapierna (65% med sumatriptan/naproxen, 49% med sumatriptan, 46% med naproxen) och placebo (27%) och smärtfria 2 timmar efter behandling var 34% efter behandling med sumatripan/naproxen, 20% efter behandling med sumatriptan, 18% efter behandling med naproxen och 6% efter behandling med placebo. Återkomst av huvudvärk av måttlig eller svår typ var lägst efter behandling med sumatriptan/naproxen, 29%, jämfört med sumatriptan 41%, naproxen 47% och placebo 38%. Sumatriptan/naproxen gav också mindre migränassocierade symptom jämfört med de andra behandlingsgrupperna. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i studien. 23% som behandlades med sumatriptan/naproxen hade biverkningar, jämfört med 24% med sumatriptan, 17% med naproxen och 15% med placebo. Yrsel var den vanligaste biverkningen i samtliga behandlingsgrupper och förekom hos 4% som behandlades med sumatriptan/naproxen, 5% som behandlades med sumatriptan, 2% som behandlades med naproxen och 3% som behandlades med placebo. Andra biverkningar var trötthet, tinnitus, diarré (dock inte hos någon patient i sumatriptan/naproxengruppen), muntorrhet och tryck över bröstet. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine: a randomized trial. Brandes et al., Studiens syfte var att utvärdera effekt och tolerans vid behandling med sumatriptan och naproxen, 85 mg/500 mg, jämfört med monoterapi med sumatriptan 85 mg eller 15

16 naproxen 500 mg samt placebo. Studien var utformad som två identiska, randomiserade, dubbelblinda, multicenter parallellgruppsstudier. Män, icke ammande och icke gravida kvinnor, år gamla, med minst 6 månaders migrän med eller utan aura enligt IHS och med 2-6 migränanfall per månad av medelsvår eller svår smärtintensitet, vilka kunde urskilja migrän från huvudvärk av annan typ, ingick i studien. För studie 1 screenades 1768 patienter och för studie 2 screenades 1875 patienter. Av dessa randomiserades i studie patienter, och i studie patienter. Medelåldern på patienterna var 39,4-40,6 år, 84-89% var kvinnor, 86-90% var vita och 71-79% hade migrän utan aura. Patienterna randomiserades enligt 1:1:1:1 och de skulle behandla ett migränanfall vardera. Dagboksanteckningar över smärtnivå, närvaro eller frånvaro av migränassocierade symptom så som illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet samt eventuell användning av annan, av läkare förskriven, medicin mot migränanfall fördes av patienterna vid tiderna 0,5 timme, 1 timme, 1,5 timmar, 2 timmar och därefter varje vaken timme upp till 24 timmar efter det att behandling skett. Smärtnivåerna var: 0 = ingen smärta, 1 = lindrig smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta. En till fem dagar efter behandlingen gjordes en uppföljning med patienterna. Primärt syfte var att avgöra hur effektiv kombinationsbehandling med sumatriptan och naproxen var jämfört med respektive monoterapi och placebo, gällande lättnad av värk och förekomst av illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet 2 timmar efter behandling. Sekundärt undersöktes effekten av kombinationsbehandlingen jämfört med monoterapierna i ihållande smärtfrihet. Resultatmått för sumatriptan/naproxen jämfört med placebo var andelen patienter i procent som hade lättnad av värk (från måttlig eller svår värk till lindrig eller ingen värk) 2 timmar efter behandling, frånvaro av ljuskänslighet, frånvaro av ljudkänslighet och frånvaro av illamående. Gällande kombinationsterapi jämfört med monoterapi var resultatmått andelen patienter i procent med ihållande lindring av symptom upp till 24 timmar (måttlig eller svår smärta som mildrats till lindrig eller ingen smärta från 2 till 24 timmar efter behandling utan användning av någon akutmedicin) och andelen patienter i procent som blivit smärtfria (måttlig eller svår smärta till ingen smärta) 2 timmar efter behandling. För att utvärdera säkerheten med, eller toleransen av, kombinationsbehandlingen så inkluderades varje specifik biverkan, oavsett anledning, som rapporterades av patient eller noterades av läkare under studien. Av de randomiserade patienterna inkluderades i effektivitetsanalysen 1441 patienter från studie 1 och 1470 patienter från studie 2. I toleransanalysen inkluderades 1461 patienter från studie 1 och 1495 patienter från studie 2. Bortfall skedde främst på grund av att patienterna inte hann behandla ett kvalificerat migränanfall inom 6 16

17 veckor från screeningen, vilket var ett krav. För sumatriptan/naproxen jämfört med placebo fanns i båda studierna en signifikant högre effekt för lättnad i huvudvärk samt frånvaro av ljuskänslighet och ljudkänslighet efter 2 timmar med sumatriptan/naproxen. I studie 1 hade huvudvärken lättat för 65% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 55% vid monoterapi med sumatriptan, 44% vid monoterapi med naproxen och 28% vid placebo. I studie 2 var motsvarande siffror 57%, 50%, 43% och 29% för sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo. Sumatriptan/naproxen var också i båda studierna signifikant mer effektivt än monoterapi med sumatriptan eller monoterapi med naproxen för ihållande smärtfritt resultat upp till 24 timmar. I studie 1 låg procenttalet på 25% med sumatriptan/naproxen, jämfört med monoterapi med sumatriptan på 16%, monoterapi med naproxen på 10% och placebo på 8%. I studie 2 var motsvarande siffror 23%, 14%, 10% och 7% för sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo. Ihållande smärtlindring i studie 1 var 48%, 35%, 30% respektive 18% i de olika grupperna. I studie 2 var siffrorna för samma resultatmått 44%, 33%, 28% och 17%. Smärtfritt resultat efter 2 timmar var signifikant vanligare med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna. I studie 1 var 34% smärtfria 2 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen och i studie 2 var 30% smärtfria 2 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen. Placebo gav smärtfritt resultat 2 timmar efter behandling hos 9% respektive 10% i studie 1 respektive studie 2. Monoterapi med sumatriptan gav smärtfrihet efter 2 timmar för 25 respektive 23% i studie 1 respektive 2. Monoterapi med naproxen gav smärtfrihet efter 2 timmar för 15 respektive 16% i studie 1 respektive 2. Skillnaderna mellan sumatriptan/naproxen och sumatriptan i monoterapi var statistiskt signifikanta. Ihållande resultat, 2-24 timmar, var alltså signifikant vanligare efter behandling med sumatriptan/naproxen än med placebo. Detsamma gällande ihållande smärtlindring och ihållande avsaknad av illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet. Dessutom behövde inte lika många som behandlades med sumatriptan/naproxen använda akutmedicin, jämfört med placebo. Återkomst av migrän skedde för 13% av patienterna som behandlades med sumatriptan/naproxen i både studie 1 och studie 2. Med sumatriptan hade 24 respektive 19% i studie 1 respektive 2 återkomst av migrän. Med naproxen hade 16 respektive 22% i studie 1 respektive 2 återkomst av migrän. Med placebo hade 25 respektive 31% i studie 1 respektive 2 återkomst av migrän. Andelen patienter med minst en biverkan var 27%, 24%, 13% och 12% för sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo i studie 1, och i studie 2 var de 26%, 28%, 14% och 10% i respektive grupp. De biverkningar som ansågs vara kopplade till behandling med sumatriptan/naproxen och sumatriptan fanns det ingen signifikant skillnad mellan. Inga allvarliga biverkningar inträffade i studie 2, medan det i studie 1 inträffade i ett fall och det var vid behandling med 17

18 sumatriptan som monoterapi (hjärtpalpitationer hos 58-årig kvinna med flera kardiovaskulära riskfaktorer). Two double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled, single-dose studies of sumatriptan/naproxen sodium in the acute treatment of migraine: function, productivity, and satisfaction outcomes. Landy et al., Syftet med studien var att undersöka hur patienter med måttlig till svår migrän som behandlades med antingen kombinationen av 85 mg sumatriptan och 500 mg naproxen, monoterapi med 85 mg sumatriptan, monoterapi med 500 mg naproxen eller placebo kunde återgå till normal funktion och produktivitet samt hur nöjda patienterna var med de olika behandlingsalternativen. Studien bestod av två identiska fas 3-studier, vilka var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, singeldos-, multicenter-, parallellgruppsstudier. Män, icke gravida och icke ammande kvinnor mellan år med migrän enligt IHS under minst 6 månader innan screeningen ingick i studierna. Patienterna skulle ha haft migrän som började före 50-års ålder och de skulle ha 2-6 anfall per månad med måttlig till svår smärta under de 3 föregående månaderna innan screeningen. 88 respektive 86% av patienterna i studie 1 respektive 2 var kvinnor. Medelåldern var 40 år och över 75% av patienterna hade migrän utan aura. Båda studierna bestod av ett besök vid screeningtillfället, behandling av en migränattack av måttlig till svår smärta hemma samt uppföljning 1-5 dagar efter behandling. Patienterna randomiserades till sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen eller placebo. Patienterna fick anteckna smärta, funktionsförmåga och symptom direkt efter behandling och var trettionde minut upp till 2 timmar, därefter varje timme upp till 4 timmar och sedan varje vaken timme upp till 24 timmar efter behandling. Akutmedicin fick om nödvändigt tas först 2 timmar efter behandling. Ett resultatmått var möjlighet till funktion, det vill säga möjligheten att utföra arbete eller normala aktiviteter, och det mättes mellan 0 och 24 timmar efter behandling och i skalan: inte nedsatt, lindrigt nedsatt, svårt nedsatt och kräver sängvila. Ett annat resultatmått var produktivitet, där Producitivity Asessment Questionnaire (PAQ) användes för att kvantifiera produktivitetsnedsättning, vilket genomfördes 24 timmar efter behandling. Patienterna fick anteckna antalet timmar som de missat på jobbet, hur många timmar de jobbat med migränsymptom samt procentuellt hur effektiva de uppskattade att de var under arbete de närmaste 24 timmarna efter behandling. Förlorad arbetsproduktivitet jämfördes sedan mellan de olika behandlingsgrupperna. Ett tredje resultatmått var hur nöjda patienterna själva var med behandlingen, och för det användes Patient Perception of Migraine Questionnaire (PPMQ). 18

19 Före behandling uppgav 50-60% av patienterna i studie 1 och 40 respektive 50% i studie 2 att deras förmåga till funktion var svårt nedsatt eller krävde sängvila. Mellan timme 2 och 5 efter behandling rapporterade signifikant fler patienter att funktion inte nedsatts efter behandling med sumatriptan/naproxen, jämfört med naproxen (monoterapi) och placebo. I studie 2 fanns signifikant skillnad också jämfört med sumatriptan (monoterapi). Dessa resultat presenteras endast som figurer i studien, vilket gör att andelen patienter som svarar på behandling är svår att utläsa i detalj. Antalet patienter som involverades i ovanstående analys i studie 1 var till antalet 361, 361, 364 respektive 382 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo och i studie 2 364, 361, 356 respektive 360 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo. Patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen återgick snabbare till normal funktion än de andra grupperna. Vid exkludering av de patienter som vid behandling upplevde normal funktion så var mediantiden för att nå normal funktion igen 4 timmar med sumatriptan/naproxen, 4 timmar med sumatriptan, 7 timmar med naproxen och 11 timmar med placebo i studie 1. I studie 2 var motsvarande tider 3 timmar med sumatriptan/placebo, 5 timmar med sumatriptan, 5 timmar med naproxen och 11 timmar med placebo. Signifikant skillnad sågs mellan sumatriptan/naproxen och naproxen samt placebo i studie 1 och mellan sumatriptan/naproxen och samtliga andra behandlingar i studie 2. Antalet patienter som involverades i denna analys i studie 1 var till antalet 342, 338, 345 respektive 355 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo och i studie 2 341, 333, 331 respektive 328 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo. Behandling med sumatriptan/naproxen gav i båda studierna lägre minskning i produktivitet. Förlorad produktivitet var totalt sett 33 respektive 27% lägre i sumatriptan/naproxen-grupperna, motsvarande 4,7 respektive 4,5 timmar, än i placebogrupperna (7,0 respektive 6,2 timmar) och 16 respektive 17% lägre än i naproxengrupperna (5,6 respektive 5,4 timmar) för studie 1 och 2. I studie 2 var sumatriptan/naproxen också 20% lägre i produktionsbortfall än sumatriptan (5,6 timmar). I studie 1 rapporterades 3,2 timmar förlorad arbetsproduktivitet i medelvärde, jämfört med 4,1 timmar i placebogruppen. I studie 2 var motsvarande siffror 2,8 respektive 3,3 timmar. Förlorad aktivitetstid i studie 1 var med sumatriptan/naproxen 3,7 timmar, jämfört med 5,4 i placebogruppen. I studie 2 var motsvarande siffror 3,6 respektive 4,7 timmar. Alla angivna skillnader var statistiskt signifikanta. I båda studierna var patienterna 24 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen signifikant mer nöjda med behandlingen än i de övriga grupperna. I studie 1 var den totala tillfredsställelsen med sumatriptan/naproxen 50%, med sumatriptan 41%, med naproxen 35% och med placebo 21%. I studie 2 var motsvarande siffror 53, 42, 35 respektive 19% med sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo. 19

20 Signifikant fler patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen kunde återgå till normal eller lindrigt nedsatt funktion snabbare än med de andra behandlingsalternativen (inklusive placebo). Normal funktion hade nåtts igen vid 5 och 6 timmar hos två tredjedelar som behandlades med sumatriptan/naproxen och 80% hade nått normal funktion efter 15 och 17 timmar. Vid behandling med naproxen tog det 14 timmar för två tredjedelar av patienterna att nå ihållande normal funktion och för patienterna som behandlades med placebo dröjde det 18 och 20 timmar. Varken sumatriptan, naproxen eller placebo nådde 80% av normal funktion hos patienterna inom de 24 timmarna efter behandling. Förbättrad produktivitet på arbetet sågs också efter behandling med sumatriptan/naproxen, jämfört med sumatriptan (signifikant i studie 2). I sumatriptan/naproxen-grupperna upplevde 22 respektive 15% minskning i förlorad arbetsproduktivitet jämfört med placebo. Multimechanistic (sumatriptan-naproxen) early intervention for the acute treatment of migraine. Silberstein et al., Syftet med studien var att utvärdera effekt och tolerans vid behandling med sumatriptan och naproxen (85mg/500mg) vid tidig akut behandling av migrän, gällande traditionella migränassocierade symptom, så som illamående, ljuskänslighet, ljudkänslighet och kräkning, men också gällande icke traditionella symptom som bland annat nacksmärtor, trötthetskänsla och koncentrationssvårigheter. Studien var utformad som två identiska, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, singelattack, parallellgruppsstudier och de genomfördes på 53 vårdcentraler i USA. Patienterna som inkluderas i studierna var män och icke gravida kvinnor mellan år som hade haft migrän med eller utan aura enligt IHS under minst 6 månader, med 2-6 anfall per månad de tre föregående månaderna innan screeningen. Patienterna skulle ha migrän med måttlig till svår smärta som föregicks av en mild smärtfas. Medelåldern för patienterna i studie 1 var för sumatriptan/naproxen 39,3 år och för placebo 40,8 år. Medelåldern för patienterna i studie 2 var för sumatriptan/naproxen 40,8 år och för placebo 41,0 år. Mellan 63-69% av patienterna i studierna hade migrän utan aura. I studie 1 hade patienterna i genomsnitt 3,7 migränanfall per månad i båda grupperna. I studie 2 hade patienterna i genomsnitt 3,8 respektive 3,9 migränanfall i sumatriptan/naproxen- respektive placebogrupp. Patienterna hade haft migrän sedan de var mellan 21,6 och 22,7 år och hos 86-88% var smärtan mild i utgångsläget % i studierna var kvinnor. Deltagande patienter randomiserades enligt 1:1 till antingen sumatriptan/naproxen eller placebo. Patienterna skulle behandla ett migränanfall vardera och det inom en timme och när smärtan fortfarande var mild. Ingen akutmedicin fick användas under de 2 första timmarna efter behandling. Patienterna förde anteckningar i dagböcker över migränens utveckling vid särskilda tidpunkter samt närvaro eller frånvaro av 20

21 migränrelaterade symptom. Anteckningarna lämnades in till vårdcentralerna inom 1 vecka efter behandlingen skett eller efter 9 veckor om inget behandlingsbart anfall inträffat, och då rapporterades också biverkningar oavsett orsak, vilka analyserades för att se om kopplade till behandling. De smärtnivåer som patienterna använde var: 0 = ingen smärta, 1 = lindrig smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta. Tidpunkterna som patienterna skulle föra anteckningar vid var direkt vid behandling, 30 minuter, 1, 2 och 4 timmar efter behandling. Upp till 24 timmar efter dosering skulle patienterna anteckna om återfall med smärta, och i vilken grad, samt om akutmedicin använts. För studie 1 randomiserades 658 patienter till behandling, varav 329 till sumatriptan/naproxen och 329 till placebo. Av dessa ingick 580 patienter i analys av tolerans (283 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 297 i placebogruppen) och 576 patienter ingick i analys av effekt (280 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 296 i placebogruppen). För studie 2 randomiserades 647 patienter till behandling, varav 335 till sumatriptan/naproxen och 312 till placebo. Av dessa ingick 542 patienter i analys av tolerans (278 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 264 i placebogruppen) och 535 ingick i analys av effekt (276 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 259 i placebogruppen) % av de randomiserade patienterna till studierna hoppade av, oftast på grund av bristande möjlighet att behandla ett migränanfall under studietiden och att uppföljning inte skedde. Det primära effektmåttet var andelen av patienterna som blivit smärtfria (grad 0, utan akutmedicin) 2 timmar efter behandling. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter som var smärtfria efter ½, 1 och 4 timmar (grad 0, utan akutmedicin), andelen patienter med ihållande smärtfritt resultat mellan 2-24 timmar efter behandling (smärtfri, grad 0, vid 2 timmar utan återkomst av smärta och utan akutmedicin), andelen av patienterna med migränfri respons gällande smärta och traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling, andelen av patienterna som använde akutmedicin inom 24 timmar efter behandling, andelen av patienterna som rapporterade traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling, andelen av patienter som rapporterade icke-traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling. Resultatmått gällande tolerans analyserades efter att alla hälsoproblem och ogynnsamma effekter av medicinering, oberoende av orsak, rapporterats, och varje biverkan undersöktes om kopplad till medicinering eller ej. I båda studierna var sumatriptan/naproxen signifikant effektivare än placebo gällande smärtfrihet 2 timmar efter behandling. I studie 1 var 52% smärtfria efter 2 timmar och i studie 2 var 51% smärtfria efter 2 timmar, jämfört med 17% respektive 15% med placebo i studie 1 respektive 2. Även gällande smärtfrihet efter ½, 1 och 4 timmar sågs signifikant skillnad. Efter 4 timmar var 70 respektive 67% smärtfria i sumatriptan/naproxen-gruppen i studie 1 respektive 2, jämfört med 25% i båda placebogrupperna. 21

22 Färre patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen fick värre smärta på skalan vid 2 och 4 timmar efter behandling jämfört med placebo. För patienterna som behandlades med placebo så ökade smärtan till måttlig eller svår smärta mellan ½ och 4 timmar efter behandling för 2-3 gånger så många som för de som behandlades med sumatriptan/naproxen. Signifikant fler patienter, i båda studierna, som behandlades med sumatripan/naproxen hade ihållande smärtfrihet mellan 2 och 24 timmar efter behandling jämfört med placebo. Andelen patienter med ihållande smärtfrihet var med sumatriptan/naproxen 45 respektive 40% i studie 1 respektive 2, jämfört med 12 respektive 14% med placebo i studie 1 respektive 2. Smärtlindring och avsaknad av migränassocierade symptom var efter 2 timmar 45 respektive 46% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 15 respektive 14% med placebo, i studie 1 respektive 2, vilket är en signifikant skillnad. Efter 4 timmar sågs liknande resultat, 63 respektive 65% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 24 respektive 25% med placebo, i studie 1 respektive 2. Signifikant färre patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen använde akutmedicin inom 24 timmar efter behandling jämfört med placebo. 20 respektive 16% med sumatriptan/naproxen använde akutmedicin i studie 1 respektive 2, jämfört med 47 respektive 45% med placebo i studie 1 respektive 2. Traditionella migränassocierade symptom förekom i signifikant mindre utsträckning 2 och 4 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna. Även gällande icke-traditionella migränassocierade symptom var förekomsten signifikant lägre 2 och 4 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna. Biverkningar som uppstod vid behandling med sumatriptan/naproxen var generellt sett milda och övergående. Inga allvarliga biverkningar eller död rapporterades i någon av studierna. Totalt förekom biverkningar hos 14 respektive 10% av patienterna som behandlades med sumatriptan/naproxen i studie 1 respektive 2, jämfört med 9 respektive 3% med placebo i studie 1 respektive 2. I studie 1 rapporterades minst en biverkan, som kunde vara följd av behandling efter analys, hos 10% i sumatriptan/naproxen-gruppen, jämfört med 3% i placebogruppen. I studie 2 var motsvarande siffror 11% i sumatriptan/naproxen-gruppen och 4% i placebogruppen. Illamående (3 respektive 4% med sumatriptan/naproxen i studie 1 respektive 2, jämfört med 1% med placebo i båda studierna) och yrsel (1 respektive 2% med sumatriptan/naproxen i studie 1 respektive 2, jämfört med 0% i båda placebogrupperna) var de enda läkemedelsrelaterade biverkningen som förekom hos över 2% av patienterna i båda behandlingsgrupperna. 22