Instabil ischemisk hjärtsjukdom En laddningsdos av lösligt, buffrat ASA om ca 500 mg bör ges i det akuta skedet (även om patienten står på ASA).

Transkript

1 Profylaktisk behandling med trombocythämmande läkemedel vid hjärtkärlsjukdom Expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar; Paul Hjemdahl, Håkan Wallén ( ). (Utredningen har även förankrats i Expertgruppen för neurologiska sjukdomar och Expertgruppen för plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel). Sammanfattning - Trombocythämmande läkemedel Acetylsalicylsyra (ASA) ASA hämmar trombocyter genom att blockera syntesen av tromboxan A(2), en kortverkande substans som förstärker trombocytaktivering och konstringerar blodkärl. ASA i låg dos ( mg/dag) hämmar irreversibelt trombocyternas cyklooxygenas i portablodet (presystemisk effekt), med få eller inga effekter på kroppens övriga organ. ASA förlänger blödningstiden och ökar risken för blödningar; risken för gastrointestinala blödningar är dosberoende, medan risken för intrakraniella blödningar ej visats vara dosrelaterad. Andra vanliga biverkningar är av typen dyspeptiska besvär, och är också dosrelaterade. Dosval grundas i stor utsträckning på ASA-doseringar i "nyckelstudier", snarare än farmakologiska resonemang. Klopidogrel och tiklopidin Klopidogrel och tiklopidin är tienopyridiner och verkar genom att blockera den trombocytstimulerande effekten av adenosindifosfat (ADP). Medlen utövar sina effekter via aktiva metaboliter. Tienopyridinerna förlänger blödningstiden och ökar risken för blödningar, dock kan risken för gastrointestinala blödningar vara lägre än för ASA (åtminstone vid ASAdoser >325 mg/dag). Andra biverkningar är hudutslag och diarré. Klopidogrel rekommenderas framför tiklopidin, då det senare medlet kan ge allvarliga blodbiverkningar. Dipyridamol Dipyridamol verkar trombocythämmande genom att hämma nedbrytningen av intracellulära budbärare (cgmp och camp) vilka motverkar trombocytaktivering, och genom att hämma upptaget av den endogena trombocythämmaren adenosin i röda blodkroppar. Dipyridamol normaliserar trombocyternas överlevnadstid vid tillstånd förenade med ökad trombocytkonsumtion, men påverkar ej blödningstiden och synes ej ge någon påtagligt ökad blödningsrisk. Medlet har vasodilaterande effekter och kan framkalla hypotension, samt kan ge stöldfenomen vid aterosklerotisk sjukdom. Andra biverkningar är huvudvärk, illamående, och diarré. Behandlingsavbrott pga biverkningar blir relativt vanligt vid hög dosering (400 mg/dag). Terapirekommendationer - Ischemisk hjärtsjukdom Instabil ischemisk hjärtsjukdom En laddningsdos av lösligt, buffrat ASA om ca 500 mg bör ges i det akuta skedet (även om patienten står på ASA). Generellt gäller att dokumentationen för ASA vid ischemisk hjärtsjukdom är mycket stark. Vid ST-höjningsinfarkt rekommenderas behandling med 160 mg ASA dagligen i 4-6 veckor [1] och därefter mg/dag. Vid instabil angina pectoris/icke-st-höjningsinfarkt rekommenderas 75 mg/dag [2]. Generell användning av 160 mg/dag vid instabila tillstånd kan övervägas. Vid biverkningar bör dosreduktion till 75 mg/dag i första hand övervägas. Vid

2 överkänslighet eller intolerans mot ASA 75 mg/dag rekommenderas klopidogrel 75 mg/dag [3]. Stabil ischemisk hjärtsjukdom Vid stabil ischemisk hjärtsjukdom rekommenderas ASA 75 mg/dag [4]. Till patienter som ej tolererar ASA, och där trombocythämmande behandling bedöms indicerad, rekommenderas klopidogrel 75 mg/dag [3]. Koronar revaskularisering Efter PTCA med stentinläggning rekommenderas kombinationen ASA mg/dag + klopidogrel 75 mg/dag under 1 månad, och därefter ASA i dosen mg/dag. Efter koronar by-pass operation rekommenderas ASA i dosen mg/dag [7]. Terapirekommendationer - Övriga indikationer Förmaksflimmer Vid förmaksflimmer där behandling med antikoagulantia är olämplig, rekommenderas ASA 320 mg/dag [5, 6]. Hjärninfarkt/TIA Till patienter med genomgången hjärninfarkt/tia, där waranbehandling ej är indicerad, rekommenderas ASA mg/dag [7]. Tillägg av dipyridamol ( mg/dag) till ASA kan övervägas, då man i en studie visat att kombinationen lågdos ASA (50 mg/dag) och dipyridamol (400 mg/dag) medför förbättrat skydd mot nya ischemiska stroke [8]. Dokumentation för kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol är dock ej solid; om kombinationsbehandling anses indicerad rekommenderas ASA i en dos om mg/dag. Till patienter som ej tolererar ASA rekomenderas klopidogrel 75 mg x 1 [3]. Perifer kärlsjukdom Vid symtomgivande perifer aterosklerotisk sjukdom rekommenderas ASA mg/dag. Vid intolerans mot ASA rekommenderas klopidogrel 75 mg x 1. Hypertoni Hos patienter med välreglerad hypertoni bör beslut om ASA-terapi baseras på patientens absoluta risk för aterotrombotiska komplikationer och förekomst av kardiovaskulär och/eller cerebrovaskulär sjukdom. I förekommande fall bör ASA ges i doseringen 75 mg/dag [9]. Diabetes mellitus Vid diabetes mellitus bör terapi med ASA övervägas om andra riskfaktorer föreligger eller vid kliniska tecken på kärlsjukdom. Dokumentationen vad gäller optimal ASA-dos är bristfällig, men det finns skäl att anta att den terapeutiska effekten är likvärdig i dosintervallet mg/dag [7]. Terapirekommendationer - Behandlingstidens längd Det saknas för närvarande vetenskaplig dokumentation för hur länge profylaktisk behandling med trombocythämmande medel skall ges. I brist på vetenskaplig dokumentation rekommenderas att profylaktisk behandling fortgår under obegränsad tid, men att indikationen för trombocythämmande behandling regelbundet omprövas mot bakgrund av riskfaktorprofil och eventuella biverkningar/kontraindikationer.

