neurologi 25 år EPILEPSI Nytt antiepileptikum Epilepsikirurgi - uppföljning Plötslig död vid epilepsi Status epileptikus och död

Transkript

1 NUMMER ÅRGÅNG 25 neurologi MOVEMENT DISORDERS Djupelektrodstimulering och chorea Apati och Parkinson Barn och movement disorders Mild kognitiv störning - diagnostik Parkinsonsymtomen väljer sida Glycin-encephalopati GBA-mutationer och Parkinsons sjukdom Bokrecensioner EPILEPSI Nytt antiepileptikum Epilepsikirurgi - uppföljning Plötslig död vid epilepsi Status epileptikus och död NEUROLOGI Konferenstips DETTA NUMMER KOMMER UT ENDAST SOM NÄTVERSION BEROENDE Leverfunktion och hjärnatrofi Cirrhos och osteoporos Baklofen vid alkoholberoende 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Ivan Bratt ( ) är mannen bakom Brattsystemet, d.v.s. motboken. Han var läkare och poliktiker och en av de tongivande debattörerna inom olika samhällsfrågor. Nykterhetskommitténs betänkande 1914 var i stort Bratts förslag. Han var då direktör i AB Stockholmssystemet. Han var också den förste VD:n för AB Vin- och spritcentralen. Motboken (det gällde enbart spritinköp) infördes gradvis under första världskriget och avskaffades Inköpen på monopolbolaget var reglerat. Gifta kvinnor fick i regel ingen motbok, ej heller män under 25 år. Män med någon form av kriminalitet fick också avstå sin bok (det räckte med fylleriförseelse). Män med lindrigare (?) form av alkoholproblem kunde få begränsad tilldelning. För de lyckligt lottade var kvartalstilldelningen av brännvin 12 liter per person, som efter ett tag ändrades till 3 liter per person och månad. Men inte allt på en gång: 5 dagar skulle förflyta mellan uttagen av 1 liter starksprit.ogifta kvinnor betroddes med motbok.

2 Tidningen finns även på Internet: NUMMER MOVEMENT DISORDERS 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Djupelektrodstimulering för behandling av chorea... 3 Apati vid Parkinsons sjukdom... 4 Movement disorders hos barn... 5 Lamotrigin kan ge aseptisk meningit... 6 Mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom (PD-MCI)... 7 Parkinsonsymtomen är ofta mer uttalade på den dominanta kroppssidan... 8 Premotoriska symtom vid multisystematrofi... 9 Glycin-encephalopati GBA-mutationer är en vanlig orsak till familjär Parkinsons sjukdom Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder Flerhandikappade barn EPILEPSI Retigabin - ett nytt epilepsimedel Epilepsikirurgi - hur går det på längre sikt? Plötslig död vid epilepsi. Är anfallen eller behandlingen orsaken? 15 Mortaliteten åtta år efter status epileptikus hos barn neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Malmö Psykiatri Skåne ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund BEROENDE Samband mellan leverfunktion och hjärnatrofi hos alkoholberoende Alkoholinducerad cirrhos leder till osteoporos Baklofens effekt vid alkoholberoende är dosrelaterad NEUROLOGI Konferenstips Enklaste sättet att i n t e missa Orion Pharma NEUROLOGI Efter ett yrvaket uppvak nande av Kung Bore med snö i norr och regnstorm i söder, kom i alla fall våren. Ett av de många vårtecknen sedan 25 år är nummer 2 av Orion Pharma NEUROLOGI. Ungefär vart tionde år fräschar vi upp utformningen, men inte mer än att du känner igen dig. Vartannat nummer kommer ut i pappersformat (nummer 1 och nummer 3) och årets samtliga nummer kommer som nätversion. Bästa sättet att inte missa OPN är att prenumerera på nätversionen, då får du en påminnelse så snart det nya numret finns tillgängligt och naturligtvis med länk, så en spännande läsning aldrig är mer än en knapptryckning bort. Du har säkert också sett att även nätversionen finns i pdf-format. Det är enkelt att trycka ut hela tidskriften och läsa den med bilder och allt precis som vanligt. Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) Omslagsbild: Ivan Bratt ( ) 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 Djupelektrodstimulering för behandling av chorea MOVEMENT DISORDERS Här presenteras fallstudier, varför det behövs större randomiserade och blindade studier för att befästa och närmare kartlägga dessa resultat. Edwards TC, Zrinzo L, Limousin P, et al. Deep brain stimulation in the treatment of chorea. Mov Disord 2012;27: Chorea defi nieras som slumpvisa ickestereotypa, ofrivilliga rörelser. Den vanligaste chorea-sjukdomen är Huntingtons chorea. Även vid acantocytos förekommer ofta chorea. Läkemedel, såsom dopaminantagonister och dopaminsänkande läkemedel, har ofta en rätt begränsad effekt. Tidigare har man visat att pallidotomi kan förbättra chorea vid de båda nämnda sjukdomarna. På senare tid har det därför uppstått ett intresse kring om även djupelektrodstimulering i pallidum (GPi-DBS) skulle kunna vara ett sätt att hjälpa dessa patienter. Edwards och medarbetare gör i denna review artikel en översikt av de publicerade erfarenheterna med GPi-DBS vid chorea. DBS har ju länge använts för behandling av både hypo- och hyperkinetiska tillstånd i samband med Parkinsons sjukdom och dystoni. På grund av likheten mellan dyskinesier vid parkinsonterapi och chorea vid Huntingtons sjukdom och acantocytos uppstod idén att DBS kunde vara ägnat att behandla även dessa tillstånd. Avseende DBS vid Huntingtons sjukdom, fi nns det ett fl ertal fallpublikationer från olika centra (totalt 6 patienter) som visar på en god effekt av bilateral GPi- DBS på chorea vid detta tillstånd. Reduktionen av chorean ligger mellan 39 och 77 %. Bland de bieffekter som registrerats, fi nns bradykinesi, dystoni, rigiditet och gångsvårigheter. I vissa fall har man registrerat en totalt sett mer gynnsam effekt med stimulationsfrekvens runt 40 Hz, i andra med stimulationsfrekvenser om Hz. Erfarenheter med DBS vid neuroacantocytos har redovisats från 5 patienter i 4 olika publikationer. I 4 av fallen rörde det sig om bilateral GPi-DBS, i ett fall stimulerade man bilateralt i thalamus (VOP). Fyra utav 5 patienter förbättrades avseende chorea (hos ett fall med GPi-DBS hade man ingen effekt). Förbättringen låg mellan 37 och 48 %. Bland bieffekterna fanns dysartri och försämring av chorea. Stimulationsfrekvenserna låg mellan 40 och 160 Hz. Författarna drar slutsatsen att chorea kan förbättras av DBS, men att graden av effekt kan variera avsevärt mellan olika patienter. Man anmärker också att det kan fi nnas ett publikations bias - så att negativa utfall möjligen inte publiceras. Man konstaterar att GPi verkar vara adekvat som målområde, men att även andra alternativ kan övervägas. Bland biverkningarna märktes dysartri, bradykinesi, dystoni och gångsvårigheter - här noterar man att det behövs en mer noggrann kartläggning - även avseende eventuella kognitiva biverkningar. KOMMENTAR Resultaten med DBS vid chorea är uppmuntrande. Men man ska minnas att detta är fallbeskrivningar (i de flesta fall ickeblindade). Nu behövs större randomiserade och blindade studier för att befästa och närmare kartlägga dessa effekter, liksom analys avseende mest optimala DBS-teknik. Det vore också värdefullt att veta vid vilken ålder och sjukdomslängd man får bäst effekt. Långtidseffekten bör utvärderas. Vi behöver också utvärdering av effekten på patienternas livskvalitet. Framtida försök kommer säkerligen även att omfatta chorea på basis av andra sjukdomstillstånd. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 MOVEMENT DISORDERS Apati vid Parkinsons sjukdom Vad gäller terapi av apati vid Parkinsons sjukdom konstaterar Starkstein att det finns ett mycket ringa antal studier. Starkstein SE. Apathy in Parkinson s disease: diagnostic and etiological dilemmas. Mov Disord 2012;27:174-8 Apati brukar defi nieras som en förlust av motivation och emotionell reaktivitet. Apati är ett av de vanligaste icke-motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom. Apati är kopplat till ökad förekomst av depression, ökad förekomst av kognitiva svårigheter, minskad livskvalitet samt försämrad ADL-kapacitet. Starkstein har sammanställt en review kring apati vid Parkinsons sjukdom i sista numret av Movement Disorders. Ungefär 1/3 av parkinsonpatienter anses lida av apati. Ungefär 1/3 av parkinsonpatienter t anses lida av apati. Det fi nns stora skillnader i prevalens beroende på studie - alltifrån 7 % till 70 %. Det fi nns vidare en betydande överlappning med demens och depression. Om man sorterar bort patienter med demens och depression, minskar prevalensen av apati till mellan 5 och 10 %, patienter som då kan anses ha en ren apati. Flera skalor har rekommenderats för utvärdering av apati vid Parkinsons sjukdom. Det rekommenderas emellertid att klinisk information kring apati insamlas genom strukturerad psykiatrisk intervju - en sådan metodik har hittills inte existerat men är för närvarande under utveckling. Även standardiserade kriterier för diagnostik av apati vid Parkinsons sjukdom behövs och håller för närvarande på att valideras. Det är ännu oklart vad som orsakar apati vid Parkinson sjukdom. Man har spekulerat i dopaminerg inbalans i frontobasala förbindelser, dysfunktion av icke-dopaminerga kretsar och dysfunktion i gyrus cinguli. Flertalet undersökningar som gällt förekomsten av apati vid djupelektrodstimulering i nucleus subthalamicus, STN- DBS, pekar på en ökad prevalens och en ökad svårighetsgrad av apati efter dessa operationer. Det fi nns emellertid även enstaka studier som inte hittar ett sådant samband - detta sammanhänger möjligen med skillnader avseende exempelvis uppföljningstid, reduktion av dopaminerg medicinering samt förekomst av kognitiva problem och depression hos de opererade patienterna. Starkstein menar att övervägande evidens talar för en ökning av apati efter STN-DBS. Varför det är så är emellertid oklart. En del författare har föreslagit att apatin skulle bero på reduktionen av dopaminerg terapi, men detta verkar inte vara den enda förklaringen. Det har också föreslagits att apatin är ett resultat av stimulering av vissa specifika regioner inom STN, men man har ännu inte kunnat defi niera vilka delar av STN detta skulle vara. Vad gäller terapi av apati vid Parkinsons sjukdom konstaterar Starkstein att det fi nns ett mycket ringa antal studier. Det har föreslagits att L-dopa kan ha god effekt, men randomiserade kontrollerade studier saknas. Hos patienter som utvecklat apati efter STN-DBS har man i en studie visat att 6 veckors behandling med ropinirol (dos: 1-18 mg/ dag) resulterade i en klar förbättring, både av apati och av depression. I en studie med noradrenalinåterupptagshämmaren atomoxetin, visade man en klar förbättring av apati (som var sekundär parameter för outcome). Tianeptin, ett tricyklikum, har visat effekt på motivation i en grupp deprimerade Parkinsonpatienter. Metylfenidat har visat effekt i en fallrapport. KOMMENTAR Apati förefaller vara ett av de icke-motoriska parkinsonsymtom som har störst betydelse för patientens livskvalitet. Samtidigt finns det fortfarande ett stort behov av bättre definitioner och bättre mätinstrument för detta symtom. Detta skulle skapa en viktig förutsättning för en bättre förståelse av bakomliggande mekanismer och för mer riktade behandlingsstudier. Mycket talar för att en effektiv behandling av apati bör kombinera farmakologiska insatser med exempelvis psykoterapi och arbetsterapi. PO 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 MOVEMENT DISORDERS Movement disorders hos barn Akuta rörelsestörningar hos barn är ofta besvärliga och ofta krävande diagnostiska och terapeutiska tillstånd med en heterogen bakgrund. De här presenterade studierna understryker ett intressant och viktigt panorama av diagnoser i ett konsekutivt samlat och väl genomgånget kliniskt patientmaterial. Dale HS, Singh H, Troedson C, et al. A prospective study of acute movement disorders in children. Dev Med Child Neurol 2010;52: Kirkham FJ, Haywood P, Kashyape P, et al. Movement disorder emergencies in childhood. Eur J Paediatr Neurol 2011;15: Akuta rörelsestörningar hos barn som vårdats vid Westmeads universitetssjukhus i Australien under en period av drygt 3 år (upptagningsområdet omfattade 5 miljoner invånare) kategoriserades som hyperkinetiska (chorea, dystoni, tremor, myoklonus och tics) eller hypokinetiska (parkinsonistiska). Endast barn med rörelsestörningar som de dominerande symtomen och som inte var tics inkluderades, CP-syndromen uteslöts. 52 barn med en medelålder av 6 år och 5 månader ingick. 22 barn hade infektiös eller infl ammatorisk orsak, 18 hade inte det och 12 hade psykogen bakgrund. NMDAR-encephalit med autoantikroppar mot NMDA-receporn upptäcktes hos 5, opsoklonus-myoklonus hos 4, med ett associerat neuroblastom hos 2, Sydenhams chorea hos 3, SLE hos 3, akut nekrotiserande encephalopati hos 3 och en ospecifi k encefalit hos 4. Bland dem som inte hade en immunogen bakgrund upptäckte man läkmedelsinducerade störningar hos 6, t. ex. akut dystoni och malignt neuroleptikasyndrom, chorea efter behandling med hjärtlungmaskin hos 5, metabola sjukdomar hos 3, glutarsyreuri typ 1 hos 2 och Leigh syndrom hos 1, vaskulärt stroke hos 2, oklara tillstånd hos 2 och psykogen orsak hos 12, varav 10 var fl ickor. Prognosen berodde till stor del på diagnos och möjligheterna till en effektiv akut behandling och i den psykogena gruppen också långtidsuppföljning. Den gruppen omfattade 23 % av alla, fl era hade annan psykogen comorbiditet och 2 % hade varit utsatta för sexuella övergrepp. Man varnar för överdiagnostik av psykologisk genes och gör troligt att åtminstone en i gruppen kan ha haft ett glukostransport 1-syndrom. Totalt hade 25 % av hela gruppen ett livshotande akut tillstånd och 8 % avled. Studien av Dale et al 2010 kommenteras och utvidgas i viss mån i artikeln av Kirkham 2011, som bl. a. tar fram CP-dystoni, epileptisk encephalopati, Down, Rett och Sandifers syndrom (med gastro-intestinal refl ux) och den oerhört krävande akuta dystonin med autonom instabilitet. Artikeln innehåller fl era belysande fallbeskrivningar. KOMMENTAR Det här är ett intressant och viktigt panorama av diagnoser i ett konsekutivt samlat och väl genomgånget kliniskt patientmaterial. Akuta rörelsestörningar hos barn är ofta besvärliga och ofta krävande diagnostiska och terapeutiska tillstånd med en heterogen bakgrund, som många gånger kräver en hög klinisk kompetens och erfarenhet. Två stora grupper framträder klart: de immunogena hyperkinetiska störningarna och de brokiga psykogena rubbningarna. NMDAR encephalit är sannolikt underdiagnostiserad akut, så också i detta material, som visar på vikten av att alltid frysa och spara likvor och blod för senare diagnos på sparat material. Inledningsskedet av narkolepsi hos barn kan vara förvillande likt Sydenhams chorea och skall i misstänkta fall leda till specifika undersökningar för detta livslånga och handikappande tillstånd, men tas inte upp i denna artikel. Intrycket är att chorea efter behandling i hjärtlungmaskin med cardioplegi har minskat genom kortare maskintider. Den psykogena gruppen kan inte avfärdas med en axelryckning utan barnens symtom skall tas som ett oartikulerat rop på hjälp i en konflikt som barnet och familjen inte kunnat hantera. Några av förtjänsterna med Kirkhams studie är att man tar upp akut försämring vid kända tillstånd, en vidgning av diagnosgrupperna och en serie fallbeskrivningar. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 MOVEMENT DISORDERS Lamotrigin kan ge aseptisk meningit Den bakomliggande mekanismen är okänd men det faktum att ny provokation med läkemedlet gav svårare symtom än vad som setts tidigare tolkas som en överkänslighetsreaktion. Simms KM, Kortepeter C, Avigan M. Lamotrigine and aseptic meningitis. Neurology 2012;78:921-7 Många ovanliga läkemedelsbiverkningar upptäcks inte i studier som genomförs som sedvanliga läkemedelsstudier för att läkemedel ska godkännas för försäljning. Först efter många års användning då en stor mängd patienter har exponerats för läkemedlet upptäcks fl ertalet av de sällsynt förekommande biverkningarna. I slutet av mars detta år publicerades en artikel som visar att lamotrigin kan ge aseptisk meningit. Lamotrigin lanserades som ett antiepileptiskt läkemedel i början av 1990-talet och används idag förutom för behandling av epilepsi även för behandling av bipolär sjukdom samt i vissa fall med depression och ångest (formell behandlingsindikation saknas för depression och ångest). Indikationerna för lamotrigin i de rapporterade fallen med aseptisk meningit associerad med läkemedlet var någon av de ovan nämnda sjukdomarna. Studien baseras på amerikanska läkemedelsmyndigheten FDAs databas för rapportering av biverkningar (Adverse Event Reporting System database; AERS). En sökning i databasen gjordes på termen aseptisk meningit och 9 olika antiepileptiska läkemedel: lamotrigin, fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, zonisamid, valproat, lakosamid, topiramat och levetiracetam. För lamotrigin fann man 4,7 gånger fl er rapporter med aseptisk meningit än vad som förväntats om ingen association fi nns mellan läkemedlet och meningit. Enstaka rapporter om meningit fanns vid behandling med fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin och valproat men dessa rapporter var få och ej fl er än vad man slumpmässigt kunde förvänta. Inga rapporter om meningit fanns vid behandling med lakosamid, levetiracetam, topiramat och zonisamid. Totalt var det 40 fall med meningit och samtidig behandling med lamotrigin som rapporterats med typiska symtom: huvudvärk, nackstelhet, illamående, kräkning, feber och ibland utslag. Medelåldern var 33 år (1,5-79 år) och 33/40 var kvinnor. Genomsnittsdosen lamotrigin var 50 mg/dag och man hade i genomsnitt behandlats i dagar (1-42 dagar) när de första symtomen uppträdde. I 27 av fallen fanns dokumentation på att symtomen försvann när läkemedlet sattes ut och i 15 fall fanns uppgifter om att symtomen återkom när läkemedlet återinsattes. Mediantiden för återkomst av symtom vid återinsättning var en timme (0,5-24 timmar). Uppgifter om resultat från lumbalpunktion fanns i 25 fall. Antalet vita var runt 100/mm 3 med en polymorfkärnig pleocytos hos två tredjedelar och en lymfocytär pleocytos hos övriga. En proteinstegring sågs hos alla (0,53-2 g/dl), men glukoskoncentrationen var nästan alltid normal. I inga fall hittades några infektiösa agens som kunde förklara meningitbilden. KOMMENTAR Denna rapport visar att behandling med lamotrigin kan ge aseptisk meningit. Den bakomliggande mekanismen är okänd, men det faktum att ny provokation med läkemedlet gav svårare symtom än vad som setts tidigare tolkas som en överkänslighetsreaktion snarare än en direkt meningeal irritation av substansen. Fynden vid lumbalpunktion gav i många fall viss misstanke om bakteriell meningit, men flertalet hade normal glukoskoncentration i CSF och odlingar, serologier och PCR (polymerase chain reaction) gav inga infektiösa förklaringar. Författarna påpekar att vid meningit hos en lamotriginbehandlad patient måste bakteriell eller annan infektiös orsak uteslutas (och eventuell ex juvantibus behandlas) innan man betraktar det som lamotriginorsakat. LF Konferenstips Tipsa oss gärna om bra konferenser och kongresser: info@orionpharma.se 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 MOVEMENT DISORDERS Mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom (PD-MCI) Diagnostiska kriterier för PD-MCI behövs för att underlätta studier av kognitiva funktioner vid Parkinsons sjukdom. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson s disease: Movement Disorder Society Task Force Guidelines. Mov Disord 2012;27: Det är välkänt att fl ertalet som drabbas av Parkinsons sjukdom med tiden utvecklar demens. Mellan fasen med god kognitiv funktion och demens fi nns en fas som benämns mild kognitiv störning (mild cognitive impairment). Denna fas är viktig att identifi era för att kunna anpassa omgivande livsbetingelser så att påfrestningen på den sjuke och omgivningen blir så liten som möjligt. I framtiden blir det än viktigare när det fi nns behandling som kan påverka sjukdomsförloppet. För att underlätta diagnostiken av mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom (PD-MCI) och möjliggöra forskning, vars resultat kan jämföras mellan olika centra, har en arbetsgrupp inom Movement Disorder Society nyligen publicerat diagnostiska kriterier för PD-MCI. Inklusions- och exklusionskriterierna för att ställa diagnosen PD-MCI ses i tabellen. När det gäller de kognitiva tester som krävs som en del av inklusionskriterierna så subgrupperas PD-MCI på nivå I eller II (level I and II) beroende på omfattningen av testningen. Nivå I har en lägre grad av teststöd för diagnosen och således en större grad av diagnostisk osäkerhet jämfört med nivå II. Diagnosen PD-MCI på nivå I kräver nedsatt funktion på ett globalt kognitivt test som är validerat för Parkinsons sjukdom. Exempel på sådana test är Montreal Cognitive assessment (MoCa), Parkinson s Disease Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Scales for Outcomes in Parkinson s Disease-Cognition (SCOPA- COG) och Mattis Dementia Rating Scale. PD-MCI på nivå I kan också diagnostiseras om minst två neuropsykologiska test visar nedsatt funktion vid användande av ett testbatteri med bara ett test per kognitiv domän eller ett testbatteri som täcker mindre än fem kognitiva domäner. Den säkrare PD-MCI diagnosen, på nivå II, kräver ett mer omfattande testbatteri som innehåller minst två tester för var och en av följande fem kognitiva domäner: uppmärksamhet och arbetsminne, exekutiv funktion, språk, minne, samt visuospatial funktion. Nedsatt prestation på minst två tester krävs för PD-MCI diagnos och beroende på om dessa gäller en eller fl era domäner kan KOMMENTAR Diagnostiska kriterier för PD-MCI behövs för att underlätta studier av kognitiva funktioner vid Parkinsons sjukdom. Med longitudinella studier ges möjlighet att undersöka om PD-MCI alltid är ett steg mot Parkinsondemens eller om det kan vara ett stationärt tillstånd, samt om prognosen för olika subtyper av PD-MCI skiljer sig åt. Oklarheter som diskuteras i diagnoskriterierna är vilken grad av prestation som krävs för att säga att kognitiv nedsättning föreligger. Ska man använda -1, -1,5 eller -2 standardavvikelser och hur ska man ta hänsyn till den premorbida prestationsnivån? Frågor utan självklara svar där kommande erfarenheter förhoppningsvis ger vägledning. LF undergruppering ske i PD-MCI en domän eller PD-MCI multipla domäner med specifi cering av vilka domäner som drabbas. DIAGNOSTISKA KRITERIER FÖR PD-MCI Inklusionskriterier 1. Diagnosen Parkinsons sjukdom enlig UK PD Brain Bank kriterier 2. Gradvis kognitiv försämring enligt patient eller annan person eller behandlande läkare 3. Kognitiv svikt enligt neuropsykologiska tester eller ett globalt kognitivt test 4. Den kognitiva svikten ger ingen påtaglig effekt på den funktionella självständigheten Exklusionskriterier 1. Parkinson demens (kriterier i: Emre M et al, Mov Disord 2007:22: ) 2. Annan förklaring till kognitiv störning (delirium, depression, läkemedelsbiverkn mm) 3. Andra parkinsonsymtom som kan ge kognitiv svikt (svår ångest, depression, psykos, ökad dagtrötthet mm) Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 MOVEMENT DISORDERS Parkinsonsymtomen är ofta mer uttalade på den dominanta kroppssidan Att man nu entydigt visat att sjukdomssymtomen oftare börjar och förblir mer uttalade på den dominanta kroppshalvan kan ge ett viktigt bidrag till etiologin. Van der Hoorn LA, Burger H, Leenders KL, et al. Handedness correlates with the dominant Parkinson side: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2012;27: Parkinsons sjukdom börjar vanligen med en assymetrisk symtomatologi, så att symtomen är mest uttalade på den motsatta kroppshalvan relatativt den mest drabbade sidan av hjärnan. Trots att detta fenomen till och med ingår i kriterierna för sjukdomen, vet man mycket lite om orsaken bakom fenomenet. Eftersom höger/vänster-hänthet (cirka 90 % höger- och 10 % vänsterhänta) anses återspegla en normal assymetri i hjärnan, kan en koppling mellan detta fenomen och assymetrin i parkinsonsymtomatologin vara av betydelse för förståelsen av hur sjukdomen börjar. Hittillsvarande studier kring detta fenomen har kommit till motsägelsefulla resultat. En del studier visade på ett samband, andra kunde inte visa något samband. Ingen studie har emellertid visat motsatsen - det vill säga att sjukdomen oftare börjar på den icke-dominanta kroppshalvan. Van der Hoorn och medarbetare har nu gjort en omfattande metanalys av relationen mellan hänthet och dominant parkinsonsida. Hypotesen var att högerhänta oftare har mer parkinson-symtom på höger sida och vänsterhänta mer parkinsonsymtom på vänster sida. Totalt sett penetrerade man 10 studier med 4405 assymetriska Parkinsonpatienter. Av de högerhänta patienterna hade 2413 (59,5 %) höger-dominant och 1644 (40,5 %) vänster-dominant parkinsonsymtomatologi. Av de vänsterhänta patienterna hade 142 (40,8%) höger-dominant och 206 (59,2 %) vänsterdominant parkinsonsymtomatologi. Odds ratio var 2,13. Resultaten bekräftar alltså hypotesen att parkinsonsymtomen oftare börjar i den dominanta kroppshalvan. Orsaken till detta diskuteras. Den hypotes som huvudsakligen framhålles, är att den dominanta hjärnhalvan har en högre metabolisk aktivitet och att excitatoriska neurotransmittorer och dopaminmetaboliter kan medföra en ökad oxidativ stress och därmed neurotoxicitet i denna hjärnhalva. KOMMENTAR Det faktum att Parkinsons sjukdom börjar assymetriskt är välkänt och hittills oförklarat. Att man nu entydigt visat att sjukdomssymtomen oftare börjar och förblir mer uttalade på den dominanta kroppshalvan kan ge ett viktigt bidrag till förståelsen av de patogenetiska mekanismerna bakom sjukdomen. PO 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 Premotoriska symtom vid multisystematrofi MOVEMENT DISORDERS Denna översiktsartikel visar att hos över 50 % av MSA-patienterna är icke-motoriska symtom de första tecknen på sjukdomen. Jecmenica-Lukic M, Poewe W, Tolosa E, et al. Premotor signs and symptoms of multiple system atrophy. Lancet Neurol 2012;11:361-8 Pre-motoriska symtom har under senare år rönt stort intresse i samband med Parkinsons sjukdom. Här handlar det bland annat om depression, anosmi, REM-sleep behaviour disorder och förstoppning. Det kommer nu alltmer evidens för pre-motoriska symtom även vid multisystematrofi. Det handlar bland annat om autonom dysfunktion, andningsproblem och sömnstörningar, det vill säga symtom som är vanliga vid fullt utvecklad MSA, men som alltså kan komma även mycket tidigt i förloppet. Jecmenica-Lukic och medarbetare sammanfattar vad man vet kring detta i en aktuell artikel i Lancet Neurology. Autonoma symtom tycks föregå de motoriska symtomen hos mellan 23 och 75 % av MSA-patienterna. Erektil dysfunktion har exempelvis rapporterats i upp till 97 % av manliga MSA patienter, och var det första symtomet hos % av patienterna. Reducerad genital känslighet har föreslagits vara en kvinnlig motsvarighet och 47 % av kvinnliga patienter med MSA har rapporterats ha detta symtom (jämfört med bara 4 % av kvinnor med Parkinsons sjukdom). Även inkontinens och patologiskt ökad resturin kan utgöra tidiga tecken på MSA. Postural hypotension är mycket vanligt vid MSA och kan förekomma tidigt i sjukdomsutvecklingen - enligt en japansk undersökning var ortostatism första kliniska symtom på MSA hos cirka 9 % av patienterna. Sett på en tidsaxel kommer erektil dysfunktion vanligen först, följt av inkontinens och sedan ortostatism. Respiratoriska symtom, såsom stridor, sömn-relaterade andningsstörningar och respiratorisk insuffi ciens är en del av symtomatologin hos många patienter med MSA. Hos en del patienter kan dessa vara de första symtomen på sjukdomen, det gäller exempelvis stridor (första symtom hos 4 % av patienterna enligt en studie). Även obstruktiv sömnapné och uttalade snarkning kan förekomma som tidig-symtom. Central sömnapné är ovanligare än obstruktiv sömnapné men kan vara första symtom på MSA hos enstaka patienter. Vid Parkinsons sjukdom är respiratoriska störningar ovanliga. Urogenitala störningar och ortostatism är naturligtvis vanliga problem även vid idiopatisk parkinsonsjukdom, men här kommer dessa symtom nästan alltid sent i förloppet. Vid MSA dyker dessa problem ofta upp tidigt. Naturligtvis fi nns det undantag, exempelvis parkinsonpatienter som får en tidig autonom dysfunktion, men detta är sällsynt. Vidare är de urogenitala störningarna ofta mer uttalade vid MSA; vid Parkinsons sjukdom dominerar urgency och frequency medan mer uttalad inkontinens är ovanlig. Vid MSA är en uttalad inkontinensproblematik inte ovanlig. Även sömnstörningar är en integrerad del av MSA; det gäller reducerad och fragmenterad sömn, trötthet under dagen, REM-sleep behaviour disorder och sömn-relaterade andningsstörningar. Den vanligaste av dessa är RBD ( % av MSA patienter har detta). RBD kan, liksom vid Parkinsons sjukdom, debutera före de motoriska symtomen. Hyposmi förekommer vid både MSA och andra atypiska parkinsonsyndrom, liksom vid Parkinsons sjukdom. Vid MSA är hyposmin emellertid för det mesta av ringa grad, vid Parkinson ofta mer uttalad. KOMMENTAR Denna översiktsartikel visar att hos över 50 % av MSApatienterna är icke-motoriska symtom de första tecknen på sjukdomen. Det gäller till exempel erektil dysfunktion, urgency, nocturia, postural yrsel, RBD och stridor. Det krävs nu mer ingående prospektiva undersökningar för att mer detaljerat kartlägga denna tidig-symtomatologi, också för att se om man på ett tidigt stadium kan differentiera mellan Parkinsons sjukdom och MSA, på grundval av den pre-motoriska symtomprofilen. En målsättning är att så tidigt som möjligt kunna diagnostisera MSA, för att i en framtid tidigt kunna erbjuda adekvata neuroprotektiva åtgärder, om och när sådana har utvecklats. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 MOVEMENT DISORDERS Glycin-encephalopati Glycin-encephalopati är en medfödd, recessivt ärftlig störning i metabolismen Hennermann JB, Berger JM, Grieben U, et al. Prediction of long-term outcome in glycine encephalopathy: a clinical survey. J Inherit Metab Dis 2012;35: Klinik och biokemi studerades hos 45 barn med encephalopati och störning i metabolismen av glycin. Alla hade olika förlopp. Vanligaste var debut under den första levnadsveckan (85 %) medan resten (15 %) hade insjuknade när som helst under det första levnadsåret. En viss psykomotorisk utveckling kunde ses hos 19 % av dem som insjuknat neonatalt och hos 50 % av dem som insjuknat senare. Koncentrationen av glycin i likvor och blod gav ingen ledning till hur svår sjukdomen var. Däremot indikerade tidig spasticitet, täta hickningar, ett EEG med burst-suppression eller hypsarrytmi, mikrocefali och hjärnmissbildning med t. ex. corpus callosum agenesi ett svårt förlopp. En mildare form karakteriserades i stället av hyperaktivitet och choreiform dyskinesi. KOMMENTAR Glycin-encephalopati har oftast betecknats med nonketotisk hyperglycinemi (NKH) och är en medfödd, recessivt ärftlig störning i metabolismen med an stark ökning av glycin i alla kroppens vävnader. Typiskt är ett neonatalt insjuknande med ökande passivitet, rörelsearmod, hypotonus och myoklonier med ibland letala attacker av apné. Hickandet beskrivs ofta som ett symtom. Likvor-plasmakvoten av glycin är förhöjd och diagnosen kan bekräftas med enzymundersökning av leverbiopsi. Man känner till att mutationer av någon av 3 gener kan föra en störning i nedbrytningen av glycin och dessa kan analyseras på prov från patienter. För närvarande saknas effektiv behandling, men patienter med en restaktivitet av det skadade enzymet kan få ett lindrigare förlopp om man ger natriumbensoat, sänker glycinnivåerna, ger NMDA-receptorantagonister och carnitin. Valproat ska undvikas efter som det ökar glycinnivåerna. Rossi et al beskriver ett par typiska fall av tidig myoklon encephalopati med sjukdomen (Rossi S et al.; Pediatr Neurol 2009;41: ). MK Prenumerera på nät-opn! Anmäl dig på 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 GBA-mutationer är en vanlig orsak till familjär Parkinsons sjukdom MOVEMENT DISORDERS En fransk forskargrupp har nu undersökt styrkan av GBA-mutationer som riskfaktor för insjuknande i Parkinsons sjukdom. Anheim M, Elbaz A, Lesage S, et al. Penetrance of Parkinson disease in glucocerebrosidase gene mutation carriers. Neurology 2012;78: Det är sedan länge känt att mutationer i genen som kodar för det lysosomala enzymet glucocerebrosidas (GBA; kallas också glykosylceramidas) ger Gauchers sjukdom när mutationer ärvs från bägge föräldrarna, d.v.s. recessiv nedärvning. Förekomst av parkinsonistiska symtom hos en del personer med Gauchers sjukdom och ökad förekomst av Parkinsons sjukdom i Gaucher-släkter har lett till studier som gjort att man nu betraktar en GBA-mutation, som fi nns i enkel uppsättning (ärvd från ena föräldern), som en riskfaktor för Parkinsons sjukdom. En fransk forskargrupp har nu undersökt styrkan av GBA-mutationer som riskfaktor för insjuknande i Parkinsons sjukdom alltså hur stor penetransen att få Parkinsons sjukdom är hos mutationsbärare. Patienterna rekryterades genom the French Parkinson Disease Genetic Study Group. Totalt fanns 525 släkter med mer än en släkting med Parkinsons sjukdom. Bland de 525 probanderna i dessa släkter var 24 personer bärare av minst en GBAmutation (4,6 %). Alla GBA exoner sekvenserades. De 24 probanderna med GBAmutationer hade 256 förstagradssläktingar och av dessa hade 43 (16,8 %) Parkinsons sjukdom. Av dessa 43 testades 32 släktingar för GBA-mutationer och hos 26 fann man GBA-mutationer (10 med N370S mutation, 5 med L444P mutation och 11 med andra mutationer). Bland de 213 förstagradssläktingarna som inte hade Parkinsons sjukdom KOMMENTAR Majoriteten av släktingar med Parkinsons sjukdom bar på en GBA-mutation och en stor andel (31/71 = 44 %) som inte hade sjukdomen var mutationsbärare, vilket gör författarnas konklusion att GBA är en dominant gen med reducerad penetrans för Parkinsons sjukdom rimlig. Penetransen av GBA-mutationer för uppkomsten av Parkinsons sjukdom är ungefär densamma som för LRRK2 G2019S mutationen som anses som en dominant gen för Parkinsons sjukdom. Hur GBA-mutationer orsakar Parkinsons sjukdom är okänt. En tänkbar mekanism som nyligen lanserats är att GBA-mutationer genom minskad aktivitet av enzymet glucocerebrosidas i lysosomer ger en ökad mängd glykosylceramid i lysosomer. Denna ökning stabiliserar den toxiska formen av proteinet alfa-synuclein (oligomerer) som i sin tur minskar transporten av glucocerebrosidas så att halten av enzymet blir ännu lägre i lysosomerna, och därmed ökar halten oligomerer ännu mer. Därigenom har cellen fått en självgående positiv feedback loop som till slut kan ge patologiska nivåer av toxiskt alfa-synuclein som skadar cellen (Mazzulli JR et al. Cell 2011;146:37-52). LF testades 71 personer och 31 av dessa bar på GBA-mutationer. Parkinsonsjukdomen debuterade hos släktingarna med GBA-mutationer före 51 års ålder hos 35 %, mellan 51 och 60 år hos 39 %, och efter 60 år hos 27 %. Med antagandet att det räcker med en GBA-mutation i enkel uppsättning för att få Parkinsons sjukdom (från ena föräldern; dominant nedärvning) så uppskattades penetransen till 8 % vid 50 år, 14 % vid 60 år, 21 % vid 70 år och 30 % vid 80 år. Det var ingen skillnad i penetransen för de olika GBA-mutationerna. Författarna tycker att den relativt höga penetransen av Parkinsons sjukdom hos GBA-mutationsbärare gör att GBA bör betraktas som dominant gen med reducerad penetrans för uppkomst av sjukdomen. Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 MOVEMENT DISORDERS Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder Ölund A-K. Medicinsk omvårdnad vid svåra fl erfunktionshinder. Handbok. Gothia Förlag, Stockholm ISBN BOK På knappt 200 sidor ges en lättläst handledning i hur rätten till god vård skall utformas för funktionshindrade barn och ungdomar med de allra största behoven. Det är de som har de mest omfattande funktionsnedsättningarna och som det inte går att kompensera för genom åtgärder i miljön utan är helt beroende av andra personer. Det har skett en snabb kunskapsutveckling inom fl era områden av betydelse - kommunikation, nutrition, behandling av spasticitet, smärta, sömnsvårigheter, epilepsi, omvårdnadsteknik och stöd. För att möta behoven behövs tillgång till ett fl erprofessionellt team. Frågorna kan röra sig om hur man kan hantera allt från andning, nutrition, tarm- och blåsfunktion, kramper och sömn till relationer, psykologi och ekonomi. Tyngdpunkten i denna bok är lagd på medicinska åtgärder och boken vänder sig till såväl medlemmar i det professionella vårdteamet som till anhöriga och varför inte till personal vid försäkringskassa och kommunalt samhällsstöd. Handboken är försedd med en omfattande litteratur och referenslista. MK Flerhandikappade barn Lindblom M, Westerberg B. Multihandikapp. Annedalskliniken/Renströmska en tjugofemårig epok. ISBN Lindblom & Lindblom 2011 BOK Det fi nns ett behov av pediatrisk långtidssjukvård. En lätt bortglömd liten fraktion av de barn som föds varje år har så omfattande funktionshinder att pappor och mammor inte kan räcka till. Längst ut på vårdträdet märker de först effekterna av besparingar och rationaliseringar i vården. Har man ingen röst märks man inte vårdades 315 svårt funktionshindrade - fl erhandikappade - barn och ungdomar i en unik, ständigt ifrågasatt vårdform ansluten till barn- och ungdomskliniken i Göteborg. Långvård för barn. Den borde inte fi nnas, men barnen fi nns. Barnens hjärnor hade fått obotliga skador av asfyxi, gulsot, encefaliter, missbildningar, fortskridande sjukdom, tumörer, skador. Familjernas liv hade skadeskjutits och byggdes upp på nytt. Bidraget man gav var avancerad medicinsk omvårdnad, palliativ vård, hemskolning av nyfödda barn med skador, medicinsk korttidsvård, växelvård, mycket gemenskap, trygghet. I barnklinikens Verkligheten är ju drastiskt annorlunda för en liten, men extremt omsorgskrävande grupp. ständiga sängbrist fi ck man en rofylld plats med hög medicinsk kompetens för de barn som hade störst behov av en helhetsvård. Den vård som annars sönderhackats av täta akutbesök och behandlingar utan långtidsplanering kom den nya omsorgslagen. Frejdigt menande lagstiftarna att utvecklingsstörda barn skulle växa upp tillsammans med andra, hos sin familj och själva kunna bestämma över sitt liv. Verkligheten är ju drastiskt annorlunda för en liten, men extremt omsorgskrävande grupp. Begreppet pediatrisk långtidssjukvård går inte väl samman med den förhärskande vård ideologin. Kanske tiden mognar för en ny diskussion om hur vi bäst skall ta hand om dessa våra minsta? Då är den här lilla skriften på femtiotalet sidor en god erfarenhetsbas att utgå från. Då har ingen levat förgäves. MK. 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 EPILEPSI Retigabin - ett nytt epilepsiläkemedel Jämfört med tidigare antiepileptika har den nya substansen en helt ny verkningsmekanism. French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011;76: Under de senaste 20 åren har vi fått tillgänglighet till en rad nya läkemedel för behandling av epilepsi. Detta har väckt förväntningar på en bättre tillvaro eftersom många som behandlas med äldre epilepsiläkemedel har biverkningar eller en otillräcklig effekt cirka 30 % har fortsatta anfall trots behandling. Ytterligare ett nytt antiepileptiskt läkemedel har nyligen blivit tillgängligt och frågan är i vilken mån det kan förbättra livet för personer med epilepsi. RESTORE 1 är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie av läkemedlet retigabin som tilläggsbehandling hos vuxna med terapiresistent fokal epilepsi med eller utan sekundärt generaliserade anfall. Studien genomfördes som en multicenterstudie med deltagande kliniker från Nord- och Syd- Amerika. Terapiresistens defi nierades som fortsatta fokala anfall trots behandling i adekvata doser med minst två antiepileptiska läkemedel var för sig eller i kombination. Totalt 306 randomiserades till antingen behandling med retigabin i dosen 1200 mg per dag (400 mg x 3) eller placebo. Efter en prospektiv observationstid på 8 veckor (baseline) titrerades läkemedlet upp från 300 mg per dag, med ökning av dosen med 150 mg per vecka, tills man i sjätte veckan nådde måldosen 1200 mg per dag. Under sjunde veckan var en reduktion på 150 mg per dag, ner till 1050 mg per dag, möjlig för deltagare med besvärande biverkningar. Efter upptitreringsfasen fortsatte behandlingen med måldosen i 12 veckor. Två primära effektmått (endpoints) användes, dels den %uella minskningen av anfall mellan baseline och behandlingstiden (alla 18 veckor inkluderande upptitreringsfasen) enligt amerikanska läkemedelsmyndighetens krav, och dels andelen som minst 50 % reduktion av anfallen vid samma jämförelse enligt europeiska myndighetens krav. Båda effektmåtten visade en tydlig antiepileptisk effekt av retigabin. Medianreduktionen av fokala anfall var 44,3 % i gruppen som fi ck retigabin att jämföra med 17,5 % för placebogruppen (p<0,001) och minst 50 % anfallsreduktion sågs hos 44,4 % och 17,8 % i motsvarande grupper (p<0,001). Skillnaden blir ännu större om jämförelsen enbart baseras på de tolv veckor när behandling gavs med måldosen (medianreduktion 54,5 % vs 18,9 %; andel med 50 % anfallsreduktion 55,5 % vs 22,6 %). Behandlingen avbröts p.g.a. biverkningar hos 27 % på retigabin och 8 % på placebo. Yrsel, slöhet, trötthet, konfusion, dysartri, urinvägsinfektioner, ataxi och dimsyn var de mest frekventa biverkningarna som var vanligare i retigabingruppen. KOMMENTAR Utvärdering av nya läkemedel av epilepsi har visat att de inte är effektivare än äldre läkemedel, men har oftast färre biverkningar. Den refererade studien visar en lovande effekt av retigabin och läkemedlet kommer kanske att bli ett väsentligt tillskott i behandlingen av personer med svår epilepsi. I jämförelse med placebo gav retigabin 11 % fler anfallsfria dagar. Var tjugonde person med retigabin var helt anfallsfria under hela måldosfasen på 1200 mg per dag. Biverkningarna var många men fanns framförallt under den forcerade upptitreringsfasen. Det är sannolikt att långsammare upptitrering och lägre måldoser kommer att ge betydligt färre biverkningar. Retigabin har en helt ny verkningsmekanism jämfört med tidigare antiepileptika. Läkemedlet förlänger öppningen av en spänningsberoende kaliumjonkanal, som gör att den hyperpolariserade fasen av aktionspotentialen förstärks och därigenom försvårar möjligheten för nya epileptiska urladdningar. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 EPILEPSI Epilepsikirurgi hur går det på längre sikt? Denna studie bekräftar tidigare arbeten, att operationer i temporalloben ger bättre resultat än operationer utanför temporalloben. de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, et al. The long-term outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: a cohort study. Lancet 2011;378: Mellan en tredjedel och en fjärdedel av alla som får epilepsi kommer trots försök med fl era antiepileptiska läkemedel att fortsätta få epileptiska anfall. För en del av dessa med farmakologiskt svårbehandlad epilepsi kan epilepsikirurgisk behandling vara ett alternativ. Förutsättningen är att det epileptiska fokuset kan lokaliseras och att detta sitter i ett område av hjärnan som går att ta bort. Många rapporter fi nns om den goda effekten av epilepsikirurgi på kort sikt, men färre har rapporterat effekterna över fl era år. En sådan studie har nyligen publicerats baserad på brittiska erfarenheter. Studien baseras på 615 av de 649 personer med epilepsi som opererades vid the National Hospital for Neurology and Neurosurgery i London mellan 1990 och Uppföljningsdata saknades för 34 personer, oftast därför att de fl yttat från landet och inte kunde spåras. Två neurokirurger svarade för över 90 % av operationerna. Patienternas ålder vid operation var mellan 16 till 63 år. De hade haft epilepsi i knappt 21 år (median) och 328 var kvinnor och 287 män. Uppföljningstiden varierade från 1-19 år med en mediantid på 8 år. Operationerna dominerades av främre temporallobsresektioner (81 %, 497 st), följt av resektion av enbart lesionen (lesionektomi) i temporalloben (7 %, 40 st), eller områden utanför temporalloben (7 %, 40 st). Hos övriga gjordes lobresektioner av andra delar än temporalloben (3 %, 20 st), hemisfärektomi (2 %, 11 st), och de återstående sju patienterna (1 %) klassades som palliativa (callosotomier, subpiala transsektioner). Ungefär hälften (49 %, 95 % CI: %) var helt anfallsfria 2 år postoperativt (överlevnadsanalys med Cox metod), 39 % efter 5 år (35-43 %), och 37 % efter tio år (33-41 %). Gruppen med anfallsfrihet eller enbart fokala anfall utan medvetandepåverkan var 63 %, 52 % och 47 % efter 2, 5 respektive 10 år. Bäst långtidsprognos med total anfallsfrihet tio år efter operationen sågs vid operationer i temporalloben (lesionektomi 45 %, främre lobresektion 38 %) följt av extratemporala lesionektomier (28 %). Den bättre prognosen av temporala operationer kontra övriga var statistiskt signifikant (p=0,02). Övriga grupper var för små för att kunna utvärdera anfallsfriheten efter 10 år. Ju längre tid anfall pågick desto mindre sannolikhet att personen blev anfallsfri och omvänt ju längre tid med anfallsfrihet desto mindre sannolikhet att få framtida anfall. Ändring i anfallssituationen såg hos ungefär 10 procent varje år, antingen så att personer med anfall blev anfallsfria eller anfallsfria personer fi ck anfall. Hos 18 personer som haft anfall 2-12 år postoperativt medförde insättandet av nya antiepileptiska läkemedel att de blev anfallsfria. Slutligen, drygt en fjärdedel av de opererade (28 %) hade långvarig anfallsfrihet och hade slutat med antiepileptisk behandling vid senaste uppföljningen. Nitton patienter dog under uppföljningstiden (5 dödsfall var epilepsirelaterade) vilket betraktas som lågt i jämförelse med grupper med svår epilepsi. KOMMENTAR Denna studie bekräftar vad många andra studier visat, nämligen att operationer i temporalloben ger bättre resultat än operationer utanför temporalloben, och att ju längre tid man befinner sig i en situation med eller utan anfall desto större sannolikhet att man förblir i denna situation. Men, uppmuntrande var att trots lång tid med anfall så kan introduktion av nya antiepileptiska läkemedel leda till anfallsfrihet. Med beaktande av att de opererade hade farmakologiskt svårbehandlad epilepsi är resultaten goda, men man noterar dock att majoriteten fortsätter med någon typ av anfall med allt vad detta betyder för körkort, trygghet mm. Behovet av nya och mer effektiva behandlingar av epilepsi, farmakologiska eller kirurgiska, är uppenbar. LF 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 Plötslig död vid epilepsi. Är anfallen eller behandlingen orsaken? EPILEPSI Rapporter om att polyterapi kan öka risken för plötslig död kan måhända ha hämmat benägenheten att prova nya antiepileptika och kombinera dessa med befintliga antiepileptika. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia 2012;53: Plötslig oväntad död vid epilepsi (sudden unexpected death in epilepsy; SUDEP) är en ovanlig men djupt tragisk händelse. Diagnosen SUDEP ställs vid ett plötslig och oväntat dödsfall hos en person med epilepsi (d.v.s. en person med mer än ett epileptisk anfall under senaste fem åren), där utredningen inte fi nner någon förklaring till dödsfallet. Riskfaktorer som i tidigare studier associerats med ökad risk för SUDEP är frekvensen av generaliserade toniskkloniska anfall, samt behandling med fl era olika typer av antiepileptiska läkemedel. Finns det en samvariation mellan anfallsfrekvens och läkemedelsbehandling som kan påverka värderingen av dessa riskfaktorers betydelse? För att ta reda på detta kombinerades data från tre fall-kontrollstudier som hade uppgifter om frekvensen av generaliserade tonisk-kloniska anfall och läkemedelsbehandling. De tre studierna var genomförda i England, Sverige och USA. Den årliga anfallsfrekvensen av tonisk-kloniska anfall grupperades som 0,1-2,3 eller fl er (eller okänt). De antiepileptika som undersöktes var fenytoin, karbamazepin, valproat och övriga antiepileptika, i monoterapi och polyterapi. Av de 215 SUDEP fallen var 65 % från England, 26 % från Sverige och 9 % från USA. Jämförelse gjordes mot 827 kontroller med epilepsi. Fall och kontroller med känd hjärtsjukdom exkluderades. Logistisk regressionsanalys användes för värdering av anfallsfrekvensen och den antiepileptiska behandlingen. I en första analys fann man att såväl den årliga anfallsfrekvensen av toniskkloniska anfall som polyterapi med antiepileptiska läkemedel ökade risken för SUDEP. Den ökade risken vid polyterapi gällde behandling med alla antiepileptika, d.v.s. fenytoin eller karbamazepin eller valproat eller övrigt antiepileptiskt läkemedel i kombination med ytterligare ett antiepileptiskt läkemedel. När analys av antiepileptiska läkemedels betydelse för SUDEP gjordes med beaktande av anfallsfrekvensen var inte längre polyterapi en riskfaktor för SUDEP. Frekvensen av generaliserade tonisk-kloniska anfall kvarstod som en stark riskfaktor för SUDEP. Risken för SUDEP var ökad 6 gånger vid 1-2 anfall per år, och 16 gånger vid 3 eller fl er anfall per år, jämfört med inga tonisk-kloniska anfall. I en separat analys av risken för SUDEP av lamotrigin, baserad på de engelska och amerikanska studierna fann man samma sak som för övriga antiepileptika, d.v.s. den ökade SUDEP förekomsten med lamotrigin i polyterapibehandling försvann när hänsyn togs till anfallsfrekvensen. KOMMENTAR Personer med svårbehandlad epilepsi behandlas i regel med två eller flera antiepileptiska läkemedel, d.v.s. med polyterapi. Rapporter om att polyterapi kan öka risken för SUDEP kan måhända ha hämmat benägenheten att prova nya antiepileptika och kombinera dessa med befintliga antiepileptika. Denna studie talar entydigt för att risken för SUDEP inte är relaterad till polyterapi utan till frekvensen av tonisk-kloniska anfall. Konsekvensen bör bli ökad frimodighet att använda hela den farmakologiska terapiarsenalen (och överväga epilepsikirurgi) för att förhindra stora anfall, särskilt i åldersgruppen med högst risk för SUDEP, d.v.s. ungdomar och yngre vuxna. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 EPILEPSI Mortaliteten åtta år efter status epileptikus hos barn De barn som inte hade någon föregående neurologisk avvikelse hade inte någon ökad mortalitet under uppföljningstiden. Pujar SS, Neville BG, Scott RC, et al. Death within 8 years after childhood convulsive status epilepticus: a population-based study. Brain 2011;134(Pt 10): I en prospektiv, befolkningsbaserad studie från London undersöktes mortaliteten 8 år efter ett status epilepticus (SE) hos barn. Mortaliteteten i SE var 11 %, 7 barn avled inom 30 dagar och 16 senare, vilket var 46 gånger högre än bland barn i allmänhet och var koncentrerad till dem med tidigare neurologisk avvikelse. De barn som inte hade någon föregående neurologisk avvikelse hade inte någon ökad mortalitet under uppföljningstiden. Långdragna feberkramper och idiopatisk epilepsi medförde ingen ökad mortalitet. Dödsfallen inträffade i 25 % i anslutning till anfall eller SE, i övriga fall som en effekt till det bakomliggande tillståndet. KOMMENTAR Författarna summerar att det finns en hög mortalitetsrisk inom 8 år hos barn med SE, men att de flesta dödsfallen inte är relaterade till det epileptiska anfallet. Den stora riskfaktorn är den bakomliggande neurologiska skadan. Slutsatserna stämmer väl med klinisk erfarenhet och andra studier. Därför är det av stor vikt att ta med patientens grundtillstånd i riskbedömningen när ett barn behandlas för SE. Epilepsin får man då betrakta som en komplicerande och riskfylld komplikation till barnets dominerande funktionshinder. Det är samtidigt lugnande att SE hos barn utan andra komplicerande faktorer har en påtagligt god livsprognos. Akut är alltid akut och epileptiska anfall kan vara tecken på en akut sjukdom i nervsystemet t. ex. en infektion, elektrolytrubbning eller metabol störning. MK Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 Samband mellan leverfunktion och hjärnatrofi hos alkoholberoende BEROENDE Höga GGT-värden korrelerar med minskad hjärnvolym hos patienter med alkoholberoende. Ett enkelt leverprov kan indikera en allvarlig hjärnskada. Chen C-H, Walker J, Momenan R, et al. Relationship betweem liver function and brain shrinkage in patients with alcohol dependence. Alcohol: Clin Exp Res 2012;36: Det finns forskningsrapporter som menar att oxidativ stress är en viktig orsak till alkoholinducerad såväl hjärnatrofi som levertoxicitet. Bakgrunden till den här refererade studien är ett försök att bekräfta denna hypotes. Huvudparametrarna var leverfunktionen via GGT och hjärnatrofi n via MRI hos de 124 alkoholberoende patienterna (3 veckor efter avslutad debauche) som inkluderades och jämfördes med 111 kontroller. Patientmaterialet var synnerligen noga utvalt med genomtänkta exklusionskriterier. Alla patier var knutna till National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). Det sammanfattande resultatet visade på en lägre hjärnvolym och atrofi även efter korrelation till kön, ålder etc. Därtill framkom att ju högre levervärdet GGT var desto bättre visade korrelationen till hjärnatrofi. Hos de friska (kontrollgruppen) fanns ingen korrelation alls. KOMMENTAR Många studier har genom åren visat att vid alkoholberoende förekommer en strukturell förändring av hjärnan när det gäller såväl grå som vit substans och det gäller även en generell hjärnatrofi. Intressant är att det finns ett par rapporter som visat att förändringarna är mer uttalade hos kvinnor (bl.a. Mann, 2005). Studierna är inte konklusiva. Orsaken till dessa hjärnförändringar i samband med beroendesjukdomen är höljda i dunkel även om det finns ett flertal teorier. Den nu mest omhuldade är att den oxidativa stress, som etanolmetabolismen utvecklar, ligger till viss del bakom neurodegenerationen. Oxidativ stress har också utpekats som bakomliggande orsak till den alkoholinducerade leverskadan. Här går sålunda pusselbitarna ihop, åtminstone rent teoretiskt. Detta är den första studien som visat signifikant samband mellan leverfunktion och hjärnatrofi. Intressant fynd var att av samtliga variabler, var det hos kvinnor endast levervärdena (GGT och ASAT) som korrelerade signifikant med hjärnatrofin. Det finns andra agens som leder till skadad hjärna, exempelvis den dåliga nutrion (tiaminbrist) som föreligger i ett stort antal fall vid alkoholberoende. Man kontrollerade i denna studie för detta och det förekom ingen tiaminbrist hos någon i patientgruppen. Resonemanget avslutas med att forskargruppen utesluter malnutrition som orsak till sambandet mellan leverskada och hjärnatrofi. En liten anmärkning må dock göras: MRI gjordes 3 veckor efter avslutad alkoholperiod, vilket är lite lång tid eftersom det finns teoretisk möjlighet att framför allt hjärnvolymen delvis då hunnit återhämta sig. Det finns läkemedel som också kan ge skador på såväl lever som hjärna, men någon rapport om tidigare farmakologisk behandling framgår inte av artikeln. Budskapet till den kliniska verkligheten är sålunda att GGT hos alkoholberoende reflekterar svårighetsgraden av den oxidativa stress, som leder till utveckling av den toxiska effekten på hjärnan. Ett enkelt leverprov kan indikera allvarlig hjärnskada. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 BEROENDE Alkoholinducerad cirrhos leder till osteoporos Diez-Ruiz A, Garcia-Saura PL, Garcia-Ruiz P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and cytokines in alcohol-induced cirrhosis. Alcohol Alcohol 2010;45: Syftet med studien är att utvärdera kopplingen mellan de tre markörena stnf- R55 (soluble tumour factor receptor), neopterin, sil-2r (soluble interleukin 2 receptor) och utvecklingen av osteoporos hos patienter med alkoholrelaterad cirrhos. I studien inkluderades 33 patienter och 25 friska kontrollpersoner. Patienter med sjukdomstillstånd som kan påverka bensjukdom exkluderades liksom patienter med pågående läkemedelsbehandling som påverkar immunsystem och metabolismen för salter. Osteoporos defi nierades enligt WHO-kriterierna. Det visade sig att patienter med cirrhos hade sänkt bentäthet (BMD) vid samtliga mätställen. stnf-r55 var signifi kant högre för patienter med såväl cirrhos som osteoporos, ej hos patienter med enbart cirrhos. Samma gällde för sil-2r. KOMMENTAR Svårartade leversjukdomar som cirrhos anses vara riskfaktorer för utvecklingen av osteoporos, men patogenesen för denna är fortfarande okänd när det gäller patienter med alkoholbetingad cirrhos. Allmänt är det flera faktorer som kan ligga bakom cirrhosbetingad osteoporos: inaktivitet, rökning, dålig kosthållning, D-vitaminbrist, bruk av läkemedel som kortikoider. Andra faktorer som påverkar levern hos alkoholberoende, inklusive etanolets egen toxicitet är immunologiska förändringar och en ökad produktion av cytokiner. I studien framkom inga säkra resultat som stödjer neoptin som en prognostisk markör för cirrhos eller benmasseförändringar. Däremot talar mycket för att den aktivering som leder till minskning av benmassan kan vidmakthållas av den aktivering av immunologiska cellförändringar. Benförlusten kan bero inte enbart på minskad osteoblastaktivitet utan även på en ökad aktivitet av osteoklaster, något som synliggörs i den höga benomsättningen. Sammantaget kan dessa förändringar i sin tur påverka andra systemmanifestationer vid cirrhos, som exempelvis förlust av benmassa. BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 BEROENDE Baklofens effekt vid alkoholberoende är dosrelaterad Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, et al. Dose-response effect of baclofen in reducing daily alcohol intake in alcohol dependence: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Alcohol 2011;46:312-7 Ameisen O. Baclofen: What s in a word? A world of difference. Alcohol Alcohol 2011;46: Baklofen har testats mot alkoholberoende under de senaste decennierna. Det är en gamma-aminosyra (GABA) B-receptoragonist, som för närvarande har indikationen spasticitet. I djurstudier har visats att baklofen påverkar fl era mekanismer vid alkoholsug och alkoholintag. På människa är det också visat på effekt jämfört med placebo och att substansen är tämligen fri från allvarliga biverkningar och att det fi nns inget som talar för att den är beroendeframkallande. Den här refererade studien redovisar en analys och bearbetning av en tidigare publicerad studie (Addolorato G, Leddio L. Curr Pharm Des 2010;16:2113-7). Nu fördjupade sig gruppen på den dagliga konsumtionen under hela studieperioden istället för en genomsnittlig allmän reducering under den period som patienten deltog i. Studien omfattade 12 veckor och patierna fördelades dubbel-blint och randomiserat i 3 grupper: 10 mg x 2, 20 mg x 2 samt placebo. Alla hade diagnosen alkoholberoende enligt DSM IV. Samtliga patienter erhöll, förutom den testsubstansen, en strukturerad samtalsterapi och alla rekommenderades delta i AA-möten. Av 94 möjliga patienter återstod 42 efter kontroll av inklusions- och exklusionskriterierna. Resultatet blev att 10-milligramsgruppen reducerade sitt alkoholintag med 53 % jämfört med placebogruppen och 20-milligramsgruppen reducerade sitt alkoholintag med 68 %. Båda gruppernas minskade alkoholintag hade en statistisk signifi kans på p<0,0001. Båda administrationsdoserna var således effektiva jämfört med placebo; den högre dosen överträffade den lägre. Inga patienter avbröt studien på grund av biverkningar. Ingen patient upplevde beroendeframkallande effekter av baklofen. KOMMENTAR Det är bra länge sedan det hände något inom de farmakologiska behandlingsmöjligheterna vid alkoholbeoende. Först hade vi under lång tid disulfiram (tillsammans med calciumcarbimid, som sedan många år försvunnit från marknaden) innan akamprosat och naltrexon introducerades. Akamprosat är av franskt ursprung och introducerades i Europa för mer än 20 år sedan, i USA dock först Naltrexon togs från början fram som ett medel mot heroinberoende och marknadsfördes 1974, dock föga framgångsrikt. Efter universitetsforskning utan industristöd hittades positiva effekter mot alkoholberoende och 1995 godkände FDA i USA preparatet för indikationen alkoholberoende. Under senare år har det dock publicerats åtskilliga vetenskapliga arbeten med substanser som förhoppningsvis skulle ge goda resultat mot beroendet av alkohol. Den som hittills kommit längst är topiramat, men har inte indikationen alkoholberoende än. Det finns mycket som talar för att detta är ett kommande farmakon i branschen. Ett annat preparat som också visat sig forskningsmässigt ha viss framgång är baklofen. Sedan mitten av 2000-talet har det skett klinisk forskning kring denna substans med mestadels positivt utfall, men det finns också publicerade data som inte alls stödjer någon effekt. Det är som alltid svårt att jämföra studier som har olika inklusionskriterier, vilket är fallet med de hittills framlagda rapporterna. Addolorato och hans forskargrupp liksom Ameisen med sin är övertygade om baklofens positiva effekt vid alkoholberoende. Ameisen (Ameisen O. High-dose baclofen for suppression of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:845) menar till och med att med rätt (hög) dygnsdos på 270 mg kan man få ett totalt alkoholstopp à la disulfiram. Detta förutsade han i en artikel redan Ur säkerhetssynpunkt är det en dos som ligger under 300 mg/dag, som är etablerad och säker dos enligt farmakologiska studier. Doserna vid alkoholberoende är således måttliga och inom ramarna för säkerhet med låg biverkningsfrekvens. En viktig information är också att inget talar för att baklofen har några beroendeframkallande mekanismer. Några långtgående konklusioner går inte att göra eftersom materialet är en sekundäranalys av en studie som visserligen hade ett upplägg som inte motsäger denna omräkning, men trots allt inte i grunden syftade på detta analyssätt. Det är också en förhållandevis liten grupp individer som ingick i denna trearmade undersökning. Sammanfattning av de hittills publicerade studierna talar för att baklofen kan ha en god effekt på alkoholberoendet och är sannolikt dosresponsberoende. Det kommer att bli intressant att se uppföljningen av Ameisen och hans forskargrupp beträffande total avhållsamhet till följd av baklofenbehandling på patienter med svårt alkoholberoende. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th European Congress of Physical and Rehabilitation Medicine ESPRM Thessaloniki, Greece, May 28-June 1, th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology Stockholm, Sweden, June 3-7, th Nordic Congress of Psychiatry Tromsö, Norway, June 5-8, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Dublin, Ireland, June 17-21, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Francisco, USA, June 23-27, debbyrsa@bga.com ISBRA 2012 Sapporo, Japan, Sep 8-12, th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Stockholm, Sweden, Sept 8-12, headoffice@efns.org ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Geneva, Switzerland, Sep 19-22, th European Congress on Epileptology London, UK, Sep 30-Oct 4, th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Vienna, Austria, Oct 12-17, th Annual Meeting ISAM International Society of Addiction Medicine Geneva, Switzerland, Oct 14-18, World Psychiatric Association International Congress Prag, Czech Republic, Oct 17-21, th ICAA International Conference on Alcohol and Addiction Montreal, Canada, Nov 12-16, th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, ctybby@aesnet.org 23rd Annual Meeting AAAP American Academy of Addiction Psychiatry Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012 www2.aaap.org Toxins 2012 Miami Beach, Florida, USA, December 5-8, American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 info@aans.org APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, debbyrsa@bga.com 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, st World Congress of Neurology Vienna, Austria, Sep 21-27, EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Kuala Lumpur, Malaysia, rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 info@aans.org 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Yokohama, Japan, Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon / Telefax e-post info@orionpharma.se 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI