Seminarieuppgift Miljömedicin - Kadmium

Transkript

1 Hälsouniversitetet Läkarprogrammet Linköping Seminarieuppgift Miljömedicin - Kadmium Milad Gabro, Johan Hylander, David Karlsson, Carl Kördel, Mattias Larsson, Oskar Nydahl, Simeon Sundelius April VT-09

2 Sammanfattning Syftet med denna rapport är att belysa kadmiumexponering och dess effekter samt designa en studie för att undersöka en viss exponerings relation till ett sjukdomstillstånd. Kadmium är en högtoxisk tungmetall som förekommer i industrin ffa vid bil- flygindustrin, ytbehandling, korrosionsskydd, legeringar, färg/pigmentframställning, battericellsproduktion, gummi och pansar. Sedan 1 juli 2006 infördes totalförbud för kadmium i alla nya produkter. Det största upptaget av kadmium sker via respirationsorganen (10-40%), och en mindre mängd (1,5-5%) via magtarmkanalen där upptaget sker via DMT-1 (divalent metal transporter-1). Kadmium har en lång halveringstid, sålunda medför en successiv tillförsel av kadmium att det ackumuleras och att koncentrationerna även stiger ju äldre vi blir. Elimination av kadmium via njurarna sker genom utsöndring av tubuliceller i urinen. Kadmium ger både akuta och kroniska skador, och är som mest toxiskt vid inhalering. Studien vi designar är en fall-kontrollstudie med hypotesen att kadmiumexponering via tobaksrök ökar risken för proximal tubuliskada. Data insamlas via enkäter och innefattar 40 till 60-åringar i Östergötland.

3 Bakgrund - Kadmium Egenskaper Kadmium har atomnummer 48 och ingår i grupp 12 i periodiska systemet tillsammans med zink och kvicksilver. Det är en silvervit, mjuk metall med en smältpunkt på 321 o C och en kokpunkt på 765 o C [3]; vid förångning bildas en giftig, gulvit gas bestående av kadmiumatomer [9]. Metallen brinner i luft under bildning av kadmiumoxid[3], dessa två former är de giftigaste. [7] Metallen är i rumstemperatur och i torr luft stabil mot oxidation, men oxideras i fuktig luft. Kadmium löser sig snabbt i salpetersyra, medan lösning i salt- och svavelsyra sker relativt långsamt. Metallen är mycket toxisk, i synnerhet som fast pulveriserad form, förångad form samt som salt[9]. Effekterna uppstår på grund av likheten med zink (divalens) och möjlighet till sulfhudrylbindningar. [7] Förekomst användning Kadmium förekommer i majoriteten av fallen i zinkföreningar och egentligt kadmiummineral är mycket sparsamt. Kadmium erhålls framförallt som biprodukt vid zink, bly och kopparframställning. [8] Kadmiums stora användningsområden har varit i industrin framför allt vid bil- flygindustrin, ytbehandling (kadmiumklorid), korrosionsskydd, legeringar (Kadmiumklorid), färg/pigmentframställning, battericellsproduktion (kadmiumoxid) [8] gummi, pansar [7] Kadmium är sedan 1982 förbjudet att användas i plaster, färgämnen och ytbehandling och sedan 1 juli 2006 infördes totalförbud i alla nya produkter. Med förbudet kommer den största mängden kadmium idag från gruvindustrin (metallframställning), förbränning av avfall och fossila bränslen [8]; kadmium förekommer även i stor mängd i cigaretter [10]. Exponering av kadmium sker för icke-rökare till 40 % från livsmedel där det mycket snabbt biomagnifieras. Störst kadmiuminnehåll har vete och ris (0.2 mg/kg), grönsaker/rotfrukter (0.1 mg/kg) och bladgrönsaker (0.2 mg/kg) [10]. En anledning till upptag tros vara korrelationen till zink och att det sker en förväxling med kadmium [1]. Övriga exponeringsområden är vid arbetsexponering från gaser och dammpartiklar och från rökning (fördubblad kadmiumhalt jmf ickerökare). Ca 5 % av befolkning utsätts för exponering som medför en ökad risk. Riskgrupper är personer inom industri/avfallshantering, personer med intag av högvegetabilisk kosthållning, rökare samt hos kvinnor med ökat järn/zinkbehov (menstruation och graviditet). Njursjuka/-känsliga personer ska på grund av kadmiums njurtoxiska effekt vara extra försiktiga. [10] I snitt exponeras man för mikrogram/dag (ca 1.5 mikrogram/kg kroppsvikt). Tolerabelt veckointag (TVI) är beräknat till 7 mikrogram/kg kroppsvikt. Det är vikigt att betona att man nyligen visat att kadmium har toxisk effekt redan vid mindre doser än vad man tidigare trott. [10] Än idag har man inte sett några minskande nivåer av kadmium vare sig i miljön eller i livsmedelinnehåll. [10]

4 Mätmetod För bestämning av halten kadmium i kroppen mäts koncentrationen i blodprov samt i urinprov. Kadmiumkoncentration i blodprov indikerar i första hand det kadmium man utsatts för de senaste veckorna och månaderna medan man med hjälp av urinprovet främst ser kadmiumhalten i njurarna. Referensvärden för kadmium i blod och urin är vardera <10 nmol/l. [5] Metabolism Det största upptaget av kadmium sker via respirationsorganen (10-40%), och en mindre mängd (1,5-5%) via mag-tarmkanalen där upptaget sker via DMT-1 (divalent metal transporter-1). Absorptionen via DMT-1 skulle kunna förklara de ökade kadmiumkoncentrationerna man sett hos personer med små järndepåer. [4] Kadmium transporteras i blodet bundet till antingen erytrocyter eller albumin. Initialt sker ett upptag i levern där kadmium antingen förenas med glutathion och utsöndras med gallan, eller bildarm komplex med metallothionein (MT) ett protein induceras och som oskadliggör kadmiums toxicitet, dessa komplex utgör sedan lagringsformen för kadmium i levern och njure 50-70%. [7] En mindre mängd kadmium-mt komplex läcker också till plasma och transporteras till njurarna där de absorberas av proximala tubuliceller. Intracellulärt tas komplexen upp av lysosomer, och lysosomala enzymer inverkan resulterar i att metallothionein frigörs och bildar aminosyror samtidigt som kadmium frisläpps och lagras i cytosolen. Uppnår koncentrationen av kadmium > 200 mikrogram/gram skadas njurvävnaden vilket resulterar i proteinuri, glukosuri. Kadmium har en halveringstid i kroppen på omkring år, sålunda medför en successiv tillförsel av kadmium en ackumlering med koncentrationsstegring med ökad ålder. Elimination av kadmium via njurarna sker genom utsöndring av tubuliceller i urinen. [6] Toxicitet Inhalerat kadmium är 60 gånger mer toxisk än den intagna formen via magtarmkanalen. Rök och damm kan orsaka kemisk pneumonit, lungödem och blödning; intagen kadmium kan även orsaka GI inflammation. Överexponering orsakar även succesiv njurskada från initial proteinuri till homeostasförändring som rubbad kalciumbalans och ändrad D-vit produktion. Kadmium kan reabsorberas från njurtubuli och ackumuleras i njuren och orsaka stora skador. Kadmium är dessutom ett carcinogen och kan bland annat orsaka lungcancer, leydigcellscancer [6, 7] Vid långtidsexponering eller korttidsexponering (om doserna är mycket höga) överskrids bildningskapaciteten av metallothioneinen och cellskada kan uppstå [1]. Kadmiumexponering medför också cellmembranskada som ökar upptag av andra tungmetaller [7] Klinisk bild Direkt kontakt av kadmium kan orsaka hud- eller ögonirritation. Inhalering av hög dos kan orsaka hosta, huvudvärk och feber vid mild förgiftning, medan allvarlig förgiftning kan leda till kemisk pneumonit, emfysem och lungödem inom 12-24h efter exponering. Akut intag via föda (intag av stor dos under kort tid) kan orsaka illamående, kräkningar, abdominella kramper och diarréer inom minuter efter exponering. I värsta fall kan akut intag även orsaka chock eller akut njursvikt som leder till död. [6]

5 Kronisk inhalering kan vid höga doser medföra cancer. Kroniskt intag via föda (intag av små doser under lång tid) resulterar i ackumulering av kadmium i ben som orsakar osteomalaci och benskörhet och resulterar även i ackumulering i njurarna som medför proteinuri, alfa1/beta2 - mikroglobulin och kalciuri som i sin tur orsakar kronisk njursvikt. [6, 2] Symtom Inhalering medför symtom som exempelvis bröstsmärtor, dyspné, cyanos, feber, takykardi, illamående och lungödem, medan intag via föda orsakar: illamående, kräkningar, kramper, diarréer och bensmärtor. [2] Höga nivåer av kadmium har även toxisk effekt på testikelns kapillärer (sänkt flöde som orsakar nekros och degenererade spermatozoa) samt lagras upp i placenta och inverkar negativt på blodflöde och näringsutbytet med modern, till exempel störd tillförsel av mineraler, främst zink till fostret. [1] Prevention Det finns några tänkbara möjligheter till att sänka kadmiumexponering bland befolkningen. Exempelvis kan restriktioner införas för lök, vitlök och baljväxter. Genom att låta vattnet rinna ett tag innan man dricker det är det också möjligt att förebygga exponering från det kadmium som ansamlas i stående vatten. Förebyggandet av zink och järnbrist bland befolkningen sänker upptaget av kadmium. God kontroll på gödsel och andra anrikade produkter kan minska kadmiumtillförsel i naturen. [7] Det mest effektiva sättet att minska tillförsel av kadmium är via de restriktioner och direktiv som införts för hantering och producering av kadmiuminnehållande produkter. Behandling Man har inte hittat någon bra behandling mot kadmiumförgiftning. Det går inte att använda farmakologisk behandling med EDTA, DMSA som för andra metallförgiftningar och man kan inte rena blodet via dialys eller hemoperfusion. [7]

6 Studiedesign Hypotes Eftersom kadmium har en toxisk effekt på proximala tubuli i njurarna är vår hypotes att människor som utsätts för tobaksrök löper ökad risk att drabbas av sådana njurskador. Studietyp Tobaksrökning är en relativt vanlig exponering och eftersom proximal tubuliskada är ett relativt ovanligt utfall, väljer vi att använda oss av en fall-kontrollstudie. Detta gör vi eftersom en kohortstudie skulle kräva en orealistiskt stor studiepopulation för att uppnå tillräcklig precision. Dessutom är det en generellt sätt billigare studietyp än alternativen. Det hade i detta fall inte varit varken etiskt, ekonomiskt eller praktiskt försvarbart att utföra en klinisk randomiserad kontrollstudie. Etiskt på grund av rökningens kända toxicitet, ekonomiskt och praktiskt bland annat på grund av att studietiden skulle behöva vara väldigt lång eftersom latenstiden är lång. Dock finns det även en mängd nackdelar med en fall-kontrollstudie. Det största problemet är att undvika bias. Eftersom denna studieform är retrospektiv uppstår en stor osäkerhet vad gäller de data som insamlats, tex exponeringstid, exponeringsmängd och vilka som bortfaller. Studiebas Vår studiebas består av Män och Kvinnor som under perioden varit mellan år gamla och då varit folkbokförda i Östergötland. Fall och kontroller Fallen är de personer som fått diagnosen proximal tubuliskada i åldrarna år, under perioden Vi kontrollerar att diagnoserna ställts utifrån samma kriterier (exempelvis över en viss nivå mikroglobulin i urinen). Kontrollerna väljs för att så bra som möjligt representera studiebasen. Detta åstadkommer vi genom ett randomiserat urval ur folkbokföringsregistret. Alternativt skulle kontrollerna kunna tas från en annan avdelning på sjukhuset, tex infektionsavdelningen. På detta sätt sparar man resurser men risken för gömda systematiska fel ökar. Exponeringsdefinition Den exponering vi tittar på är kadmium i tobaksrök. För att kunna skilja rökare och ickerökare fastställer vi en lägsta exponeringsnivå. Vi definierar ickerökare som en person som inte röker mer än fem cigaretter/mån samt inte har arbetat rökig inomhusmiljö mer än ett år. Sedan sätter vi upp liknande gränser för ett antal stratum. Viktigt att tänka på vid skapandet av stratum är att tiden mellan exponering och fall ofta är lång. Därför kan man inte räkna en nybliven rökare till samma stratum som en långtidsrökare trots samma exponeringsnivå. Det väsentliga är exponeringsnivå tillsammans med exponeringsduration. Insamling av data Likadana enkäter skickas med brev till både fall och kontroller. Enkäten innehåller frågor angående ålder, kön, rökvanor, kost, arbete och eventuella njurbesvär. Rökvanorna utforskas grundligt vad gäller mängd, tidsperiod, duration och tobakstyp. Analys

7 Vi delar upp i fall och kontroller, exponerade och oexponerade samt räknar ut oddskvoten. För att kunna bedöma ett eventuellt dos- responssamband stratifierar vi utefter rökningsnivå. Vi stratifierar även efter ålder och kön för att se om dessa faktorer påverkar resultatet. Då vi kommer ha många stratum med få individer i varje gör vi en multivariat analys för att se om kadmiumet i tobaksröken ger upphov till skadan. Vi beräknar sedan det tobaksassocierade kadmiumets etiologiska fraktion vad gäller proximal tubuliskada. För att kunna översätta antal cigaretter till en viss kadmiumnivå måste vi ta reda på hur mycket varje cigarett innehåller. Precision och validitet Våra inklusionskriterier innefattade alla män och kvinnor i åldrarna år. Vi hade kunnat exkludera lättrökare för att öka exponeringskontrasten men vi väljer att inte göra detta för att kunna påvisa ett eventuellt dos- responssamband samt öka den externa validiteten. Genom att penetrera rökvanorna ordentligt kan en stratifiering genomföras och därigenom behålla kontrasterna mellan extremerna, storrökare och ickerökare. För att få önskad precision krävs en viss storlek på fall respektive kontrollgruppen. Genom att göra en powerberäkning utifrån tidigare studier kan vi ta reda på hur många fall- respektive kontroller vi behöver, för att uppnå önskvärd signifikans till en minimal kostnad. Den externa validiteten begränsas av våra exklusionskriterier, ålder och geografi. Anledningen till att vi begränsat oss i ålder är att latenstiden gör det olönt att inkludera yngre grupper. Hos individer över 60 tänker vi oss att bortfallet på grund av död och minnessvårigheter blir alltför stort, vidare kan man tänka sig att njurarna sviktar av andra orsaker i större utsträckning. Den interna validiteten är beroende av bias. Genom att identifiera dessa och vara medveten om deras effekter kan vi korrigera för dem och därmed närma oss det tobaksassocierade kadmiumets etiologiska fraktion. Ett stort problem är tobaksrökens komplexa sammansättning, inte minst det faktum att röken innehåller flera andra tungmetaller som också kan orsaka njurskada. Dessutom finns det risk att fallgruppen systematiskt utsatts för högre- eller lägre nivåer av kadmium från andra exponeringskällor, tex mat, industriarbete eller återvinningsarbete. Ett annat problem är tillförlitligheten i insamlad data. Bortfallet är en del, där alla svarar inte på utskickade enkäter och risken finns att detta sker hos en viss grupp vilket skulle kunna påverka resultatet. Man kan exempelvis tänka sig att en person med njurskada är mer intresserad av studien och därmed fyller i enkäten med större noggrannhet. Det skulle också kunna vara så att rökare finner det jobbigare att utförligt uppskatta sina rökvanor jämfört med en ickerökare. En annan del av tillförlitligheten är svårigheten att minnas och korrekt bedöma sin tobakskonsumtion och exponering av andra kadmiumkällor.

8 Källor [1] Edling Christer et al, Arbets- och miljömedicin, s80f, s174f, Studentlitteratur AB, Lund, 2003 [2]. Fauci et al, Harrison's Principles of Internal Medicine 17th ed, ( [3] Hägg Gunnar, Allmän oorganisk kemi, s , Almqvist & Wiksell, 1969 [4] Klaassen Curtis D, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed, Chapter 65, 1999, ( [5] Nilsson-Ehle Peter, Klinisk kemi i praktisk medicin, s 123, Studentlitteratur AB, Lund, 2003 [6] Olson Kent R., Poisoning & Drug Overdose 5th ed, ( [7] Timbrell John, Principles of Biochemical Toxicology 3rd ed, T.J.International Ltd, Padstow UK, 2000 (ISBN ) [8] Nationalencyklopedin, , [9] Nationalencyklopedin, , [10] Socialstyrelsen, Miljöhälsorapporten, s ( 2009