3 Acetylsalicylsyra (ASA) - Farmakokinetik Peroralt ASA absorberas väl (>80%) och metaboliseras genom deacetylering i levern, men även av esteraser i plasma och lunga, till salicylat. Vid administrering av "låga" doser ASA deacetyleras ASA i levern nästan fullständigt, men vid högre doser överskrides leverns metaboliserande kapacitet, med åtföljande hämning av prostaglandinsyntesen i bl a systemkretsloppets kärlendotel och i njuren (se nedan) [10, 11]. Farmakokinetiken för ASA kan påverkas vid olika sjukdomstillstånd och hos patienter med akut hjärtinfarkt under utvecklande varierar absorptionen av ASA kraftigt mellan individer; absorptionen är generellt nedsatt om man jämför med friska individer [12]. Lösliga buffrade beredningsformer bör pga av sin snabba absorption användas då en snabbt insättande trombocythämmande effekt eftersträvas, t ex vid akut hjärtinfarkt [12, 13]. ASA-terapi är associerat med en klart ökad frekvens biverkningar från gastrointestinalkanalen, varav de mer allvarliga utgörs av blödningar (särskilt pga ulcus i magsäck och duodenum). Detta beror på synteshämning av slemhinneskyddande prostaglandiner i magtarm-kanalen, och möjligen också på en lokalirriterande effekt av medlet på magtarmslemhinnan, [14]. I syfte att minimera magtarmbiverkningar har olika typer av beredningsformer utvecklats; t ex så kallad enteric coated ASA. Vad avser ASA i doser < 300 mg/dag, finns för närvarande inga säkra belägg för att någon speciell beredningsform är att föredra [15, 16]. Acetylsalicylsyra (ASA) - Farmakodynamik ASA kan acetylera olika plasmaproteiner och enzymer [17]. Acetylering av enzymet cyklooxygenas (COX) i trombocyter leder till synteshämning av PGH(2) - en kortlivad intermediär i syntesen av tromboxan A(2) (TxA(2)). Synteshämning av tromboxan är den allmänt accepterade antitrombotiska verkningsmekanismen för ASA. Genom att behandla med relativt låga doser ASA (75 mg/dag) acetyleras trombocyters cykloxygenas irreversibelt i den prehepatiska cirkulationen; systemiska effekter av medlet reduceras då endast små mängder ASA undslipper deacetylering i levern (presystemisk acetylering) [10, 11]. Trombocyter är icke kärnförande celler och saknar möjlighet till nysyntes av COX, varför synteshämningen persisterar resten av trombocytens livstid (normalt 7-10 dagar). Vid upprepad dosering av låga doser ASA ses en kumulerad effekt på trombocytpopulationen. Vid lågdos-terapi (50 mg/dag) tar det upp till en vecka att erhålla maximal tromboxanhämning (se t ex [11]). Om en snabbt insättande trombocythämmande effekt är önskvärd bör man ge en laddningsdos (> 500 mg). ASA kan också påverka hemostasen genom andra mekanismer än acetylering av COX (tabell 1). Betydelsen av dessa mekanismer för ASA:s kliniska effekt är ej klarlagd. Två isoformer av COX finns för närvarande beskrivna, COX-1 och COX-2. ASA anges ha en hög selektivitet för COX-1 (150-faldig enligt vissa källor; se tabell 2) Den tredimensionella strukturen för COX-1 är känd [18], och COX 2 liknar i stor utsträckning COX-1 [19]. Med hjälp av dessa data har man beskrivit mekanismen varigenom ASA - och andra NSAID - hämmar syntesen av PGH2 [20].

4 COX katalytiska centrum ligger i slutet av en "kanal", genom vilken substratet - arakidonsyra - måste passera. Genom att ASA irreversibelt acetylerar en aminosyra (serin-530) blockeras tillträdet för arakidonsyra [20]. Andra NSAID binder reversibelt till olika delar av kanalen och blockerar syntesen på principiellt samma sätt som ASA [21]. Även salicylat kan binda till strukturer i kanalen och blockera COX enzymatiska aktivitet [22]. Dessa förhållanden kan förklara varför såväl olika NSAID preparat som salicylat rapporterats blockera ASA:s irreversibla acetylering av COX (se Interaktioner ASA och NSAID). Acetylsalicylsyra (ASA) - Biverkningar Gastrointestinala blödningar Gastrointestinala blödningar är positivt relaterade till dosen i intervallet mg/dag (tabell 3-4). Ökad risk för gastrointestinala blödningar synes föreligga också vid låga doser ASA (< 75 mg/dag); detta samband observeras för såväl större som mindre blödningar (tabell 5-6). I en fall-kontroll studie omfattande 1121 fall med blödande magsår och ett liknande antal kontroller, rapporteras ett dos-respons samband för blödande magsår och ASA; 75 mg/dag gav en odds ratio (OR) på 2.3 ( ); 150 mg/dag 3.2 [ ], 300 mg/dag 3.9 [ ]. Risken ökade ytterligare vid samtidig medicinering med andra NSAIDs [23]. En annan fall-kontroll studie visade också en ökning vid intag av risken för ventrikelblödning med en OR av 3.1 [ ] för ASA-doser om < 250 mg/dag [24]. Mindre icke-gastrointestinala blödningar (t ex näsblödningar, hematom) synes också vara dosrelaterade; i Dutch TIA trial var dessa blödningar mindre vanliga vid terapi med en låg dos ASA (30 mg/dag) jämfört med en högre dos (283 mg/dag; tabell 7). Intrakraniella blödningar Terapi med ASA innebär ökad risk för intrakraniella blödningar. Inget säkert dos-effekt samband synes dock föreligga. I UK TIA trial studerades effekter av placebo 300 mg, samt 1200 mg ASA dagligen med avseende på vaskulära komplikationer [25]. Ingen säker skillnad i förekomsten av hemorragiska stroke noterades mellan ASA doserna (tabell 4). I Dutch TIA trial, vilken är den enda stora kliniska studie som direkt jämfört effekter av lägre doser ASA (30 mg/dag vs 283 mg/dag), kunde man inte påvisa någon skillnad i frekvensen intrakraniella blödningar mellan behandlingsgrupperna (tabell 7, [26]). I två större sekundärpreventiva kontrollerade studier där man undersökt effekter av låg dos ASA (< 75 mg/dag) och placebo noteras ökad förekomst av intrakraniella blödningar i ASA grupperna (tabell 8) [27, 4]. I två nyligen publicerade primärpreventiva studier av lågdos ASA (75 mg/dag) rapporteras emellertid ingen ökad förekomst av intrakraniella blödningar (tabell 8) [28, 9]. En något äldre primärpreventiv studie indikerar dock en ökad risk för hemorragiska stroke vid en dosering av ASA om 325 mg varannan dag [29]. Sammanfattningsvis kan sägas att även lågdos ASA är behäftat med en ökad risk för intrakraniella blödningar. Det finns för närvarande inga säkra vetenskapliga belägg för att risken för intrakraniella blödningar är dosrelaterad. Gastrointestinal intolerans Olika typer av besvär från mag-tarmkanalen såsom dyspepsi, diarré, illamående etc, är relativt vanliga vid behandling med ASA. Dessa biverkningar är dosrelaterade och kan reduceras med lågdos terapi (tabell 4-5).

5 Effekter på njurfunktion Vid kardiovaskulär sjukdom, som tex hjärtsvikt, är vasodilaterande prostaglandiner i njuren av betydelse för njurens funktion [30]. Samvariation mellan dessa vasodilaterande prostaglandiner och aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet har rapporterats vid avancerad hjärtsvikt [31]. Det är känt att NSAID terapi kan påverka njurfunktionen negativt vid hjärtsvikt, sannolikt genom hämning av prostaglandinsyntesen i njuren. NSAID kan också motverka den blodtrycks-sänkande effekten av olika antihypertensiva farmaka (har rapporterats för diuretika, ß-blockerare, och ACE-hämmare (ACEi), se FASS 1999, sid ). ASA i doser om 1500 mg/dag har visats hämma renal prostaglandinsyntes (PGE(2) i urin) och natriures hos patienter med hjärtsvikt (NYHA II-III) och normal njurfunktion [32]. Kunskapen om effekter av ASA i trombosprofylaktiska doser på njurfunktion är begränsad. I en studie av friska frivilliga försökspersoner fann man att ASA i låg dos (0.45mg/kg/dag, dvs cirka 30 mg/dag) givet under längre tid ej påverkade syntesen av renala prostaglandiner (mätt som utsöndring av 6-keto-PGF(1) alfa, PGF(2) alfa och PGE(2) i urin) [11]. I en annan studie på friska individer undersöktes effekten av en veckas behandling med ASA i dosintervallet mg/dag. Man fann en dosberoende reduktion i utsöndringen av prostaglandinmetaboliten 2,3-dinor-6-keto-PGF(1)alfa (anses till största delen spegla extrarenal prostacyklinsyntes) på 65-75% vid högsta dosen, men minskad utsöndring observerades redan vid doser >80mg/dag [10]. Effekter på endotel i systemkretslopp och njure kan således reduceras med "lågdos" ASA, men även relativt låga doser (100 mg/dag) har en viss påverkan på renal och vaskulär prostaglandinsyntes hos friska individer. Kunskapen om effekter på njurfunktion hos patienter med kardiovaskulär sjukdom - speciellt vad gäller långtidsterapi - är mycket begränsad. Acetylsalicylsyra (ASA) - Interaktioner ASA och ACE-hämmare I subgruppsanalyser i vissa av de stora ACE-hämmar studierna har man funnit indikationer på negativa interaktioner mellan ACE-hämmare (ACEi) och ASA vid hjärtsvikt och akuta koronarsyndrom [33, 34, 35]. Rapporter där man bestrider förekomsten av negativa interaktioner mellan ACEi och ASA har dock också publicerats [36, 37]. Här kan nämnas Bezafibrate Infarction Prevention Trial (BIP studien) [36] där man fann att koronarsjuka patienter med ACEi terapi som vid inklusion också behandlades med ASA (n=618; vanligen 250 mg/dag), hade lägre 5-års mortalitet än patienter med ACEi-terapi som ej behandlades med ASA (19% vs 27%; p<0.001). Liknande fynd noterades även i en subgruppsanalys där endast patienter med manifest hjärtsvikt inkluderades (mortaliteten var 24% i ACEi+ASA gruppen vs 34% i gruppen som ej medicinerade med ASA; p<0.001; n=464). Mekanismer som skulle kunna mediera negativa interaktioner mellan medlen har undersökts i flera mindre studier. Av intresse är att tachykininer (ex bradykinin) - vilkas nedbrytning blockeras av ACEi - har visats stimulera bildning och frisättning av kärldilaterande prostaglandiner i olika in vitro modeller.

6 Studier av effekter av ASA på ACEi inducerade hemodynamiska förändringar hos patienter med hjärtsvikt presenteras i tabell 9. I korttidsstudier på patienter med måttlig-svår hjärtsvikt finner man att ASA 300 mg/dag kan hämma vissa av de gynnsamma hemodynamiska förändringar som ses vid terapi med ACEi. I en nyligen publicerad mindre placebokontrollerad korttidsstudie på hypertonipatienter observerades att ASA 300 mg/dag - men ej 100 mg/dag - hämmade den blodtryckssänkande effekten av enalapril [38]. Det finns sålunda visst stöd att förorda "låga" doser ASA (75 mg/dag) i syfte att reducera risken för interaktioner med ACEi. En prospektiv studie där patienter med hjärtsvikt (NYHA II IV) och ACE-hämning randomiseras till behandling med endera warfarin, ASA eller klopidogrel (n=1500 i varje grupp) pågår (WATCH studien; [35]). ASA - interaktioner med NSAID och salicylat Som nämnts ovan (se ASA - farmakodynamik) kan NSAID steriskt hindra acetyleringen av COX. Sålunda kan intag av NSAID preparat (visat för indometacin och ibuprofen) som föregår intag av ASA motverka den långvariga trombocythämmande effekten som ASA förväntas ge. Durationen för trombocythämningen bestäms istället av den reversibla NSAID effekten (12-24h) [39, 40]. Liknande interaktioner finns beskrivna mellan salicylat och ASA [41, 42] men även studier som ej kunnat påvisa dessa interaktioner återfinns i litteraturen [43, 44]. Dipyridamol Farmakodynamik och -kinetik Dipyridamol (Persantin ) anses verka trombocythämmande via två mekanismer, dels genom att hämma nedbrytningen av intracellulära budbärare, vilka medierar trombocythämning (cgmp och camp), dels genom att hämma eliminering (och därigenom lokalt höja plasmanivåerna) av den endogena trombocythämmaren adenosin. De trombocythämmande effekterna av dipyridamol har främst påvisats med metoder där trombocytfunktion studeras i helblod; det har i vissa experimentella modeller varit svårt att demonstrera trombocytinhiberande effekter av mediet. Dipyridamol påverkar ej blödningstiden, och synes ej öka risken för blödningar påtagligt. Dessa observationer i kombination med att flera större kliniska studier ej kunnat påvisa positiva effekter av medicinering med substansen, har medfört att man ifrågasatt den kliniska betydelsen av dipyridamols trombocythämmande effekter [45]. Medlet normaliserar trombocyternas överlevnadstid vid tillstånd förenade med ökad trombocytkonsumtion, t ex hos patienter med syntetiska hjärtklaffar, och anses här vara av värde genom att minska risken för tromboembolism. Dipyridamol har även kärldilaterande effekter och kan framkalla så kallad "coronary steal" fenomen, varför det ej rekommenderas vid instabil kranskärlsjukdom. Medlet har en varierande biotillgänglighet (40-70%) vilket beror på inkomplett absorption och första-passage metabolism. Dipyridamols effekter motverkas av xantinderivat, t ex teofyllamin och koffein, vilka är adenosinreceptorantagonister.

7 Biverkningar Vanliga biverkningar är huvudvärk, illamående och gastrointestinala symtom (tabell 10). Detta kan leda till att patienten avbryter behandlingen; enligt vissa kliniska studier avbryter upp till 15-20% av patienterna medicineringen pga besvärande biverkningar (se tabell 10). Klopidogrel och tiklopidin Farmakodynamik Klopidogrel och tiklopidin är tienopyridiner med mycket snarlik kemisk struktur. Substanserna verkar genom att blockera den trombocytstimulerande effekten av ADP (adenosindifosfat), troligen genom att blockera ADP receptorer på trombocyter; de exakta mekanismerna är dock ej helt klarlagda. Substanserna har mycket svaga trombocythämmande effekter in vitro. Maximal trombocythämning uppnås först efter 3-5 dagars behandling. Detta indikerar att klopidogrel och tiklopidin utövar sina effekter via aktiva metaboliter. Dessa metaboliter har dock varit svåra att identifiera och kan vara flera och möjligen "gemensamma" för båda medlen. För att snabbt erhålla maximal trombocythämmande effekt kan dock bolusdoser ges (300 mg klopidogrel resp 500 mg tiklopidin har använts i vissa kliniska studier). Äldre studier av tiklopidin - föregångaren till klopidogrel - har indikerat att ADP-antagonism skulle kunna ge ett bättre antitrombotiskt skydd än ASA-terapi. Då behandling med ticlopidin i vissa fall är behäftat med allvarliga blodbiverkningar har detta preparat endast fått en mycket begränsad användning. Utvecklingen av klopidogrel, som i inledande mindre studier ej haft negativa effekter på blodbilden, har motiverat genomförandet av en stor studie där man jämför effekten av behandling med klopidogrel med ASA, den så kallad CAPRIE studien (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events). CAPRIE-studien CAPRIE är en internationell multicenter studie där 384 kliniska centra i 16 länder (i såväl Europa som Nordamerika) inkluderat patienter med ischemiskt stroke, hjärtinfarkt eller perifer aterosklerotisk arteriell sjukdom (PVD). Patienterna randomiserades dubbel-blint till endera klopidogrel 75 mg x1 eller ASA 325 mg x 1, och följdes under 1.9 år (totalt patientår). För den primära studievariabeln, en sammansatt endpoint bestående av ischemiskt stroke, hjärtinfarkt eller vaskulär död, observerades ett årligt insjuknande på 5.32% i klopidogrelgruppen (totalt insjuknade 939 patienter per patientår) vs 5.83% i ASAgruppen (1021 patienter insjuknade under patientår). Den relativa riskreduktionen var 8.7% till fördel för klopidogrel (95% konfidensintervall %; p=0.043), medan den absoluta riskreduktionen var 0.51% per år. Man behöver således behandla 196 patienter med klopidogrel istället för ASA under ett år, för att undvika en komplikation (number needed to treat: 1/ = 196 patienter; kostnad per sparat event ca 1.2 miljoner kronor). Biverkningsmässigt fann man i CAPRIE studien inga indikationer på att klopidogrel har negativa effekter på blodbilden. Diarré och hudbiverkningar var vanligare hos patienter som behandlades med klopidogrel jämfört med ASA. Diarré var dock ej lika uttalat som vid terapi med tiklopidin, som ej sällan ger besvärande diarréer. Sammanfattning Sammanfattningsvis torde "ADP antagonism" vara en trombocythämmande terapiprincip som

8 kommit för att stanna, men innan tienopyridinerna kan rekommenderas som förstahandspreparat bör dokumentation vara starkare, och även påvisa bättre kostnadseffektivitet. Klopidogrel bör reserveras för patienter med intolerans för ASA och möjligen också för patienter som har en hög risk (varvid kombination med ASA är ett effektivt alternativ, som har dokumentation vid vissa tillstånd). Det är intressant att notera att vissa internationella författare har en betydligt mindre restriktiv hållning till tienopyridinerna [46]. Dessa författare rekommenderar t ex klopidogrel som förstahandsalternativ vid preifer kärlsjukdom, ett resonemang baserat på en subgruppsanalys ur CAPRIE studien [3]. Om man skall tillmäta subgruppsanalyser betydelse bör man också uppmärksamma (vilket ej görs i ref 46) att patienter med hjärtinfarkt i CAPRIE studien tenderade ha större nytta av ASA [3]. Kliniska studier - Allmänt Behandling med ASA i doser mellan mg/dag reducerar risken för arteriella trombotiska komplikationer. I detta dosintervall föreligger för närvarande inga säkra doseffekt samband vad gäller de positiva kliniska effekterna av ASA, men väl vad avser biverkningar (se ASA - biverkningar). Vad avser funktionella eller biokemiska mått på hemostas (särskilt trombocytfunktion; se tabell 11) finns dock intressanta dos-effekt samband för ASA i ovan angivet dosintervall. Kliniska studier - Hjärtinfarkt En rad äldre studier har undersökt den sekundärpreventiva effekten av ASA hos patienter med genomgången hjärtinfarkt (se tabell 12). Durationen har varierat mellan år och studierna har omfattat mellan cirka patienter. ASA doserna har varit relativt höga ( mg/dag). Patientcompliance anges ha varierat mellan 70-90% efter ett års behandling [47]. Vid en metaanalys av dessa studier (där också några studier med sulfinpyrazon inkluderats i analysen) beräknades att man undviker 36 vaskulära händelser per 1000 behandlade patienter. Motsvarande siffror var för icke-fatal hjärtinfarkt 18 per 1000, för stroke 6 per 1000, samt för vaskulär död 13 per 1000 (behandlingstid i medeltal 27 mån; samtliga behandlingseffekter högeligen signifikanta) [7]. Effekter av ASA vid akut hjärtinfarkt studerades i den klassiska ISIS-2 studien där patienter randomiserades enligt en 2x2 faktoriell design till ASA 162 mg dagligen (enteric coated; 1 mån behandling), iv streptokinas, kombinationen av de två, eller placebo [1]. Vid utvärdering 5 veckor efter inklusion noterades en 2.4% absolut riskreduktion avseende vaskulär död (24 förhindrade vaskulära dödsfall per 1000 ASA-behandlade patienter); motsvarande siffror för icke-fatal MI var 10 per 1000, och för stroke 3 per Behandlingseffekten var bibehållen vid långtidsuppföljningen (mediantid 15 månader). Effekterna av ASA och streptokinas var lika stora och additiva [1]. Se även terapirekommendationer - ischemisk hjärtsjukdom. Kliniska studier - Angina pectoris Dokumentationen för ASA vid instabil angina baseras på fyra randomiserade dubbel-blinda studier, vilka visar att behandling med ASA mg/dag, med [48, 49] eller utan heparin [2, 50], reducerar risken för hjärtinfarkt och död med ca 50-70%. Om data från dessa fyra

9 studier poolas kan det beräknas att 40 patienter behöver behandlas för att undvika ett dödsfall, och 13 patienter behöver behandlas för att undvika en komplikation definerad som icke-fatal hjärtinfarkt eller dödsfall [51]. Det starkaste vetenskapliga stödet för ASA-behandling vid stabil angina pectoris utgörs av SAPAT studien [4] (se tabell 13), som omfattade 2035 patienter med stabil ansträngningsutlöst angina pectoris. Samtliga erhöll antiischemisk basmedicinering med sotalol, och de randomiserades till behandling med ASA 75 mg/dag eller placebo. Av tabell 13 framgår att behandling med ASA resulterade i en relativ riskreduktion om ca 35% för primära endpoints, eller att 96 patienter behöver behandlas med ASA (i ett år) för att undvika att en patient drabbas av hjärtinfarkt eller plötslig död. Se även terapirekommendationer - ischemisk hjärtsjukdom. Kliniska studier - Hjärninfarkt/TIA ASA Dokumentationen för ASA avseende sekundär profylax vid genomgången hjärninfarkt/tia är stark. Flera studier har visat positiva effekter av ASA, men doseringen har varierat. Utifrån data från en stor metaanalys av tillgängliga större randomiserade kontrollerade kliniska studier rekommenderas ASA mg/dag [7]. Enligt denna metaanalys medför terapi med ASA en 22%-ig reduktion av insjuknande i ischemiska stroke, hjärtinfarkt eller vaskulär död (sammansatt endpoint); denna effekt är likartad hos patienter med tidigare manifest ischemiskt stroke (completed stroke) och TIA [7]. Det finns för närvarande inga säkra hållpunkter för att högre doser erbjuder ett bättre skydd mot aterotrombotiska komplikationer än lägre doser. Två större randomiserade stroke-studier har jämfört olika ASA doser. I UK-TIA trial jämfördes effekten av behandling med ASA 1200 mg/dag vs 300 mg/dag vs placebo [25], och i Dutch-TIA trial jämfördes effekten av ASA 283 mg/dag med 30 mg/dag (placebo grupp saknades). Inga skillnader mellan de olika dosregimerna sågs vad gäller effekter på vaskulära komplikationer. I den så kallade ACE studien, en dubbel-blind studie där man jämförde effekten av ASA i olika doser (81 mg/dag, 325 mg/dag, 650 mg/dag resp 1300 mg/dag; n=2800) hos patienter med karotisstenos som genomgått karotis endarterektomi, noterades färre kärlkomplikationer (stroke, hjärtinfarkt eller död) hos patienter som tagit lågdos ASA (81 mg eller 325 mg) jämfört med de som tagit högdos (650 eller 1300 mg/dag) [52]. Patientgruppen som erhöll 325 mg/dag hade lägsta antalet stroke (24 stroke vs 40 stroke vardera i grupperna som erhöll 81 och 1300 mg/dag och 45 stroke i patientgruppen som erhöll 650 mg/dag) [52]. ASA+dipyridamol - ESPS-2-studien I en nyligen publicerad placebokontrollerad studie av patienter med stroke (ESPS-2 studien; n=6602), undersöktes effekten av ASA 25 mg x 2, dipyridamol 200 mg x 2 och kombinationen, enligt en 2x2 faktoriell design [8]. Jämfört med placebo minskades risken för nytt stroke eller död med 13% av ASA (p=0.016), med 15% i dipyridamol-gruppen (p=0.015) och med 24% om dessa preparat kombineras (p<0.001). NNT (numbers needed to treat; antal patienter som måste behandlas 1 år för att undvika slaganfall eller död) beräknas till 68 patienter för ASA, 58 patienter för dipyridamol, samt 36 patienter för kombinationen (tabell 14-15).

10 ESPS-2 studien har dock ifrågasatts på vissa punkter. Den givna dygnsdosen ASA, dvs 50 mg, tangerar det nedre dosintervallet för optimal tromboxan-synteshämning (0.5-1 mg/kg/dag [53]; dessa data baseras emellertid på små studier av friska försökspersoner; se också tabell 11). Faktorer som variationer i ASA-känslighet och strokeassocierad trombocythyperreaktivitet, kan förväntas påverka dos-effektsambanden. Det kan för närvarande inte uteslutas att ASA i doseringen 50 mg/dag ger ett suboptimalt skydd. ASA+dipyridamol - ESPS-1-studien - Hur stor är då tilläggseffekten av dipyridamol vid terapi med högre ASA doser? I ESPS-1 studien - förgångaren till ESPS-2 - jämfördes ASA 975 mg + dipyridamol 225 mg med placebo i ett liknande patientmaterial, och här noterades en signifikant reduktion om 33% avseende stroke eller död vid kombinationsbehandling att jämföra med 24% för kombinationsbehandlingen i ESPS-2 [54]. NNT för ESPS-1-studien beräknas till 20, att jämföra med 36 för motsvarande behandling i ESPS-2 (tabell 14-15). Noteras bör att cirka 1/4 av patienterna i ESPS-2 avbröt studien i förtid. Detta var särskilt påtagligt i dipyridamol-armen och berodde till största delen på biverkningar i form av huvudvärk och gastrointestinala symtom (tabell 10). Det har också rapporterats inslag av "oegentligheter" i studien [55], varför man nödgat exkludera 438 patienter från ett centrum [8]. Tidigare randomiserade kontrollerade stroke-studier där ASA jämförts med kombinationen ASA+dipyridamol har ej kunnat visa någon signifikant vinst av kombinationsbehandling [56, 57]. En stor randomiserad kontrollerad stroke-studie (ESPRIT studien) där ASA ( mg/dag) jämförs med ASA ( mg/dag) + dipyridamol (400 mg/dag) och antikoagulantia behandling (INR 2-3) pågår [58]. Denna studie kan förväntas öka kunskapen om värdet av dipyridamol som tillägg till ASA vid behandling av hjärninfarkt/tia. Se även terapirekommendationer - övriga indikationer, hjärninfarkt/tia. Kliniska studier - Perifer aterosklerotisk kärlsjukdom Behandling med trombocythämmande medel till patienter med perifer aterosklerotisk kärlsjukdom (PVD) är indicerad då denna patientgrupp ofta uppvisar andra manifestationer av kardiovaskulär sjukdom. Trombocythämmande behandling synes också förebygga behovet av kärlkirurgi i nedre extremiteterna [59, 60] samt öka graftöppetståendet efter kärlkirurgi [61, 62]. En stor metaanalys (Antiplatelet Trialists Collaboration), ger också starkt stöd åt att trombocythämmande behandling minskar risken för vaskulär ocklusion hos patienter med PVD [7]. Fler randomiserade kontrollerade studier på området krävs dock för att belysa dessa frågor fullständigt [62, 63]. Beträffande olika trombocythämmande medel föreligger den starkaste dokumentationen för ASA [7], men tienopyridinerna tiklopidin och klopidogrel är också av stort värde i behandlingen av PVD [3, 61]. Jämförande studier mellan ASA och tienopyridinerna är emellertid få. I CAPRIE studien inkluderades förutom patienter med ischemiskt stroke och hjärtinfarkt, även patienter med PVD. När patienterna analyserades på basen av inklusionsdiagnos (dvs PVD, ischemiskt stroke eller hjärtinfarkt) noterades att endast i PVD gruppen var clopidogrel

11 något bättre än ASA; den absoluta riskreduktionen avseende insjuknande i hjärtinfarkt, ischemiskt stroke eller vaskulär död var 1.15%/år (p=0.0028) [3]. I avvaktan på ytterligare jämförande dokumentation rekommenderas ASA i doserna mg som försthandsmedel vid PVD. Se även klopidogrel och tiklopidin, CAPRIE-studien och terapirekommendationer - övriga indikationer, perifer kärlsjukdom. Kliniska studier - Förmaksflimmer Effekten av ASA vid kroniskt förmaksflimmer har utvärderats i fem stora kliniska studier [5-6, 64-66]. EAFT studien är sekundärprofylaktisk [65], och omfattar patienter med nyligen genomgången hjärninfarkt/tia). De övriga är primärprofylaktiska. I AFASAK studien (totalt ca 1000 patienter och två års uppföljning) jämfördes ASA 75 mg/dag med warfarin (INR ) och placebo [64]. Ingen skillnad i tromboemboliska komplikationer sågs mellan ASA och placebo (i warfarin gruppen observerades signifikant färre tromboemboliska händelser). I SPAF I studien, omfattande ca 1300 patienter med förmaksflimmer vilka följdes 1.3 år (ca 1/3 hade paroxysmalt flimmer) och där ASA 325 mg/dag jämfördes med placebo och warfarin (INR ), noterades en signifikant reduktion av ischemiska stroke och embolier i ASA gruppen (3.6%/år i ASA gruppen vs 6.3%/år i placebogruppen; warfarins effekt tenderade vara ytterligare något bättre; [5]). SPAF II studien jämförde warfarin (INR ) med ASA 325 mg/dag hos 1100 patienter [6]. En viss fördel för warfarin sågs, framförallt bland patienter >75 år och med kliniska riskfaktorer. Dock var frekvensen blödningar hög bland de warfarinbehandlade (2.3% cerebrala blödningar hos patienter > 75 år). Hos patienter <75 år och utan kliniska riskfaktorer (hypertoni, tidigare tromboemboliska komplikationer, eller hjärtsvikt) fanns en tendens till bättre effekt av ASA. I SPAF III studien jämfördes warfarinterapi (INR ) med ASA 325 mg + warfarin i fix låg dos (INR värde ) [66]. Studien bröts i förtid pga signifikant bättre effekter av behandling med warfarin. EAFT studien randomiserade patienter med nyligen genomgången minor ischemic stroke/tia till behandling med endera ASA 325 mg/dag eller placebo (dubbelblint), eller öppen behandling med warfarin (INR ) [65]. Warfarin befanns vara signifikant mer effektivt än ASA att förebygga tromboemboliska komplikationer; ASA var ej signifikant bättre än placebo [65]. Se även terapirekommendationer - förmaksflimmer. Kliniska studier - Hypertoni HOT studien - som primärt var en öppen studie där antihypertensiv terapi utvärderades - undersökte också effekten av behandling med ASA 75 mg/dag till hypertonipatienter enligt en dubbelblind placebo-kontrollerad design (n=18800; medeluppföljningstid 3.8 år; [9]). Man fann att risken för kardiovaskulära händerlser (hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död) var

12 signifikant lägre bland ASA-behandlade patienter (relativ risk 0.85 [ ]; 8.9 events/1000 patientår i ASA-gruppen vs 10.5 events/1000 patientår i placebogruppen). Den positiva effekten utgjordes av en reduktion av akut hjärtinfarkt (relativ risk 0.64 [ ]; 2.3 events/1000 patientår i ASA gruppen vs 3.6 events/1000 patientår i placebogruppen). Studieresultaten bör dock tolkas med stor försiktighet [67]. De positiva effekterna av ASA var ej signifikanta om tysta hjärtinfarkter inkluderades i analysen. Dessutom saknas analyser där patienter med koronar sjukdom (knappt 10 % av patientpopulationen) exkluderats (för koronarsjuka är ASAs effekt - som ovan nämnts - väldokumenterad). Noteras bör också att insjuknandet i stroke, samt kardiovaskulär mortalitet, ej påverkades av ASA terapi. Man observerade samma antal fatala och cerebrala blödningar i placebo och ASA-gruppen medan icke-fatala (både större och mindre) blödningar var betydligt vanligare i den ASA-behandlade gruppen. ASA förebyggde 37 kardiovaskulära komplikationer till ett pris av 59 större ickefatala blödningar [67]. Det finns således inte något starkt vetenskapligt stöd för generell ASA-terapi till patienter med essentiell hypertoni. Beslut om ASA-terapi bör baseras på patientens absoluta risk för aterotrombotiska komplikationer och eventuell förekomst av ischemisk hjärtsjukdom. Se även terapirekommendationer - hypertoni. Kliniska studier - Diabetes mellitus Epidemiologiska studier visar att individer med diabetes mellitus har högre risk för kardiovaskulära komplikationer än icke-diabetiska individer. Diabetes är också associerat med ökad trombocyt-reaktivitet och ökad bildning av tromboxan [68], vilket gör ASA till en attraktiv behandlingsprincip. Några stora konklusiva studier rörande effekter av ASA vid diabetes mellitus återfinns dock ej i litteraturen. ETDRS studien Den största studien (ETDRS studien) som återfunnits har undersökt effekten av ASA 650 mg/dag eller placebo hos 3711 patienter med typ I eller typ II diabetes och diabetesretinopati [69]; knappt hälften av patienterna hade anamnes på kardiovaskulär sjukdom. Primär endpoint var mortalitet, man utvärderade bl a också huruvida ASA påverkade progressen av retinopati. Vid sju års uppföljning kunde man inte påvisa några signifikanta effekter på mortalitet eller insjuknande i hjärtinfarkt, någon effekt på retinopati sågs ej, ej heller sågs någon riskökning av retinala eller ockulära blödningar vid ASA terapi. I en analys baserad på 5-års uppföljning sågs dock en signifikant reduktion av insjuknandet i hjärtinfarkt (fatal + icke fatal; relativ risk 0.72, 99% CI ) [69]. ISIS-2 studien I ISIS-2 studien observerades ingen signifikant riskreduktion av vaskulär död med ASA 162 mg/dag hos de patienter som hade diabetes (n=1287). I den stora meta-analysen (Antiplatelet Trialists' Collaboration) visas positiva effekter av ASA terapi till patienter med diabetes [7]. Behandling med trombocythämmande medel (till övervägande del ASA) reducerade antalet vaskulära komplikationer (vaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) signifikant bland patienter med diabetes, man undvek 38 events per 1000 patienter, dvs 3.8% absolut reduktion. Bland icke-diabetiska patienter var motsvarande siffra 3.6% [7]. Det saknas prospektiva kontrollerade studier som belyser effekten av ASA hos diabetiker utan tidigare aterotrombotisk sjukdom.

13 Det har framförts att ställningstagandet till behandling med ASA vid diabetes utan känd aterotrombotisk sjukdom bör baseras på patientens riskfaktor profil. Förutom etablerade riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom bör t ex även ålder och förekomst av mikroalbuminuri vägas in. Patienter vars risk för kardiovaskulär död överstiger 4-5%/år bör erhålla ASA enligt vissa auktoriteter [70]. Enligt riktlinjer från American Diabetic Association bör primär prevention med ASA ges till diabetiker om hereditet för koronar hjärtsjukdom föreligger, om patienten röker, har hypertoni och/eller albuminuri (mikro eller makro), vid BMI >27 för män resp >28 för kvinnor, eller vid förhöjda blodfetter [71]. Diabetiker under 30 års ålder och utan ovanstående riskfaktorer eller utan preexisterande hjärt-kärlsjukdom är ej kandidater för ASA [71]. Dosering Vad avser dosvalet finns rapporter om "ASA resistens" bland diabetiker [72, 73], men mekanismerna bakom dessa observationer är dåligt definerade, och större kliniska studier på detta område saknas helt. Meta-analysen av Antiplatelet Trialists Collaboration fann ej några indikationer på doseffekt samband, men effekt-skillnader om 10-20% i dosområdet mg/dag kunde ej uteslutas [7]. Indikationen för ASA bör således bestämmas av diabetespatientens riskfaktorprofil, och dosen bör vara mg/dag. Kliniska studier - Behandlingstidens längd Ateroskleros är den dominerande underliggande orsaken till profylaktisk behandling med trombocythämmnade medel. Ateroskleros är en progredierande sjukdom där tillgänglig medicinsk behandling endast delvis retarderar sjukdomsutvecklingen och/eller minskar risken för sjukdomens komplikationer [74, 75]. Det saknas för närvarande vetenskaplig dokumentation för hur länge profylaktisk behandling med trombocythämmande medel (särskilt med ASA) skall ges. Enligt en stor metaanalys avtar vinsterna av trombocythämmande behandling med tiden (analysen omfattar 4 års behandling med trombocythämmare) [7]. Denna analys är dock - vilket också påpekas i publikationen - svårtolkad och resultaten kan t ex påverkas av försämrad compliance över tiden i behandlingsgruppen parallellt med ökat intag av ASA i kontrollgruppen [7]. I brist på vetenskaplig dokumentation rekommenderas att profylaktisk behandling fortgår under obegränsad tid men att indikationen för trombocythämmande behandling regelbundet omprövas mot bakgrund av riskfaktorprofil och eventuella biverkningar/ kontraindikationer. Kliniska studier - Kombinationsbehandling Det är tänkbart att kombination av olika trombocythämmande medel - med olika verkningsmekanismer - kan vara av värde till högriskpatienter. Idag ges t ex kombinationsbehandling med ASA + tienopyridin (ticlopidin eller clopdigrel) under en begränsad tid efter behandling med PTCA + koronar stent, då detta visats minska risken för kärlocklusion efter ingreppet [76, 77]. Kombinationsbehandling med ASA + dipyridamol har kommenterats ovan (se stroke sid 11-12). Patienter med genomgången hjärninfarkt/tia och som under pågående behandling med warfarin eller ASA drabbas av en ny hjärninfarkt/tia utgör en patientgrupp med potentiell nytta av kombinationsbehandling, men vetenskaplig dokumentation för sådana behandlingsregimer saknas f.n. Gynnsamma effekter av kombinationsbehandling med ASA + waran i lågdos har dock visats i en primärpreventiv studie av män med högrisk för hjärtkärlsjukdom, men sådan behandling är dock ej att betrakta som rutin idag [28]. Ett antal olika studier där kombinationsbehandling, t ex med ASA +

14 tienopyridiner, pågår emellertid och sannolikt kommer vår kunskap om värdet av olika typer av kombinationsbehandlingar att öka betydligt under de kommande åren. Referenser 1. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988; 2: RISK: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: CAPRIE: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996; 348: Juul-Möller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al. The Swedish Angina Pectoris Aspirin (SAPAT) Group: Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: SPAF I: Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. Circulation 1991; 84: SPAF II: Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke prevention in atrial fibrillation II study. Lancet 1994; 343: Antiplatelet Trialist Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: Diener HC, Cunha L, Forbes C et al.:esps-2: European stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al.: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J et al.: Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983; 71: Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C: Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69: Zang CL, Wilson KM, Stafford I et al.: Absorption kinetics of low dose aspirin in patients with evolving acute myocardial infarction. Drug Invest 1994; 7: Muir N, Nichols JD, Clifford Jmet al.: The influence of dosage form on aspirin kinetics: implications for acute cardiovascular use. Curr Med Resp Opin 1997; 13:

15 14. Dollery C: Aspirin. In: Therapeutic Drugs, 2nd Ed. Chruchill Livingstone. 1999; A216-A Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM et al.: Risk of aspirin-associated major uppergastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: Which prophylactic aspirin? Drug Ther Bull 1997; 35: Pinckard RN, Hawkins D, Farr RS: In vitro acetylation of plasma proteins, enzymes and DNA by aspirin. Nature 1968; 219: Picot D, Loll PJ, Garavito RM: The x-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1. Nature 1994; 367: Luong C, Miller A, Barnett J et al.: Flexibility of the NSAID binding site in the structure of the human cyclooxygenase-2. Nat Struct Biol 1996; 3: Garavito RM: Aspirin. Scientific American 1999; Vane JR, Botting RM: The history of antiinflammatory drugs and their mechanism of action. In: New targets in inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. Eds Bazan N, Botting J, Vane J. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht/Boston/London 1996; Loll PJ: Structure of prostaglandin H2 synthase-1 (COX-1) and its NSAID binding sites. In: New targets in inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. Eds Bazan N, Botting J, Vane J. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht/Boston/London 1996; Weil J, Colin-Jones D, Langman M: Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: Kaufman DW, Kelly JP, Sheehan JE et al.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in relation to major upper gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: Farrell B, Godwin J, Richard S et al.: The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: Dutch TIA trial: A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. N Engl J Med 1991; 325: Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. The SALT Collaborative Group. Lancet 1991; 338: TPT: Thrombosis prevention trial: randomised trial of low intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351:

16 29. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering committee of the Physicians' health study research group. N Engl J Med 1989; 321: Plotz PH, Kimberly RP: Acute effects of aspirin and acetaminophen on renal function. Arch Intern Med 1981; 141: Dzau VJ, Packer M, Lilly LS et al.: Prostaglandins in severe congestive heart failure. Relation to activation of the renin-angiotensin system and hyponatremia. N Engl J Med 1984; 310: Riegger GAJ, Kahles HW, Elsner D et al.: Effects of acetylsalicylic acid on renal function in patients with chronic heart failure. Am J Med 1991; 90: Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM et al.: Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31: Nguyen KN, Aursnes I, Kjekshus J: Interaction between enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the cooperative new scandinavian enalapril survival study II (CONSENSUS II). Am J Cardiol 1997; 79: Francis GF: Controversies in the treatment of congestive heart failure. AHA, Dallas ; 36. Leor J, Reicher-Reiss H, Goldbourt U et al.: Aspirin and mortality in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. A cohort study of patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1999; 33: Oosterga M, Anthonio RL, de Kam PJ et al.: Effects of aspirin on angiotensin converting enzyme inhibition and left ventricular dilatation one year after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81: Guazzi MD, Campodonico J, Celeste F et al.: Antihypertensive efficacy of angiotensin converting enzyme inhibition and aspirin counteraction. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: Livio M, Del Maschio A, Cerletti C et al.: Indomethacin prevents the longlasting inhibitory effect of aspirin on human platelet cyclo-oxygenase activity. Prostaglandins 1982; 23: Rao G, Johnson GG, Reddy KR et al.: Ibuprofen protects platelet cyclooxygenase from irreversible inhibition by aspirin. Arteriosclerosis 1983; 3: Cerletti C, Bonati M, Del Maschio A et al.: Plasma levels of salicylate and aspirin in healthy volunteers: relevance to drug interaction on platelet function. J Lab Clin Med 1984; 103: Dahl M, Uotila P: The combined effects of sodium salicylate, asprin and indomethacin on the methabolism of arachidonic acid in human platelets. Prostagland Leukotrien Med 1984; 16:

17 43. Nitelius E, Brantmark B, Fredholm B et al.: Actions and interactions of acetylsalicylic acid, salicylic acid and diflunisal on platelet aggregation. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: Ring T, Dyerberg J: Interactions between sodium salicylate and acetyl salicylic acid evaluated using ADP induced platelet aggregation and bleeding time. Thromb Res 1985; 38: Fitzgerald G: Dipyridamole. N Engl J Med 1987; 316: Zusman R, Chesebro J, Comerota A et al.: Antiplatelet therapy in the prevention of ischemic vascular events: literature review and evidence based guidelines for drug selection. Clin Cardiol 1999; 22: Dale J: Antiplatelet drugs during and after acute myocardial infarction. Workshop on Thrombolytic Therapy in Myocardial Infarction, Medical Products Agency 1994; 4: Lewis H, Davis J, Archibald D et al.: Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983; 309: Cairns J, Gent M, Singer J et al.: Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Result of a Canadian Multicenter Trial. N Engl J Med 1985; 313: Théroux P, Ouimet HJ, McCans J et al.: Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: Roth GJ, Calverley DC: Aspirin, platelets, and thrombosis: Theory and practice. Blood 1994; 4: Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al.: Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: Patrono C: Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994; 330: ESPS: The European Stroke Prevention Study (ESPS). Lancet 1987; 2: Enserink M: Clinical trials: Fraud and ethics charges hit stroke drug trial. Science 1996; 274: Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M et al.: "AICLA" Controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of athero-thrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: ACCSG: Persantine aspirin trial in cerebral ischemia part II: endpoint results. Stroke 1985; 16: De Schryver, ELLM: ESPRIT: mild anticoagulation, acetylsalicylic acid plus dipyridamole or acetylsalicylic acid alone after cerebral ischaemia of arterial origin. Cerebrovasc Dis 1998; 8 (suppl 4): 83 (abstr) 59. Goldhaber S, Manson J, Stampfer M et al.: Low-dose aspirin and subsequent peripheral artery surgery in Physicians Health Study. Lancet 1992; 340: 143-5

18 60. Bergqvist D, Almgren B, Dickinson J: Reduction of requirement for leg vascular surgery during long-term treatment of claudicant patients with ticlopidine: results from the Swedish Ticlopidine Multicentre Study (STIMS). Eur J Endovasc Surg 1995; 10: Becquemin JP: Effect of ticlopidine on the long-term patency of saphenous-vein bypass grafts in the legs. N Engl J Med 1997; 337: Watson H, Belcher G, Horrocks M: Adjuvant medical therapy in peripheral bypass surgery. Br J Surgery 1999; 86: Kretschmer G, Hölzenbein T: Oral anticoagulation in peripheral vascular surgery: how intense, for how long, or at all. J Intern Med 1999; 245: Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J et al.: Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Cpoenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: EAFT: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342: SPAFIII: Adjusted-dose warfarin versus low intensity, fixed dose warfarin plus aspirin for high risk patients with atrial fibrillation. Lancet 1996; 348: Avanzini F, Tognoni G: Under the microscope. No additional benefit seen with lower target DBP. Evidence-based Cardiovascular Medicine 1999; 3: Davi G, Catalano I, Averna M et al.: Thromboxane biosynthesis and platelet function in type II diabetes. N Engl J Med 1990; 322: ETDRS: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. JAMA 1992; 268: Yudkin JS: Which diabetic patients should be taking aspirin? Those with vascular disease and those at greatly increased risk of vascular disease. BMJ 1995; 311: AmericanDiabetesAssociation: Aspririn Therapy in Diabetes. Position statement. Diabetes Care 1997; 20: DiMinnio G, Silver MJ, Cerbone AM et al.: Trial of repeated low-dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood 1986; 68: Mori T, Vandongen R, Douglas AJ et al.: Differential effect of aspirin on platelet aggregation in IDDM. Diabetes 1992; 41: Fuster V, Badimon L, Badimon JJ et al.: The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (part 2). New Engl J Med 1992; 326: Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al.: The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (part 1). New Engl J Med 1992; 326: Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A et al: A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the replacement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996; 334:

19 77. Leon M, Baim D, Popma J et al: A clinical trial comparing three antithrombotic drug regimens after coronary artery stenting. N Engl J Med 1998; 339: